Viêm cơ tim cấp và tổn thương đa cơ quan do nhiễm cúm A/H1N1

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012<br /> <br /> VIÊM CƠ TIM CẤP VÀ TỔN THƯƠNG ĐA CƠ QUAN<br /> DO NHIỄM CÚM A/H1N1<br /> Hoàng Lan Phương*, Trần Quang Bính*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Nhiễm virus cúm A/H1N1 gây tổn thương chủ yếu trên đường hô hấp từ khó thở nhẹ đến các biến chứng<br /> nặng như hội chứng nguy ngập hô hấp cấp, suy đa cơ quan và tử vong. Viêm cơ tim cấp là một trong những<br /> biến chứng nặng hiếm gặp do cúm A/H1N1 gây ra.<br /> Chúng tôi báo cáo một trường hợp bệnh nhân 15 tuổi có bệnh sử sốt 3 ngày, khó thở tăng dần và nhập viện<br /> bệnh viện Chợ Rẫy với biểu hiện lâm sàng khó thở, trụy mạch và suy đa cơ quan. Kết quả PCR cúm A/H1N1<br /> dương tính trên mẫu bệnh phẩm phết họng.<br /> Bệnh nhân được cứu sống sau điều trị tích cực gồm đặt nội khí quản, thở máy hỗ trợ, điều trị thuốc vận<br /> mạch dopamin, dobutamin, kháng sinh và kháng virus oseltamivir.<br /> Từ khóa: Nhiễm virus cúm A/H1N1, viêm cơ tim cấp.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> FULMINANT MYOCARDITIS AND MULTIORGAN FAILURE DUE TO H1N1 INFLUENZA A<br /> INFECTION – A CASE REPORT<br /> Hoang Lan Phuong, Tran Quang Binh<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 2 - 2012: 98 - 102<br /> A/H1N1 influenza infection affected mainly on respiratory tract from mild dyspnea to severe complications<br /> as acute respiratory distress syndrome, multiorgan failure and death. Fulminant myocarditis is rare fatal one of<br /> many complications due to A/H1N1 influenza virus.<br /> We report a 15 year-old man with history of 3 day duration of fever and gradual increasing dyspnea and<br /> presented at Choray hospital with severe dyspnea, circulation collapse and multiorgan failure. A positive H1N1<br /> influenza polymerase chain reaction of naso-pharyngeal swab was reported.<br /> The patient survived after aggressive management including intubation, mechanical ventilation, circulatory<br /> support, vaso active, antibiotics and antiviral therapies.<br /> Keywords: A/H1N1 influenza infection, fulminant myocarditis.<br /> đến vài tuần lễ sau những khởi phát ban đầu với<br /> GIỚI THIỆU<br /> triệu chứng sốt cấp tính hoặc nhiễm trùng<br /> Viêm cơ tim tiên phát (primary myocarditis)<br /> đường hô hấp hoặc suy tim mà không có tiền sử<br /> gây rối loạn chức năng cơ tim do thường được<br /> bệnh tim trước đó. Biểu hiện lâm sàng của viêm<br /> xem là do nguyên nhân virus, trong khi viêm cơ<br /> cơ tim có thể từ khó thở nhẹ, đau ngực, khỏi<br /> tim thứ phát (secondary myocarditis) thường<br /> bệnh mà không cần điều trị đặc hiệu cho tới<br /> được xem do những nguyên nhân không phải<br /> bệnh cảnh nặng choáng tim và tử vong(3). Suy<br /> virus, ngộ độc, phản ứng tăng mẫn cảm có hại<br /> tim có thể diễn tiến từ từ hoặc có thể đột ngột và<br /> của thuốc, viêm cơ tim tế bào khổng lồ hoặc do<br /> cấp. Viêm cơ tim cấp là một biến chứng ít gặp có<br /> bệnh sarcoid(7). Bệnh có thể diễn tiến từ vài ngày<br /> thể biểu hiện lâm sàng bằng rối loạn nhịp<br /> * Khoa Bệnh Nhiệt Đới BV Chợ Rẫy.