Yếu tố nguy cơ kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 2

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019<br /> <br /> <br /> <br /> YẾU TỐ NGUY CƠ KHÁNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH<br /> Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2<br /> Trang Thị Hoàng Mai*, Lê Thị Khánh Vân*, Nguyễn Lê Trung Hiếu**<br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: Động kinh là một rối loạn thần kinh trầm trọng, đứng hàng thứ hai trong các bệnh lý thần<br /> kinh ở trẻ em tại Việt Nam, chỉ sau nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương. Hiện nay, thuốc điều trị động<br /> kinh là phương thức điều trị căn bản và giúp kiểm soát co giật ở 70% trẻ động kinh, còn khoảng 1/3 còn lại<br /> là không kiểm soát và được chẩn đoán động kinh kháng thuốc. Bệnh nhân động kinh kháng thuốc đang trở<br /> thành gánh nặng chính trong vấn đề động kinh trên thế giới vì những hậu quả sau đó ảnh hưởng đến bệnh<br /> nhân như bệnh kèm theo, rối loạn tâm lý, hòa nhập xã hội, giảm chất lương cuộc sống và gia tăng tỷ lệ tử<br /> vong. Chính vì vậy, đánh giá nguy cơ bệnh nhi động kinh kháng thuốc là quan trọng, từ đó có thể lựa chọn<br /> kế hoạch điều trị phù hợp, sớm cho bệnh nhân.<br /> Mục tiêu: Xác định các yếu tố tiên đoán tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em tại bệnh<br /> viện Nhi Đồng 2 từ năm 2013 đến 2018.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu bệnh chứng có bắt cặp.<br /> Kết quả: Trong 174 bệnh nhi động kinh đang theo dõi và điều trị tại bệnh viện Nhi đồng 2 được chia<br /> làm hai nhóm, 87 bệnh nhân động kinh kháng thuốc và 87 bệnh nhân động kinh kiểm soát tốt, 44,8% nhóm<br /> kháng trị và 52,9% nhóm kiểm soát tốt có độ tuổi từ 5 – 12 tuổi. Hai yếu tố tiên lượng độc lập với tình trạng<br /> kháng thuốc trong điều trị động kinh qua phân tích hồi quy đa biến là tần suất cơn co giật trước điều trị cao<br /> (OR=15,65) và động kinh do tổn thương cấu trúc (OR=5,23). Các yếu tố nguy cơ kháng thuốc khác ghi<br /> nhận qua phân tích hồi quy đơn biến bao gồm: tuổi khởi phát co giật sớm (OR=2,79), tiền căn trạng thái<br /> động kinh (OR=21,18), tiền căn co giật sơ sinh (OR=23,71), cơn cục bộ (OR=7,33), cơn co thắt nhũ nhi<br /> (OR=7,5), cơn giật cơ (OR=20), bất thường thăm khám thần kinh (OR=2,89) và chậm phát triển tâm vận<br /> (OR=16). Hiện tại có 3 phương pháp được sử dụng điều trị động kinh kháng thuốc tại khoa Thần kinh bệnh<br /> viện Nhi đồng 2; trong đó điều trị nội bằng thuốc chống động kinh vẫn là phương pháp ưu thế tuy nhiên<br /> hiệu quả đem lại không hoàn toàn. Hai phương pháp còn lại là phẫu thuật động kinh và chế độ ăn sinh<br /> ketone tuy rất ít được áp dụng nhưng lại cho kết quả đầy hứa hẹn.<br /> Kết luận: Yếu tố nguy cơ kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em gồm: tần suất cơn co giật trước<br /> điều trị cao, động kinh do tổn thương cấu trúc, tuổi khởi phát co giật sớm, tiền căn trạng thái động kinh và co<br /> giật sơ sinh, cơn cục bộ, cơn co thắt nhũ nhi, cơn giật cơ, bất thường thăm khám thần kinh và chậm phát triển<br /> tâm vận.<br /> Từ khóa: động kinh, động kinh kháng thuốc, yếu tố tiên lượng kháng thuốc ở trẻ em<br /> ABSTRACT<br /> PREDICTORS OF DRUG – RESISTANCE IN CHILDREN WITH EPILEPSY IN CHILDREN’S<br /> HOSPITAL 2<br /> Trang Thi HoangMai, Le Thi Khanh Van, Nguyen Le Trung Hieu<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 3- 2019: 132-139<br /> <br /> *Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch **Bệnh viện Nhi Đồng 2<br /> Tác giả liên lạc: BS. Trang Thị Hoàng Mai ĐT: 0908997802 Email: maitrang0512@gmail.com<br /> <br /> <br /> 132 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Background: Epilepsy is the second most common pediatric neurological disorder in Vietnam, only<br /> neurological infectious diseases occur more frequently. Nowadays, anti – epileptic drugs (AEDs) are stil the<br /> mainstay treatment and effective in 70% of epileptic children. Approximately one – third of children with<br /> epilepsy who are diagnosised as drug – resistant epilepsy will continue to have seizures despite optimal<br /> medical management with AEDs. Patients with drug – resistant epilepsy account for most of the burden of<br /> epilepsy in the population because of the substaintial frequencies at which they experience comorbid illnesses,<br /> psychological dysfunction, social stigmatization, reduced quality of life and increased risk of mortality.<br /> Therefore, identification of predictors of drug – resistance is important so that physicians can choose the best<br /> treatment for epileptic children.<br /> Objectives: To determine the predictors of seizures in childhood epilepsy and identify early predictors of<br /> drug – resistant childhood epilepsy in Children’s Hospital 2 from 2013 to 2018.