Vai trò của InterLeukin-10 (IL-10) trong lâm sàng bệnh ung thư vòm mũi họng

Nguyễn Thị Ngọc Hà và Đtg<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> 85(09)/2: 53 - 59<br /> <br /> VAI TRÒ CỦA INTERLEUKIN-10 (IL-10)<br /> TRONG LÂM SÀNG BỆNH UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG<br /> Nguyễn Thị Ngọc Hà1*, Đỗ Hòa Bình2, Phan Thị Phi Phi2<br /> 1<br /> <br /> Trường ĐH Y Dược - ĐH Thái Nguyên<br /> 2<br /> Trường ĐH Y Hà Nội<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục đích: Tìm mối liên quan giữa sự biểu lộ Interleukin-10 (IL-10) và tiên lƣợng ung thƣ vòm<br /> mũi họng (UTVMH).<br /> Phương pháp: Xác định sự biểu lộ IL-10 bằng phƣơng pháp nhuộm hoá mô miễn dịch trong 83<br /> mẫu sinh thiết của bệnh nhân UTVMH, đồng thời tìm mối liên quan của IL-10 với lâm sàng, thời<br /> gian sống thêm và tình trạng tử vong trong UTVMH.<br /> Kết quả: có 73,4% các trƣờng hợp có biểu lộ IL-10, trong đó có 20% biểu lộ IL-10 mức độ mạnh.<br /> Tăng biểu lộ IL-10 thƣờng gặp ở giai đoạn muộn của bệnh, và liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong<br /> trong UTVMH (p 0,05).<br /> - Ở giai đoạn muộn (giai đoạn IV) phần lớn các<br /> trƣờng hợp biểu lộ IL-10 mức độ mạnh >25% tế<br /> bào dƣơng tính, 14/20 trƣờng hợp (chiếm<br /> 70,0%). Ngƣợc lại, giai đoạn sớm sự biểu lộ IL10 chủ yếu ở mức độ thấp (+) ≤ 25% tế bào,<br /> 16/20 trƣờng hợp (chiếm 80,0%). Sự khác biệt<br /> này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.<br /> - Thời gian sống thêm ngắn ≤ 3 năm chủ yếu<br /> gặp ở những bệnh nhân có biểu lộ IL-10 mức<br /> độ mạnh ((+) > 25%), 13/18 trƣờng hợp<br /> Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên<br /> <br /> (chiếm 72,2%). Những bệnh nhân biểu lộ IL10 mức độ thấp đa số có thời gian sống thêm<br /> dài hơn (> 3 năm) 25/42 trƣờng hợp (chiếm<br /> 59,5%). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê<br /> với p < 0,05 (Fishers exact test), OR=3,8.<br /> - Không có sự khác biệt về tình trạng sống<br /> còn của bệnh nhân UTVMH có mức độ biểu<br /> lộ IL-10 (+) ≤ 25% tế bào so với mức độ (+)<br /> > 25% tế bào. Nhƣng IL-10 biểu lộ quá mức<br /> (3+) thì có sự khác biệt rõ về tình trạng sống<br /> còn (biểu đồ 3.10): những bệnh nhân có biểu<br /> lộ quá mức IL-10 phần lớn là tử vong 9/12<br /> trƣờng hợp (chiếm 75%). Ngƣợc lại những<br /> <br /> 55<br /> <br /> http://www.lrc-tnu.edu.vn<br /> <br /> Nguyễn Thị Ngọc Hà và Đtg<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> trƣờng hợp biểu lộ IL-10  50% chủ yếu là<br /> còn sống 32/48 trƣờng hợp (chiếm 66,7%).<br /> <br /> 85(09)/2: 53 - 59<br /> <br /> Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05<br /> (Fishers exact test), OR=6.<br /> <br /> Bảng 2. Phân tích hồi qui đa biến Cox: nguy cơ giảm thời gian sống thêm theo IL-10<br /> Yếu tố<br /> Số lƣợng (n)<br /> Thời gian sống thêm trung bình (tháng)<br /> <br /> IL-10 (+) ≤ 50%<br /> 48<br /> 59,6<br /> <br /> IL-10 (+) > 50%<br /> 12<br /> 29,4<br /> <br /> 1,00<br /> <br /> 1,66;<br /> 95% CI = 1,19 -2,32<br /> 0,003<br /> <br /> 1,00<br /> <br /> 1,71;<br /> 95% CI = 1,22 -2,38<br /> 0,002<br /> <br /> Hazard ratio và 95% CI (thô)<br /> p<br /> Hazard ratio và 95% CI<br /> (chuẩn hóa theo tuổi và giới)<br /> p<br /> <br /> Biểu đồ 2. Mối liên quan giữa sự biểu lộ quá mức<br /> của IL-10 với tình trạng sống còn<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> IL-10 