<br /> Tác giả liên lạc: TS.BS. Trần Quang Bính. ĐT: 0903841479. Email: binhtq@hcm.vnn.vn<br /> <br /> 98<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012<br /> nghiêm trọng, block nhĩ thất, và/ hoặc với các<br /> mức độ khác nhau của choáng tim. Viêm cơ tim<br /> có thể để lại di chứng chủ yếu về lâu dài là bệnh<br /> cơ tim dãn nở với suy tim mạn.<br /> Nhiều nhóm virus được ghi nhận có thể gây<br /> viêm cơ tim. Từ thập niên 90 trở về trước,<br /> thường gặp là coxsackie virus B, adenovirus,<br /> virus viêm gan C; ít gặp hơn là virus Epstein Barr, cytomegalovirus và nhóm human<br /> herpesvirus(1). Năm 2009 virus cúm A/H1N1<br /> (influenza A/H1N1) là nguyên nhân của đại<br /> dịch cúm trên toàn thế giới với 76 quốc gia ảnh<br /> hưởng đồng thời nhiều ca bệnh viêm cơ tim cấp<br /> liên quan đến nhiễm virus cúm A/H1N1 đã<br /> được báo cáo(4,5,8,9).<br /> Tỉ lệ bệnh (prevalence) của viêm cơ tim do<br /> nhiễm cúm thay đổi từ 0-11% tùy thuộc vào tiêu<br /> chuẩn chẩn đoán được dùng trong định nghĩa<br /> viêm cơ tim(1). Đến nay cúm A/H1N1 mặc dù<br /> được tổ chức Y tế Thế giới chuyển mức độ cảnh<br /> báo như virus gây cúm mùa hàng năm, bệnh<br /> vẫn còn cần được quan tâm để phòng tránh<br /> những biến chứng nguy hiểm do bệnh gây ra.<br /> Chúng tôi trình bày ca lâm sàng viêm cơ tim<br /> cấp, suy hô hấp, trụy mạch kèm tổn thương đa<br /> cơ quan do nhiễm cúm A/H1N1 được khoa Tim<br /> mạch và khoa Bệnh nhiệt đới, bệnh viện Chợ<br /> Rẫy phối hợp điều trị thành công.<br /> <br /> TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG<br /> Bệnh nhân nam, sinh năm 1996, làm công<br /> nhân ngành giày da ở An Lạc, Bình Chánh,<br /> thành phố Hồ Chí Minh với bệnh 3 ngày trước<br /> nhập viện gồm sốt cao, không kèm lạnh run,<br /> cảm giác khó thở, không ho, không đạu ngực.<br /> Khó thở ngày một tăng dần, nên bệnh nhân<br /> được đưa đến bệnh viện địa phương cấp cứu<br /> trong tình trạng choáng với mạch và huyết áp<br /> không đo được, ECG nhịp xoang đều nhanh 110<br /> lần/phút, siêu âm tim có phân xuất tống máu<br /> (Ejection fraction -EF) 45%, ngoài ra không ghi<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> nhận các dấu hiệu bất thường khác. XQ phổi<br /> tăng tuần hoàn vùng cạnh hai bên rốn phổi.<br /> Điều trị cấp cứu bao gồm truyền dịch Gelofusin<br /> 2000 ml và tiếp theo là Dopamin với liều 12<br /> microgram/kg/phút. Sau đó bệnh nhân được<br /> chuyển đến bệnh viện Chợ Rẫy với chẩn đoán<br /> sốc trụy mạch, nghĩ choáng tim.