Ứng dụng các hướng dẫn quốc tế trong dự phòng và điều trị nhiễm candida xâm lấn trên bệnh nhân ghép tế bào gốc

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br /> <br /> <br /> ỨNG DỤNG CÁC HƯỚNG DẪN QUỐC TẾ TRONG DỰ PHÒNG<br /> VÀ ĐIỀU TRỊ NHIỄM CANDIDA XÂM LẤN TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC<br /> Huỳnh Văn Mẫn*, Đinh Gia Khánh**, Phù Chí Dũng*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Nhiễm Candida nấm xâm lấn là một trong những vấn đề quan trọng trong quá trình điều trị các bệnh lý ác<br /> tính huyết học, đặc biệt là trên những đối tượng được ghép tế bào gốc tạo máu, đây là một trong những nguyên<br /> nhân gây tử vong hàng đầu trong quá trình điều trị, Candida spp đã được ghi nhận là tác nhân vi nấm thường<br /> gặp nhất trong giảm bạch cầu. Hiện nay, trên thế giới đã có một số khuyến cáo mới trong việc dự phòng, điều trị<br /> nhiễm nấm nói chung và các thể candida xâm lấn nói riêng nhằm cải thiện tỉ lệ tử vong cũng như kết cục chung<br /> trong việc quản lý và điều trị các bệnh lý ác tính huyết học. Chúng tôi ứng dụng các hướng dẫn quốc tế vào thực<br /> hành lâm sàng tại Việt Nam.<br /> Từ khóa: candida<br /> ABSTRACT<br /> APPLICATION OF INTERNATIONAL GUIDELINES IN THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT<br /> OF INVASIVE CANDIDIASIS IN HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANT PATIENTS<br /> Huynh Van Man, Dinh Gia Khanh, Phu Chi Dung<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 32 – 39<br /> <br /> Invasive fungal candidiasis is one of the important problems in the treatment of hematological malignancies,<br /> especially in hematopoietic stem cell transplantation, which is one of the causes of death. Leading the course of<br /> treatment, Candida spp has been reported to be the most common fungal agent in Neutropenia. Currently, there<br /> are some new recommendations in the prevention and treatment of fungal infections in general and invasive<br /> candidiasis in particular in the world to improve mortality as well as general outcomes in management and<br /> treatment of hematological malignancies. We apply international guidelines for clinical practice in Vietnam.<br /> Key word: candida<br /> ĐẶTVẤNĐỀ giới đã có một số khuyến cáo mới trong việc dự<br /> phòng, điều trị nhiễm nấm nói chung và các thể<br /> Nhiễm Candida nấm xâm lấn là một trong Candida xâm lấn nói riêng nhằm cải thiện tỉ lệ tử<br /> những vấn đề quan trọng trong quá trình điều vong cũng như kết cục chung trong việc quản lý<br /> trị các bệnh lý ác tính huyết học, đặc biệt là trên và điều trị các bệnh lý ác tính huyết học.<br /> những đối tượng được ghép tế bào gốc tạo máu,<br /> đây là một trong những nguyên nhân gây tử CÁCGUIDELINE QUỐCTẾ<br /> vong hàng đầu trong quá trình điều trị, Candida ASCO (American Society of Clinical<br /> spp từ lâu đã được ghi nhận là tác nhân vi nấm Oncology): Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ.