T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018<br />
<br />
XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN FELODIPIN<br />
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ<br />
BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY<br />
Vũ Thị Thanh Huyền*; Nguyễn Thanh Hải**; Phạm Thị Minh Huệ***<br />
TÓM TẮT<br />
Mục tiêu: xây dựng công thức bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài (GPKD) theo cơ chế<br />
bơm thẩm thấu kéo - đẩy. Đối tượng và phương pháp: viên felodipin 5 mg GPKD theo cơ chế<br />
bơm thẩm thấu kéo - đẩy được bào chế bằng phương pháp dập viên 2 lớp, sau đó bao màng<br />
bán thấm cellulose acetat và khoan miệng giải phóng dược chất bằng tia laser. Nghiên cứu đã<br />
tiến hành lựa chọn tá dược lớp dược chất và lớp đẩy, khảo sát loại và lượng polyethylen oxyd<br />
(PEO) ở hai lớp trong viên nhân, đánh giá ảnh hưởng của vị trí và tỷ lệ natri clorid đến tốc độ<br />
giải phóng dược chất. Kết quả: công thức bào chế sử dụng PEO loại có khối lượng phân tử nhỏ<br />
(200.000) ở lớp chứa dược chất, loại có khối lượng phân tử lớn (5.000.000) ở lớp đẩy và natri<br />
clorid ở cả 2 lớp với tỷ lệ phù hợp, có thể kiểm soát được tốc độ GPKD felodipin theo động học<br />
bậc không. Kết luận: có thể sử dụng công thức đã lựa chọn (M6) để bào chế viên thẩm thấu<br />
felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 12 giờ với các thành phần cụ thể: PEO 200.000 ở lớp chứa<br />
dược chất (49,75% kl/kl), PEO 5.000.000 ở lớp đẩy (45,00% kl/kl), natri clorid ở cả lớp dược<br />
chất và lớp đẩy (tương ứng với 8,29% và 4,62% kl/kl).<br />
* Từ khóa: Felodipin; Bơm thẩm thấu kéo - đẩy; Polyethylen oxyd; Natri clorid.<br />
<br />
Formulation of Extended Release Push-Pull Osmotic Tablets<br />
of Felodipine<br />
Summary<br />
Objectives: Formulation of extended release push-pull osmotic tablets of felodipine. Subjects<br />
and methods: The bilayered push-pull osmotic tablets of 5 mg felodipine were prepared by the<br />
double compression method, then the core tablets were coated with cellulose acetate as a<br />
semipermeable membrane. One releasing orifice was drilled by laser on the drug side of tablets.<br />
The excipients of two layers, the polyethylen oxyd amount and type, the sodium chloride<br />
amount and location were investigated. Results: The push-pull osmotic tablets of felodipine<br />
containing low molecular weight PEO (200,000) in the drug layer, high molecular weight PEO<br />
(5,000.000) in the push layer and osmotic agent in both layers with the appropriate ratio could<br />
control drug release rate from system in a zero order kinetic. Conclusion: The developed<br />
formulation (M6) consists of 49.75% (w/w) PEO 200,000 as the primary component in the drug layer;<br />
* Học viện Quân y<br />
** Trường Đại học Quốc gia Hà Nội<br />
*** Trường Đại học Dược Hà Nội<br />
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Thị Thanh Huyền (huyenbachmai@gmail.com)<br />
Ngày nhận bài: 23/10/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 18/01/2018<br />
Ngày bài báo được đăng: 22/01/2018<br />
<br />
15<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018<br />
45.00% (w/w) PEO 5,000.000 as a swelling agent in the push layer; 8.29% and 4.62% (w/w)<br />
sodium chloride as osmotic agent in both drug and push layers, respectively. This formulation<br />
was selected to prepared push-pull osmotic tablets of 5 mg felodipine which obtain an extended<br />
in vitro release profile over a 12 hours period.<br />
* Keywords: Felodipine; Push-pull osmotic pump; Polyethylen oxyd; Natri clorid.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Bơm thẩm thấu kéo - đẩy là hệ thẩm<br />
thấu đã được phát triển thành công để<br />