là một cytokine đa chức năng đóng vai<br /> trò quan trọng trong điều hòa đáp ứng miễn<br /> dịch. IL-10 đƣợc tiết ra chủ yếu bởi các tế bào<br /> Th2 hoạt hóa, ngoài ra nó còn đƣợc sản xuất<br /> bởi nhiều tế bào hoạt hóa khác nữa nhƣ: đại<br /> thực bào, tế bào monocyte, tế bào lymphoT,<br /> B và nhiều loại tế bào ung thƣ khác nhau nhƣ:<br /> u hắc tố, ung thƣ phế quản, ung thƣ da tế bào<br /> vẩy, ung thƣ tuyến tiền liệt, UTVMH [1], [7],<br /> [8]. IL-10 gây ảnh hƣởng trực tiếp lên hệ<br /> thống đáp ứng miễn dịch bởi việc ức chế sự<br /> chế tiết các cytokine gây viêm nhƣ: IL-6, IL8, TNF...và nó đã đƣợc chứng minh là một<br /> cytokine làm suy giảm đáp ứng miễn dịch qua<br /> trung gian tế bào [11]. Chính chức năng gây<br /> suy giảm đáp ứng miễn dịch mà nó đóng góp<br /> vai trò không nhỏ trong đáp ứng miễn dịch<br /> chống ung thƣ. Trong nghiên cứu trƣớc,<br /> Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên<br /> <br /> Biểu đồ 3. Đƣờng tiên lƣợng sống còn KaplanMeier: tiên lƣợng sống còn của những bệnh nhân<br /> biểu lộ quá mức IL-10 ((+) > 50% tế bào) thấp<br /> hơn rõ rệt so với những bệnh nhân có biểu lộ IL10 (+) ≤ 50% tế bào (p < 0,01)<br /> <br /> chúng tôi đã chứng minh đƣợc IL-10 do các<br /> tế bào UTVMH tiết ra tại khối u có thể làm<br /> giảm số lƣợng tế bào lympho TCD8 thâm<br /> nhiễm tại khối u. Đồng thời, sự tăng biểu lộ<br /> IL-10 thƣờng gặp ở những bệnh nhân giai<br /> đoạn muộn (giai đoạn IV) và có đáp ứng kém<br /> với xạ trị [1]. Nhƣ vậy, sự biểu lộ IL-10 có<br /> thể là dấu hiệu báo hiệu tiên lƣợng xấu với<br /> bệnh nhân UTVMH. Để nghiên cứu sâu hơn<br /> về vai trò của IL-10 trong UTVMH, ở nghiên<br /> cứu này chúng tôi tiếp tục tìm hiểu mối liên<br /> quan giữa sự biểu lộ IL-10 với tình trạng di<br /> căn ung thƣ và thời gian sống thêm cũng nhƣ<br /> tử vong của bệnh nhân UTVMH.<br /> Kết quả thu đƣợc ở biểu đồ 1 cho thấy: tỷ lệ<br /> dƣơng tính khi nhuộm IL-10 bằng phƣơng<br /> pháp hóa mô miễn dịch tại mô sinh thiết<br /> UTVMH là khá cao chiếm 73,4% (15/60<br /> trƣờng hợp). Trong đó, 23,3% biểu lộ mức độ<br /> 56<br /> <br /> http://www.lrc-tnu.edu.vn<br /> <br /> Nguyễn Thị Ngọc Hà và Đtg<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> 1(+), 30% biểu lộ mức độ 2(+) và 20% biểu<br /> lộ mức độ 3(+). Hình ảnh biểu lộ IL-10 cũng<br /> xuất hiện ở màng và bào tƣơng của các tế bào<br /> ung thƣ nhƣ các nghiên cứu đã công bố (hình<br /> 1). Nhận định này cũng phù hợp với nghiên<br /> cứu trƣớc đây của chúng tôi [1].<br /> Về mối liên quan giữa sự biểu lộ IL-10 với<br /> giai đoạn T, mặc dù ở giai đoạn T1+T2 khi<br /> khối u chƣa xâm lấn vào tổ chức xƣơng và<br /> thần kinh, sự biểu lộ IL-10 chủ yếu mức độ<br /> thấp 17/27 trƣờng hợp (chiếm 63%). Ngƣợc<br /> lại, ở giai đoạn T3+T4 khi khối u đã phát<br /> triển lớn về kích thƣớc, đồng thời đã xâm lấn<br /> vào tổ chức xƣơng và thần kinh, sự biểu lộ<br /> IL-10 chủ yếu ở mức độ mạnh 20/33 trƣờng<br /> hợp (chiếm 60,6%). Tuy nhiên, sự khác biệt<br /> này không có ý nghĩa thống kê với (p > 0,05)<br /> (bảng 1). Kết quả này của chúng tôi cũng phù<br /> hợp với với nhận định của Fujieda và cs,<br /> (1999) khi nghiên cứu về UTVMH và ung thƣ<br /> biểu mô miệng hầu, các tác giả nhận thấy<br /> không có mối liên quan giữa sự biểu lộ IL-10<br /> và giai đoạn T [7].