<br /> thường gặp nhất trong thời gian giảm bạch cầu NCCN (National Comprehensive Cancer<br /> hạt(2,4). Tuy nhiên ngày nay tỉ lệ tử vong do nấm Network): Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ.<br /> mốc đặc biệt là Aspergillus spp đã có sự gia tăng<br /> ECIL (European Conference on Infections in<br /> đáng kể, nguyên nhân có thể do việc dự phòng<br /> Leukaemia): Hội nghị Châu Âu về nhiễm trùng<br /> tập trung trên nấm men(3,12). Hiện nay, trên thế<br /> <br /> *Bệnh viện Truyền máu Huyết học **Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: TS.BS. Huỳnh Văn Mẫn ĐT: 0975449818 Email: huynhvanman@yahoo.com<br /> <br /> <br /> 32 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan<br /> <br /> trên bệnh bạch cầu. Candida xâm lấn có phần hạn chế, mặt khác sinh<br /> ESCMID: (European Society of Clinical khả dụng của nó rất thay đổi, phụ thuộc vào<br /> Microbiology and Infectious Diseases): Hội vi thức ăn và pH dạ dày, các thuốc ức chế bơm<br /> sinh lâm sàng và truyền nhiễm Châu Âu. proton (PPI) hay đối vận thụ thể H2 làm giảm sự<br /> hấp thu thuốc(9,0), nhìn chung được sử dụng với<br /> IDSA (Infectious Diseases Society of<br /> vai trò dự phòng hoặc cân nhắc trong một số<br /> America): Hội truyền nhiễm Hoa Kỳ.<br /> trường hợp dùng nhiễm Candida niêm mạc.<br /> IDST (Infectious Diseases Society of Taiwan):<br /> Hội truyền nhiễm Đài Loan. Voriconazole có hoạt tính chống các chủng<br /> candida tỏ ra hiệu quả hơn fluconazole, với nồng<br /> THUỐC KHÁNG NẤM TRONG DỰ PHÒNG độ ức chế tối thiểu thấp hơn(5), nồng độ<br /> VÀĐIỀUTRỊNHIỄMCANDIDAXÂMLẤN voriconazole trong dịch não tuỷ và thuỷ tinh thể<br /> Amphotericin B cũng đạt được trên 50% nồng độ trong huyết<br /> Amphotericin B là một thuốc kháng nấm họ thanh, do đó nó được chứng minh là hiệu quả<br /> polyene, hoạt động tiêu diệt vi nấm với cơ chế là trong điều trị nhiễm ở các vị trí này(7,17).<br /> liên kết với các phần tử sterol mà phần chính là Posaconazole là một thuốc mới có thể dùng<br /> ergosterol, tạo nên các lỗ thủng trên vách tế bào được đường uống và đường tĩnh mạch, được<br /> nấm, làm rò rỉ thành phần nội bào. chấp nhận dùng để dự phòng nhiễm nấm ở<br /> Amphotericin B deoxycholate là một chế những đối tượng dị ghép tế bào gốc tạo máu,<br /> phẩm thông dụng được dùng để điều trị bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GVHD) và trên<br /> những bệnh nhân giảm bạch cầu hạt kéo dài bởi<br /> nhiễm nấm Candida trong hàng thập kỷ, tỏ ra<br /> hoá trị liệu, có phổ tác động trên các chủng<br /> có hiệu quả trên hầu hết các chủng Candida,<br /> candida tương tự như Voriconazole, tuy nhiên<br /> nhưng độc tính của nó thì luôn là một vấn đề<br /> bằng chứng từ các dữ liệu lâm sàng chưa đủ để<br /> mà các nhà lâm sàng phải đối mặt, đặc biệt là<br /> đưa Posaconazole vào điều trị ngoại trừ nhiễm<br /> trên thận. Ngày nay, sự ra đời của các chế<br /> Candida hầu họng(16).