bào chế dạng GPKD cho các dược chất<br />
kém tan trong nước với nhiều ưu điểm<br />
như dễ duy trì tốc độ giải phóng dược<br />
chất theo động học bậc không đến khi<br />
giải phóng hết dược chất, giải phóng<br />
thuốc từ hệ độc lập với tính chất của<br />
dược chất và điều kiện sinh lý bên ngoài<br />
(pH của môi trường và nhu động đường<br />
tiêu hóa), giảm tương tác với thức ăn như<br />
thường thấy trong trường hợp dược chất<br />
kém tan… Bơm cấu tạo gồm hai lớp. Lớp<br />
thứ nhất chứa dược chất, polyme khối<br />
lượng phân tử thấp, tá dược tạo áp suất<br />
thẩm thấu và các tá dược khác. Lớp thứ<br />
hai đóng vai trò đẩy gồm polyme trương<br />
nở có khối lượng phân tử cao hơn, tá<br />
dược tạo áp suất thẩm thấu, tá dược tạo<br />
màu và các tá dược thích hợp khác. Sau<br />
đó, bao viên nhân bằng màng bán thấm,<br />
có khoan miệng giải phóng trên mặt viên<br />
ở lớp chứa dược chất [1, 2, 3]. Felodipin<br />
là thuốc chẹn kênh canxi được sử dụng<br />
rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và<br />
đau thắt ngực. Tuy nhiên, felodipin khó<br />
tan trong nước, sinh khả dụng thấp<br />
(khoảng 10 - 25%) và có thể thay đổi với<br />
hàm lượng thấp (5 mg, 10 mg) [4]. Nhằm<br />
ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu kéo<br />
- đẩy trong bào chế felodipin để cải thiện<br />
sinh khả dụng và kiểm soát giải phóng<br />
dược chất, chúng tôi tiến hành nghiên<br />
16<br />
<br />
cứu đề tài này với mục tiêu: Xây dựng<br />
công thức viên felodipin 5 mg GPKD theo<br />
cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy.<br />
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP<br />
NGHIÊN CỨU<br />
1. Nguyên liệu.<br />
Felodipin (tiêu chuẩn USP 32), natri<br />
croscarmelose, crospovidon, natri starch<br />
glycolat, gôm xanthan, polyethylen oxyd PEO (POLYOX™ WSR N-80 200.000,<br />
POLYOX™ WSR Coagulant 5.000.000,<br />
POLYOX™ WSR 303 7.000.000),<br />
cellulose acetat (Opadry CA), lactose<br />
monohydrat, Avicel pH 101, natri clorid,<br />
magnesi stearat, aceton, oxyd sắt đỏ<br />
(chất màu). Các tá dược và dung môi đạt<br />
tiêu chuẩn BP/USP, tinh khiết hóa học<br />
hoặc nhà sản xuất.<br />
2. Thiết bị nghiên cứu.<br />
- Máy dập viên tâm sai Krosch (Đức).<br />
- Máy bao phim Vanguard.<br />
- Máy khoan laser EPILOG Helix (Mỹ).<br />
- Máy đo độ cứng viên nén Pharma<br />
Test PTB (Đức).<br />
- Máy thử hòa tan tự động VanKel Varian VK 7.010.<br />
- Máy đo quang UV-VIS Hitachi U1800<br />
(Nhật).<br />
3. Phương pháp nghiên cứu.<br />
- Bào chế viên nhân 2 lớp: sử dụng<br />
phương pháp dập thẳng, mỗi công thức<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018<br />
bào chế 100 viên. Tất cả các nguyên liệu<br />
được nghiền mịn, rây qua rây 180 µm.<br />
Cân và trộn đều riêng các thành phần của<br />
lớp chứa dược chất và lớp đẩy theo<br />
nguyên tắc trộn bột kép (trừ tá dược<br />
trơn). Oxyd sắt đưa vào lớp đẩy để có<br />
màu phân biệt trong quá trình khoan<br />
laser. Trộn tá dược trơn, cân khối lượng<br />
từng lớp. Dập viên 2 lớp với chày cối<br />
đường kính 9 mm: cho lớp dược chất cho<br />
vào cối dập sơ bộ, thêm tiếp lớp đẩy, dập<br />
hoàn chỉnh thu được viên nhân 2 lớp.<br />
Điều chỉnh lực dập để độ cứng viên trong<br />
khoảng 10 - 12 kP.<br />
- Bao màng bán thấm: bằng phương<br />
pháp bao film với dịch bao là Opadry CA<br />
(CA:PEG 3.350 = 9:1 kl/kl) hòa tan trong<br />
hỗn hợp aceton - nước, nồng độ dịch bao<br />
5% polyme. Sử dụng thiết bị bao tự động<br />
với các thông số chính: tốc độ quay của<br />
nồi bao: 5 vòng/phút; tốc độ phun dịch<br />
2 ml/phút; nhiệt độ khí vào 50°C; nhiệt độ<br />
khí ra 40°C; áp suất khí nén 1,8 atm; vận<br />
tốc gió vào 12 m3/giờ; vận tốc gió ra<br />