<br /> Đồng thời, chúng tôi cũng không tìm thấy<br /> mối liên quan giữa sự biểu lộ IL-10 và tình<br /> trạng di căn hạch trong UTVMH (p > 0,05)<br /> (bảng 1). Kết quả này của chúng tôi cũng phù<br /> hợp với nhận định của Fujieda và cs, (1999)<br /> [7]. Theo Ohara và cs, (1998), không có mối<br /> liên quan giữa nồng độ IL-10 trong huyết<br /> thanh và tình trạng di căn hạch ở bệnh nhân<br /> ung thƣ đại tràng [12]. Ngƣợc lại, Chandler<br /> và cs, (2002) nhận thấy có mối liên quan<br /> nghịch giữa sự biểu lộ IL-10 và tình trạng di<br /> căn hạch trong ung thƣ biểu mô miệng hầu<br /> [5]. Theo kết quả của Chandler và cs thì IL-10<br /> có khả năng ức chế sự di căn ung thƣ [5].<br /> Về mối liên quan giữa sự biểu lộ IL-10 và<br /> giai đoạn lâm sàng đã đƣợc công bố trong<br /> nhiều nghiên cứu. Theo kết quả bảng 1: ở giai<br /> đoạn sớm IL-10 chủ yếu biểu lộ mức độ thấp<br /> 16/20 trƣờng hợp (chiếm 80%), ngƣợc lại giai<br /> đoạn muộn hơn IL-10 biểu lộ chủ yếu mức độ<br /> mạnh 12/20 trƣờng hợp (chiếm 60%) ở giai<br /> đoạn III và 14/20 trƣờng hợp (chiếm 70%) ở<br /> giai đoạn IV. Sự khác biệt này có ý nghĩa<br /> Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên<br /> <br /> 85(09)/2: 53 - 59<br /> <br /> thống kê với p < 0,01. Kết quả này đã góp<br /> phần khẳng định thêm cho nhận định trong<br /> nghiên cứu trƣớc đây của chúng tôi về mối<br /> liên quan giữa sự biểu lộ IL-10 trong tế bào<br /> UTVMH với giai đoạn phát triển của ung thƣ.<br /> Theo Budiani và cs, (2002): nồng độ IL-10<br /> trong huyết thanh và số lƣợng tế bào ung thƣ<br /> dƣơng tính với IL-10 tăng cao có ý nghĩa<br /> trong giai đoạn muộn của UTVMH so với<br /> giai đoạn sớm của bệnh [3]. Nhận định này<br /> cũng phù hợp với Fujieda và cs, (1999) [7],<br /> Kozlowski và cs, (2003) [9],Cacev và cs,<br /> (2008) [4]...<br /> Theo de Waal Malefyt và cs, (1991), IL-10 và<br /> vIL-10 có thể làm giảm sự hoạt hoá các tế bào<br /> T đặc hiệu với kháng nguyên u bằng cách ức<br /> chế khả năng trình diện kháng nguyên của tế<br /> bào mono [6]. Thêm nữa, IL-10 còn ức chế tế<br /> bào T diệt đặc hiệu khối u, ức chế hoá ứng<br /> động của tế bào TCD8 [10]. Kết quả nghiên<br /> cứu trƣớc đây của chúng tôi cũng cho thấy: sự<br /> tăng biểu lộ IL-10 tại mô sinh thiết UTVMH<br /> có liên quan đến sự giảm số lƣợng tế bào<br /> lympho T diệt tại khối u. Theo Avradopoulos<br /> và cs, (1997), cơ chế ức chế miễn dịch ở bệnh<br /> nhân ung thƣ đầu, cổ bị phá vỡ bởi kháng thể<br /> kháng IL-10 [2]. Nhƣ vậy, sự tăng biểu lộ IL10 ở tế bào UTVMH phù hợp với giả thuyết<br /> cho rằng, việc chế tiết IL-10 bởi tế bào ung<br /> thƣ có thể là một cơ chế mà tế bào ung thƣ đã<br /> sử dụng để tự bảo vệ mình khỏi hàng rào<br /> miễn dịch tại chỗ.<br /> Mặc dù chƣa rõ tại sao IL-10 đƣợc phóng<br /> thích từ tế bào ung thƣ lại liên quan đến diễn<br /> biến lâm sàng, có hai giả thuyết đƣợc đƣa ra<br /> để giải thích cho mối liên quan giữa việc biểu<br /> lộ IL-10 ở khối u và tiên lƣợng xấu ở bệnh<br /> nhân ung thƣ:<br /> Thứ nhất, IL-10 trong huyết thanh và tại chỗ<br /> là một yếu tố làm phát triển tế bào ác tính thể<br /> hiện ở việc xác định đƣợc sự hiện diện của<br /> IL-10 trong 100% mẫu dịch nổi nuôi cấy tế<br /> bào Melanoma nguyên phát. Hơn nữa, IL-10<br /> ngoại sinh gây kéo dài thời gian sống của tế<br /> bào ung thƣ nuôi cấy, trong khi kháng thể<br /> chống IL-10 lại ức chế sự phát triển và rút<br /> ngắn thời gian sống của các tế bào này. Trên<br /> 57<br /> <br /> http://www.lrc-tnu.edu.vn<br /> <br />