<br /> Tại khoa Cấp Cứu bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh<br /> nhân trong tình trạng tri giác lơ mơ, chi mát,<br /> mạch 100 lần/phút đều, huyết áp (HA) 100/60<br /> mmHg, nhiệt độ (To) 37oC, tự thở oxy qua mask<br /> có túi khí 10 lít/phút, SpO2 70%. Khám lâm sàng<br /> phổi nghe ran ẩm 2 bên. Kết quả siêu âm tim kết<br /> luận chức năng co bóp thất T giảm nặng với dãn<br /> mỏng vách liên thất và vùng mỏm, vô động<br /> vách liên thất, giảm động các thành còn lại, co<br /> bóp thất (T) EF 32%, không tràn dịch màng tim,<br /> không huyết khối buồng tim, không hẹp hở van.<br /> X quang phổi: thâm nhiễm, mờ nhẹ cạnh bờ tim<br /> (P), rãnh liên thùy và vùng rốn phổi (P) (hình 1).<br /> ECG nhịp xoang nhanh, công thức máu: hồng<br /> cầu (HC) 5,07 T/L, hematocrite (Hct) 35,9%,<br /> hemoglobin (Hb) 116 g/dL, bạch cầu (BC) 8,0<br /> G/L (neutrophile 57%, lymphocyte 34.2%,<br /> monocyte 8,2%), tiểu cầu (TC) 121 G/L. Đông<br /> máu PT 47,8”, INR 3,99, FIB 1,12 và APTT 41,6”.<br /> Khí máu động mạch pH 7,273, PCO2 40,5, PO2 38<br /> mmHg, HCO3 18,7, BEb -7,9, A-aDO2 63. Đường<br /> 64 mg%, ALT 1550, AST 3350 U/L, bilirubin toàn<br /> phần 1,84 mg% (trực tiếp 0,67), BUN 39 mg%,<br /> Creatinin 1,25 mg%, Na+ 131, K+ 4,7 mEq/l, CKMB 71,2, Troponin I > 1, CRP 4,9, procalcitonin<br /> (PCT) > 2.<br /> Bệnh nhân được đặt nội khí quản và bóp<br /> bóng giúp thở, tiếp tục sử dụng vận mạch<br /> dopamin, kháng sinh imipenem, metronidazole.<br /> Diễn tiến sau nhập viện 30 phút, bệnh nhân có<br /> tình trạng phù phổi cấp được xử trí cấp cứu<br /> thêm dobutamin và Furosemide (Lasix) tĩnh<br /> mạch, chuyển điều trị khoa nội tim mạch với<br /> chẩn đoán phù phổi cấp, viêm cơ tim.<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012<br /> <br /> 99<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Hình 1<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012<br /> <br /> Hình 2<br /> <br /> Tại khoa Tim Mạch trong 36 giờ tiếp theo,<br /> bệnh nhân tri giác tỉnh, mạch quay rõ từ 100 đến<br /> 120 lần/phút và huyết áp dao động từ 85/50 đến<br /> 140/90 mmHg, thở máy qua nội khí quản, FiO2<br /> 100%, có nhịp tự thở co kéo nhẹ, SpO2 từ 85 93%, monitor ghi nhận những cơn rung nhĩ đáp<br /> ứng thất nhanh 200 lần/phút và tự hết trong thời<br /> gian ngắn. Phổi nhiều ran ứ đọng, ran nổ. Gan<br /> to 3 cm dưới bờ sườn (P).<br /> <br /> uống 75 mg ngày 2 lần được chỉ định ngay sau<br /> khi hội chẩn.<br /> <br /> Khí máu động mạch của bệnh nhân không<br /> có rối loạn toan kiềm, PaCO2 bình thường, PaO2<br /> dao động ở mức thấp (từ 39 – 63 mmHg). X<br /> quang phổi tổn thương thâm nhiễm, mờ tiến<br /> triển 2 phổi (hình 2).<br /> <br /> Tại thời điểm 36 giờ, bệnh nhân xuất hiện<br /> tình trạng kích thích, hoảng hốt, vật vã, khó thở<br /> tím tái, Sp02 64%, PaO2 40mmHg, HA 130/80,<br /> ECG nhịp xoang 142 lần/phút, xuất hiện dấu<br /> tràn khí dưới da vùng cổ ngực đồng thời x<br /> quang phổi phát hiện tràn khí màng phổi (P)<br /> (hình 3). Siêu âm tim giảm động vách liên thất<br /> nặng. Sau khi được dẫn lưu màng phổi (P) bệnh<br /> nhân cải thiện lâm sàng rõ rệt, trị giác tỉnh táo,<br /> SpO2 92%. PaO2 78 mmHg. Bệnh nhân được cai<br /> máy thở và rút nội khí quản sau 41 giờ hô hấp<br /> hỗ trợ.