15 m3/giờ.<br />
- Khoan miệng giải phóng: viên sau khi<br />
bao được để ổn định màng bao 24 giờ ở<br />
40°C, sau đó khoan miệng giải phóng<br />
chính giữa bề mặt lớp dược chất<br />
bằng máy khoan laser phi kim, đầu phát<br />
tia laser CO2, năng lượng được điều<br />
chỉnh ở mức 25%, điều chỉnh tiêu cự<br />
bằng thước máy, đường kính miệng giải<br />
phóng 0,8 mm.<br />
- Thử nghiệm hòa tan: sử dụng máy<br />
thử hòa tan tự động VanKel - Varian VK<br />
7.010, thiết bị cánh khuấy, 6 cốc thử, lắp<br />
thêm giỏ đựng viên, chế độ thả viên bằng<br />
tay, nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5°C,<br />
tốc độ cánh khuấy: 50 vòng/phút, môi<br />
<br />
trường thử hòa tan: 500 ml dung dịch<br />
đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có 1% natri<br />
lauryl sulfat, thời gian thử 24 giờ, thời<br />
gian hút mẫu 1 giờ/lần, định lượng dược<br />
chất bằng phương pháp đo quang tại<br />
bước sóng 238 nm. Phần trăm felodipin<br />
giải phóng tại mỗi thời điểm được tính<br />
theo công thức:<br />
<br />
Trong đó, AT+C, AC: độ hấp thụ của<br />
dung dịch thử thêm chuẩn và dung dịch<br />
chuẩn; mC, mLT: lượng felodipin chuẩn và<br />
khối lượng felodipin lý thuyết trong viên;<br />
MLT, MTT: khối lượng viên theo lý thuyết<br />
và thực tế [5, 6].<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br />
BÀN LUẬN<br />
1. Nghiên cứu lựa chọn tá dược lớp<br />
dược chất và lớp đẩy.<br />
Để lựa chọn tá dược sử dụng trong<br />
công thức, tiến hành bào chế các mẫu<br />
viên có thành phần khác nhau (bảng 1).<br />
Các mẫu M1, M2, M3 có lớp dược chất<br />
khác nhau lần lượt sử dụng natri<br />
croscarmelose, crospovidon, natri starch<br />
glycolat; lớp đẩy cùng sử dụng gôm<br />
xanthan làm tá dược trương nở. Các mẫu<br />
M4, M5, M6 sử dụng PEO có khối lượng<br />
phân tử thấp là PEO 200.000 trong lớp<br />
DC và PEO có khối lượng phân tử cao là<br />
PEO 7.000.000 (M4) và PEO 5.000.000<br />
(M5 và M6) trong lớp đẩy. Mẫu M5 không<br />
có avicel PH 101 trong cả hai lớp. Tiến<br />
hành thử độ hòa tan theo phương pháp<br />
nghiên cứu.<br />
17<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018<br />
Bảng 1: Thành phần công thức các mẫu viên M1, M2, M3, M4, M5, M6.<br />
Thành phần 1 viên (mg)<br />
<br />
Lớp dược<br />
chất<br />
<br />
Lớp đẩy<br />
<br />
M1<br />
<br />
M2<br />
<br />
M3<br />
<br />
M4<br />
<br />
M5<br />
<br />
M6<br />
<br />
Felodipin<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
Natri croscarmelose<br />
<br />
40<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
Crospovidon<br />
<br />
0<br />
<br />
40<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
Natri starch glycolat<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
40<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
PEO 200.000<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
90<br />
<br />
90<br />
<br />
90<br />
<br />
Natri clorid<br />
<br />
30<br />
<br />
30<br />
<br />
30<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
Avicel PH101<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
25<br />
<br />
0<br />
<br />
25<br />
<br />
Lactose<br />
<br />
40<br />
<br />
40<br />
<br />
40<br />
<br />
45<br />
<br />
70<br />
<br />
45<br />
<br />
Magnesi stearat<br />
<br />
0,6<br />
<br />
0,6<br />
<br />
0,6<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
Gôm xanthan<br />
<br />
60<br />
<br />
60<br />
<br />
60<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
PEO 5.000.000<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
PEO 7.000.000<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
50<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
Natri clorid<br />
<br />
20<br />
<br />