<br /> phẩm như amphotericin dạng lipid đã làm<br /> tăng hiệu quả của điều trị và giảm đáng kể Nhóm Echidocandin<br /> độc tính của thuốc(14). Gồm có caspofungin, anidulafungin và<br /> Nhóm Azoles micafungin. Các thuốc này tác động bằng cách<br /> ức chế sự tổng hợp 1,3-beta-D-glucan, thành<br /> Các thuốc được sử dụng gồm có:<br /> Fluconazole, itraconazole, voriconazole, phần không thể thiếu trong vách tế bào nấm(6).<br /> posaconazole. Các echidocandin có hoạt tính kháng nấm và<br /> MIC thấp đối với hầu hết các chủng Candida,<br /> Các thuốc này hoạt động dựa trên cơ chế ức<br /> nhanh chóng đạt được nồng độ điều trị ở các vị<br /> chế cytochrome P450, ngăn cản sự hình thành<br /> trí nhiễm trong cơ thể ngoại trừ mắt, thần kinh<br /> ergosterol từ lanosterol, thành phần của vách tế<br /> trung ương và nước tiểu(1). Độc tính thấp và hiệu<br /> bào vi nấm.<br /> quả cao nên được chấp thuận trong điều trị<br /> Fluconazole đã được sử dụng rộng rãi từ lâu nhiễm candida huyết và các thể nhiễm Candida<br /> để điều trị nhiễm Candida kể từ khi được FDA xâm lấm khác.<br /> công nhận vào năm 1990, hiện nay vẫn được sử<br /> Phổ tác dụng của các loại thuốc kháng nấm<br /> dụng vì tính phổ biến, tương đối an toàn và hiệu<br /> (Bảng 1)<br /> quả của nó.<br /> Độc tính của các thuốc kháng nấm<br /> Itraconazole hầu như chỉ có đường uống, các<br /> nghiên cứu về itraconazole trong điều trị nhiễm Mặc dù tính an toàn và khả năng dung nạp<br /> của các liệu pháp kháng nấm toàn thân đã được<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 33<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br /> <br /> cải thiện đáng kể theo thời gian, tuy nhiên các cách lâu dài, các tác dụng phụ và độc tính của<br /> trường hợp bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch thuốc luôn luôn phải được chú ý và cân nhắc<br /> cần sử dụng liệu pháp kháng nấm toàn thân một trên từng cá thể(10) (Bảng 2).<br /> Bảng 1. Phổ tác động của các loại thuốc kháng nấm(1)<br /> AmB Flu Itr Vor Pos Ani Cas Mica<br /> A. flavus + - + + + + + +<br /> A.fumigatus +/- - + + + + + +<br /> Aspergillus<br /> A. niger + - +/- + + + + +<br /> A. terreus + - + + + + + +<br /> C. albicans + + + + + + + +<br /> C. glabrata + + +/- + + + + +<br /> C. krusei + - +/- + + + + +<br /> Candida<br /> C. lusitaniae - + + + + + + +<br /> C. parapsilosis + + + + + +/- +/- +/-<br /> C. tropicalis + + + + + + + +<br /> Cryptococcus neoformans + + + + + - - -<br /> Coccidioides + + + + + +/- +/- +/-<br /> Blastomyces + + + + + +/- +/- +/-<br /> Histoplasma + + + + + +/- +/- +/-<br /> Fusarium +/- +/- - + + - - -<br /> Scedosporium apiospermum +/- - +/- + + - - -<br /> Scedosporium prolificans - - - +/- +/- - - -<br /> Zygomycetes +/- - - - + - - -<br /> AmB: Amphotericin B, Flu: Fluconazole, Itr: Itraconazole, Vor: Voriconazole, Pos: Posaconazole,<br /> Ani: Anidulafungin, Cas: Caspofungin, Mica: Micafungin, (+): có hoạt tính kháng nấm,<br /> (-): Không có hoạt tính kháng nấm, (+/-): Hoạt tính thay đổi<br /> Bảng 2. Các độc tính phổ biến của thuốc kháng nấm<br /> Độc tính trên gan Nhóm azoles, Amphotericin B, Echidocandin<br /> Độc tính trên thận Amphotericin B, voriconazole