<br /> <br /> Bệnh nhân được tiếp tục duy trì vận mạch<br /> dopamin và dobutamin và kháng sinh. Ngoài ra<br /> có được điều trị thêm digoxin và hydrocortisone<br /> tĩnh mạch.<br /> <br /> Kết quả PCR cúm A/H1N1 dương tính trên<br /> cả hai mẫu bệnh phẩm (BVCR và viện Pasteur),<br /> bệnh nhân được chuyển khoa Bệnh Nhiệt đới<br /> theo dõi và điều trị tiếp.<br /> <br /> Chẩn đoán bệnh giai đoạn này của bệnh<br /> nhân là “Viêm cơ tim biến chứng sốc tim, suy đa<br /> cơ quan, tổn thương gan cấp, rối loạn đông<br /> máu, suy hô hấp, viêm phổi”. Bệnh nhân được<br /> hội chẩn với bác sỹ khoa Bệnh Nhiệt đới, nghi<br /> ngờ viêm cơ tim trong bệnh cảnh nhiễm virus<br /> cúm, chỉ định làm phết họng tìm cúm A/H1N1<br /> bằng phương pháp PCR tại khoa Vi Sinh bệnh<br /> viện Chợ Rẫy và Viện Pasteur TP Hồ Chí Minh,<br /> đồng thời thuốc đặc trị Oseltamivir (Tamiflu)<br /> <br /> Tại khoa Bệnh Nhiệt Đới bệnh nhân được<br /> điều trị tại khu cách ly trong 7 ngày, tình trạng<br /> lâm sàng tỉnh táo, hô hấp cải thiện, SpO2 96%<br /> với thở oxy qua mask có túi khí 10 l/ phút, sau<br /> đó chuyển sang thở Oxy với gọng mũi, ran nổ ở<br /> phổi, tràn khí dưới da ở cổ ngực, cánh tay giảm<br /> dần. Điều trị tiếp tục Oseltamivir (Tamiflu),<br /> kháng sinh, ngưng tất cả các thuốc vận mạch<br /> dopamin, dobutamin, và digoxin. Bệnh nhân<br /> được rút ống dẫn lưu màng phổi sau đặt 48 giờ,<br /> <br /> 100<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012<br /> được ngưng thở Oxy khi lâm sàng và x quang<br /> cải thiện tốt.<br /> Bệnh nhân xuất viện trong tình trạng đi lại,<br /> ăn uống bình thường, không sốt, không khó thở.<br /> Cấy máu 2 lần cho kết quả âm tính. Xét nghiệm<br /> PCR kiểm tra cúm A/H1N1 cho kết quả âm tính.<br /> Chức năng gan thận trở về bình thường. X<br /> quang 2 phổi sáng, không thâm nhiễm, không<br /> còn tràn khí màng phổi. (hình 4). Siêu âm tim<br /> kiểm tra: các buồng tim không dãn, các thành<br /> tim không dày, không rối loạn vận động vùng,<br /> chức năng tâm thu thất (T) EF 59%, không tràn<br /> dịch màng ngoài tim, không huyết khối trong<br /> buồng tim.<br /> <br /> Hình 3<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Nhiễm virus cúm A/H1N1 gây bệnh lý chủ<br /> yếu trên đường hô hấp từ không có triệu chứng<br /> đến hội chứng nguy ngập hô hấp nặng cấp có<br /> thể tử vong(6,13,14). Tuy nhiên bệnh có thể gây ra<br /> các biến chứng ảnh hưởng nhiều cơ quan mà đã<br /> được báo cáo trên y văn như viêm cơ tim cấp,<br /> viêm cơ, viêm tụy cấp, hội chứng thực bào máu,<br /> viêm tắc mạch máu, bệnh lý sợi trục thần kinh<br /> vận động(8,9,2,10,11,12,15)...<br /> Trong báo cáo này chúng tôi trình bày ca<br /> bệnh có tình trạng viêm cơ tim cấp đưa đến biến<br /> chứng choáng tim kèm theo suy đa cơ quan do<br /> nhiễm cúm A/H1N1.