20<br />
<br />
20<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
Avicel PH101<br />
<br />
40<br />
<br />
40<br />
<br />
40<br />
<br />
15<br />
<br />
0<br />
<br />
15<br />
<br />
Lactose<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
30<br />
<br />
45<br />
<br />
30<br />
<br />
Oxyd sắt đỏ<br />
<br />
0,6<br />
<br />
0,6<br />
<br />
0,6<br />
<br />
0,55<br />
<br />
0,55<br />
<br />
0,55<br />
<br />
Magnesi stearat<br />
<br />
0,6<br />
<br />
0,6<br />
<br />
0,6<br />
<br />
0,55<br />
<br />
0,55<br />
<br />
0,55<br />
<br />
Khối lượng màng bao so với viên nhân<br />
<br />
8,50 ± 0,15%<br />
<br />
Kích thước miệng giải phóng dược chất<br />
<br />
0,800 ± 0,025 mm<br />
<br />
Hình 1: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên M1, M2, M3, M4, M5, M6.<br />
18<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018<br />
khoảng tuyến tính ngắn, không đặc trưng<br />
cho tính chất của viên thẩm thấu là giải<br />
phóng theo động học bậc không. Mẫu M4<br />
và M6 phần lớn dược chất được giải phóng<br />
theo động học bậc không, đều có đồ thị giải<br />
phóng tuyến tính trong khoảng 1 - 10 giờ<br />
theo phương trình động học bậc không:<br />
y = 11,06x - 6,29; hệ số R2 = 0,994 (M4);<br />
y = 10,88x - 8,941; hệ số R2 = 0,998 (M6).<br />
So sánh M4 và M6 cho thấy sử dụng loại<br />
PEO khác nhau trong lớp đẩy, khả năng<br />
giải phóng dược chất khác nhau, nhưng<br />
không nhiều. PEO 7.000.000 có khối<br />
lượng phân tử cao hơn PEO 5.000.000<br />
nên tốc độ trương nở mạnh hơn, dẫn đến<br />
tốc độ đẩy nhanh hơn, do đó giải phóng<br />
dược chất nhanh hơn. Tuy nhiên, PEO<br />
7.000.000 hút ẩm hơn, khó xát hạt hơn<br />
PEO 5.000.000 nên PEO 5.000.000 được<br />
lựa chọn là tá dược trương nở trong lớp<br />
đẩy. Vì vậy, mẫu M6 được lựa chọn để<br />
nghiên cứu tiếp theo.<br />
<br />
Từ kết quả thử độ hòa tan cho thấy<br />
thành phần lớp dược chất, lớp đẩy khác<br />
nhau cho kết quả giải phóng dược chất<br />
khác nhau.<br />
- Mẫu M3 sử dụng natri starch glycolat<br />
trong lớp dược chất làm cản trở quá trình<br />
giải phóng dược chất, chỉ giải phóng<br />
được 72,5% dược chất sau 12 giờ.<br />
Nguyên nhân do natri starch glycolat khi<br />
gặp nước trương nở thành dạng keo dính<br />
lấy miệng giải phóng, khó bị trôi ra nên<br />
cản trở quá trình giải phóng dược chất.<br />
- Mẫu M5 chỉ giải phóng được 82,9%<br />
sau 12 giờ, có thể do không có avicel nên<br />
tốc độ dẫn nước vào khối polyme chậm,<br />
do đó thời gian trương nở của polyme<br />
kéo dài.<br />
- Các mẫu viên M1, M2, M4, M6 đều<br />
giải phóng > 90% sau 12 giờ, nhưng mẫu<br />
M1, M2 có động học giải phóng khác so<br />
với mẫu M4, M6. Mẫu M1, M2 chứa<br />
<br />
2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 đến giải<br />
phóng dược chất.<br />
Tiến hành bào chế các mẫu viên có tỷ lệ PEO khác nhau theo công thức trong bảng 2<br />
để đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược PEO đến khả năng giải phóng dược chất.<br />
Bảng 2: Thành phần công thức các mẫu viên có tỷ lệ PEO khác nhau.<br />
Thành phần 1 viên (mg)<br />
<br />
Lớp dược chất<br />
<br />
M6<br />
<br />
M7<br />
<br />
M8<br />
<br />
M9<br />
<br />
Felodipin<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
PEO 200.000<br />
<br />
90<br />
<br />
90<br />
<br />
70<br />
<br />
70<br />
<br />
Natri clorid<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
Avicel pH101<br />
<br />
25<br />
<br />
25<br />
<br />
45<br />
<br />
45<br />
<br />
Lactose<br />
<br />
45<br />
<br />
45<br />
<br />
45<br />
<br />
45<br />
<br />
Magnesi stearat<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
19<br />
<br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