tĩnh mạch<br /> Độc tính lên hệ thần kinh trung ương Voriconazole<br /> Hoa mắt Voriconazole<br /> Nổi ban (tất cả thuốc kháng nấm)<br /> Độc tính lên da<br /> Tăng nhạy cảm ánh sáng/ác tính hoá (Voriconazole)<br /> Độc tính dạ dày – ruột Itraconazole, Posaconazole<br /> Bệnh cơ tim (Itraconazole)<br /> Độc tính lên tim<br /> Hội chứng QT dài: Nhóm azoles, đặc biệt là có tương tác thuốc<br /> Phản ứng tiêm truyền Amphotericin B, Echidocandins<br /> Ức chế tuỷ xương Amphotericin B<br /> <br /> DỰPHÒNGNHIỄMNẤM triazole uống hoặc echinocandin truyền tĩnh<br /> mạch đối với những bệnh nhân có nguy cơ giảm<br /> Tình huống 1 bạch cầu sâu và kéo dài (Bảng 3), triazole phủ tác<br /> Bệnh nhân nữ 49 tuổi, chẩn đoán bạch cầu nhân nấm mốc (Posaconazole, Voriconazole,<br /> cấp dòng tuỷ, đạt lui bệnh sau điều trị tấn itraconazole) được khuyến cáo khi có nguy cơ<br /> công và tăng cường, bệnh nhân chuẩn bị được nhiễm Aspergillus xâm lấn, ví dụ như trong hầu<br /> dị ghép tế bào gốc tạo máu, chọn lựa kháng hết những bệnh nhân bạch cầu cấp dòng<br /> nấm dự phòng. tuỷ/loạn sinh tuỷ, ghép tế bào gốc tạo máu hoặc<br /> Khuyến cáo của ASCO/ IDSA 2018 trong quá trình điều trị bệnh mảnh ghép chống<br /> Sử dụng kháng nấm dự phòng với nhóm ký chủ. (Mức độ khuyến cáo trung bình, mức độ<br /> <br /> <br /> 34 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan<br /> <br /> chứng cứ trung bình)(13). cầu hạt.<br /> Thời gian: Trong suốt thời gian giảm bạch<br /> Bảng 3. Những yếu tố làm tăng nguy cơ sốt giảm bạch cầu hạt ở bệnh nhân bệnh ác tính được hoá trị thuốc độc<br /> tế bào<br /> Nhóm nguy cơ Đặc điểm Ghi chú<br /> Tuổi cao  65 tuổi<br /> Thể trạng ECOG  2<br /> Tình trạng dinh dưỡng Albumin < 35 g/L<br /> Đặc tính cá thể Nguy cơ ở chu kỳ 2 - 6 tăng gấp 4 lần nếu sốt giảm<br /> Giai đoạn sốt giảm bạch cầu hạt trước đó<br /> bạch cầu hạt xuất hiện ở chu kỳ 1.<br /> Tỉ lệ sốt giảm bạch cầu hạt tăng 27%, 67% và 125%<br /> Bệnh kèm theo<br /> tương ứng với 1,2 và 3 bệnh kèm theo.<br /> Bạch cầu cấp dòng tuỷ/loạn sinh tuỷ (85 - 95%)<br /> Lymphoma độ ác tính cao (35 - 71%)<br /> Chẩn đoán<br /> Non-Hogkin lymphoma/Đa u tuỷ (26%)<br /> Hogkin lymphoma (15%)<br /> Bệnh ác tính nền Giai đoạn ung thư Nguy cơ tăng khi giai đoạn  2<br /> Nguy cơ tăng khi không đáp ứng.<br /> (Nguy cơ thấp nhất khi bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn<br /> Trạng thái đáp ứng toàn, cao hơn ở bệnh nhân đạt đáp ứng một phần và<br /> tăng thêm nếu bệnh dai dẳng, kháng trị hoặc tiến<br /> triển trong khi đang điều trị)<br /> Anthracyclines liều  90 mg/m2<br /> Cisplatin liều  100 mg/m2<br /> Ifosfamide liều  9 g/m2<br /> Thuốc độc tế bào Cyclophosphamide liều  1 g/m2<br /> Liên quan đến<br /> Etoposide liều  500 mg/m2<br /> điều trị<br /> Cytarabine liều  1 g/m2<br /> Liệu pháp liều cao.<br /> Mức độ và thời gian loét miệng/loét đường tiêu hoá Tăng nếu loét niêm mạc độ  3<br /> Giảm bạch cầu hạt sâu, kéo dài với số lượng<br /> Mức độ và thời gian giảm bạch cầu<br /> Neutrophil tuyệt đối