<br /> <br /> Hình 4<br /> <br /> Tuy nhiên nhiễm virus cúm A/H1N1 được<br /> phát hiện khá muộn (48 giờ sau nhập viện). Khi<br /> dịch cúm A/H1N1 đi qua, bác sỹ thiếu cảnh giác<br /> với bệnh hay có thể là do cần cấp cứu bệnh nhân<br /> ngay đã làm bác sỹ quên cần phải tìm nguyên<br /> nhân. Xử trí hồi sức ở bệnh viện địa phương với<br /> 2000 ml dung dịch cao phân tử nhiều khả năng<br /> gây quá tải tuần hoàn, đặc biệt trong tình trạng<br /> suy giảm chức năng co bóp thất trái năng đưa<br /> đến phù phổi cấp ở bệnh nhân này.<br /> Biểu hiện của viêm cơ tim do nhiễm virus<br /> cúm A/H1N1 thay đổi từ không có triệu chứng<br /> đến viêm cơ tim kịch phát sớm, sốc tim, và tử<br /> vong. Bệnh cảnh điển hình xuất hiện từ ngày<br /> <br /> thứ 4 đến thứ 7 với khó thở, đau ngực kiểu<br /> màng phổi và hiếm gặp là viêm cơ tim, suy tim<br /> kịch phát.<br /> Điều trị hồi sức với thở máy hỗ trợ và hồi<br /> sức tuần hoàn với các thuốc vận mạch hết sức<br /> quan trọng giúp bệnh nhân duy trì các dấu<br /> hiệu sinh tồn, qua khỏi cơn nguy kịch chờ cơ<br /> tim phục hồi do bệnh tự giới hạn. Trong một<br /> số trường hợp ghi nhận trên thế giới, đặt<br /> bóng trong động mạch chủ, và phương pháp<br /> oxy hóa máu ngoài cơ thể qua màng (ECMO –<br /> Extracorporeal membrane oxygenation) được<br /> chỉ định cho một số trường hợp bệnh nặng.<br /> Thuốc đặc hiệu kháng virus cúm Oseltamivir<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012<br /> <br /> 101<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012<br /> <br /> (Tamiflu) được khuyến cáo cho càng sớm<br /> càng tốt trong bệnh nhiễm cúm A, trường hợp<br /> này tuy xét nghiệm có kết quả muộn, nhưng<br /> khi lâm sàng có nghĩ đến nguyên nhân có thể<br /> là virus cúm, Oseltamivir đã được chỉ định<br /> ngay sau khi lấy phết họng làm xét nghiệm<br /> PCR để chẩn đoán. Kháng sinh phổ rộng và<br /> kháng sinh phủ được các vi khuẩn yếm khí<br /> cũng cần thiết trong trường hợp có tổn<br /> thương phổi ghi nhận trên lâm sàng và x<br /> quang, đặc biệt trong những trường hợp cần<br /> thở máy hỗ trợ.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> <br /> 9.<br /> <br /> Tỉ lệ bệnh mới (incidence) của nhiễm cúm<br /> A/H1N1 vẫn tiếp tục tăng, các bác sĩ lâm sàng<br /> nên chú ý đến biến chứng viêm cơ tim cấp, hiếm<br /> gặp nhưng nguy hiểm, có thê gây tử vong. Chẩn<br /> đoán sớm nguyên nhân gây bệnh rất quan<br /> trọng, ngoài việc giúp ích cho công tác chống<br /> nhiễm khuẩn, phòng chống lây lan giữa các<br /> bệnh nhân và nhân viên y tế còn giúp điều trị<br /> tích cực với các biện pháp hỗ trợ tim mạch để<br /> cứu sống bệnh nhân viêm cơ tim cấp có kèm tổn<br /> thương đa cơ quan. Việc điều trị thuốc kháng<br /> virus đặc hiệu Oseltamivir càng sớm càng tốt<br /> nếu được.<br /> <br /> 3.<br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> 7.<br /> <br /> 8.<br /> <br /> 10.<br /> <br /> 11.<br /> <br /> 12.<br /> <br /> 13.<br /> <br /> 14.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> 102<br /> <br /> Andras B., Howaida G. El Said, John S. B. Katayoon S.; Paul D.<br /> Grossfeld; Christopher R. C. (2010). Fulminant myocarditis<br /> associated with Pandemic H1N1 influenza A virus in children. J.<br /> JACC Vol 55, No 9, March 2, 2010.<br /> <br /> 15.<br /> <br /> Bunce PE et al. (2011). Pandemic H1N1 influenza infection and<br /> vascular thrombosis. Clin Infect Dis, 52:e14-e17.<br /> Cooper LT, Jr. (2009). Myocarditis. N Engl J Med, 360:1526-1538.<br /> Davoudi AR et al. (2011). Fulminant myopericarditis in an<br /> immunocompetent adult due to pandemic 2009 (H1N1)<br /> influenza A virus infection. Scand J Infect Dis.<br /> Erden I et al. (2011). Acute myocarditis mimicking acute<br /> myocardial infarction associated with pandemic 2009 (H1N1)<br /> influenza A virus. Cardiol J, 18:552-555.<br /> Fisher D et al. (2011). Pandemic response lessons from influenza<br /> H1N1 2009 in Asia. Respirology, 16:876-882.<br /> Friedrich MG et al (2011); International concensus group on<br /> cardiovascular magnetic resonnance in myocarditis. Myocarditis.<br /> Current Medical Diagnosis & Treatment 50th Anniversary<br /> edition 2011, McGrawHill Lange p 395-397.<br /> Khouzam RN et al. (2011). Fulminant myocarditis associated<br /> with novel H1N1 influenza A. Heart Lung, 40:566-568.<br /> Kumar K et al. (2011). Influenza myocarditis and myositis: case<br /> presentation and review of the literature. Can J Cardiol, 27:514522.<br /> Kutlesa M et al. (2010). Acute motor axonal neuropathy<br /> associated with pandemic H1N1 influenza A infection. Neurocrit<br /> Care, 13:98-100.<br /> Lai S et al. (2011). Hemophagocytic lymphohistiocytosis<br /> associated with influenza A (H1N1) infection in a patient with<br /> chronic lymphocytic leukemia: an autopsy case report and<br /> review of the literature. Ann Diagn Pathol.<br /> Lee CY et al. (2011). Acute immune thrombocytopenic purpura<br /> in an adolescent with 2009 novel H1N1 influenza A virus<br /> infection. J Chin Med Assoc, 74:425-427.<br /> Ramsey C et al. (2011). H1N1: viral pneumonia as a cause of<br /> acute respiratory distress syndrome. Curr Opin Crit Care, 17:6471.<br /> WHO (2009). Clinical management of adult patients with<br /> complications of pandemic influenza A (H1N1) 2009 influenza:<br /> Emergency guidelines for the management of patients with<br /> severe respiratory distress and shock in district hospitals in<br /> limited-resource settings. 2010. Geneve, WHO. 14-2-2012. Ref<br /> Type: Report.<br /> Willekens C et al. (2011). Fulminant hemophagocytic<br /> lymphohistiocytosis induced by pandemic A (H1N1) influenza:<br /> a case report. J Med Case Reports, 5:280.<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012<br /> <br />