<br /> Methods: Matched case – control study.<br /> Results: 174 epileptic children who were treated and followed at Children’s Hospital 2 were divided into two<br /> main groups: 87 drug – resistant epileptic children matching with 87 well – controlled epileptic children. 44,8%<br /> of the drug – resistant and 52,9% of the well – controlled epileptic patients were from 5 to 12 years of age. Two<br /> independent predictors of drug – resistance which were revealed via multivariate logistic regression analysis were<br /> initial high seizure frequency (OR=15.65) and structural epilepsy (OR=5.23). Besides, univariate analysis showed<br /> other predictors of drug – resistance were early onset seizures (OR=2.79), status epilepticus (OR=21.18), neonatal<br /> seizures (OR=23.71), partial seizures (OR=7.33), infantile spasm (OR=7.5), myoclonic seizures (OR=20),<br /> abnormal neurological findings (OR=2.89), developmental delay (OR=16). Treatments for drug – resistant<br /> epileptic children were also analyzed, including combinations of antiepileptic drugs, surgery and the ketogenic<br /> diet. Pharmacological treatment was still the widely used despite its limited results. Although two other therapies<br /> were occasionally applied, they had promising results.<br /> Conclusions: Predictors of drug – resistant childhood epilepsy were initial high seizure frequency,<br /> structural epilepsyearly onset seizures, status epilepticus, neonatal seizures, partial seizures, infantile spasm,<br /> myoclonic seizures, abnormal neurological findings and developmental delay.<br /> Keywords: drug – resistant epilepsy, predictors of drug – resistant childhood epilepsy<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ xác định bệnh nhi nào cần những trị liệu tích cực<br /> Tại Việt Nam, động kinh là bệnh thường hơn. Vì thế, đề tài nghiên cứu này nhằm trả lời<br /> gặp, đứng hàng thứ hai trong các bệnh lý thần cho câu hỏi “Yếu tố tiên đoán kháng thuốc trong<br /> kinh ở trẻ em, chỉ sau nhiễm trùng hệ thần kinh điều trị động kinh ở trẻ em ?”<br /> trung ương(9). Hiện nay, thuốc điều trị động kinh Mục tiêu<br /> là phương thức điều trị căn bản và giúp kiểm Xác định tỷ lệ các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng,<br /> soát co giật ở phần lớn trẻ động kinh. Tuy nhiên, cận lâm sàng trong nhóm động kinh kháng<br /> chỉ khoảng 2/3 số bệnh nhân động kinh có thể thuốc và tỷ lệ tương ứng trong nhóm động kinh<br /> được kiểm soát tốt với thuốc, số bệnh nhân động kiểm soát tốt với thuốc.<br /> kinh còn lại được chẩn đoán là động kinh kháng<br /> Tìm mối tương quan của từng yếu tố nguy<br /> thuốc(7). Theo Tổ chức Y tế thế giới, động kinh<br /> cơ với tình trạng kháng thuốc trong điều trị<br /> kháng thuốc đang dần trở thành gánh nặng<br /> động kinh.<br /> trong vấn đề động kinh trên thế giới(11). Chính vì<br /> vậy, đánh giá nguy cơ bệnh nhi động kinh Xác định tỷ lệ, đặc điểm và kết quả điều trị<br /> kháng thuốc là quan trọng, từ đó có thể lựa chọn các phương pháp điều trị động kinh kháng<br /> kế hoạch điều trị phù hợp sớm cho bệnh nhân và thuốc được thực hiện tại bệnh viện Nhi Đồng 2.<br /> <br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 133<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019<br /> <br /> ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU giật trước khi bắt đầu điều trị(8), tùy trường hợp<br /> Thiết kế nghiên cứu nào dài hơn.<br /> Nghiên cứu bệnh chứng bắt cặp. Tiêu chuẩn loại ra<br /> Dân số nghiên cứu Chung cho cả hai nhóm<br /> Bệnh nhân nhi đã được chẩn đoán động kinh Bệnh nhân không tuân thủ điều trị và/ hoặc<br /> theo dõi và điều trị tại khoa Thần kinh bệnh viện bỏ tái khám.<br /> Nhi đồng 2 trong thời gian từ 2013 đến 2018. Thân nhân bệnh nhi không đồng ý tham gia<br /> Cỡ mẫu vào nghiên cứu.<br /> Cỡ mẫu cần là 140 ca, với 70 ca động kinh Bệnh nhân có bệnh nội khoa nặng gây cản<br /> kháng thuốc và 70 ca động kinh kiểm soát tốt với trở việc dùng thuốc chống động kinh.<br /> thuốc, để nghiên cứu có ý nghĩa thống kê với p = Bệnh nhân có co giật trong giai đoạn đang<br /> 0,05 và power = 80% cho tất cả các yếu tố nguy mắc các bệnh cấp tính như xuất huyết não, viêm<br /> cơ được chọn. màng não, viêm não, hạ đường huyết, rối loạn<br /> Tiêu chuẩn chọn vào điện giải.<br /> Chung cho cả hai nhóm. Nhóm bệnh (nhóm động kinh kháng thuốc)<br /> Tất cả bệnh nhân nhi từ sau 1 tháng tuổi đến Bệnh nhân được sử dụng thuốc chống động<br /> dưới 16 tuổi có chẩn đoán động kinh theo tiêu kinh không phù hợp với cơn hoặc hội chứng<br /> chuẩn chẩn đoán động kinh của ILAE như động kinh của bệnh nhân, và bệnh nhân giảm<br /> sau(4): hoặc hết cơn khi chuyển sang thuốc chống động<br /> Có ít nhất hai cơn co giật không có yếu tố kinh khác phù hợp hơn.<br /> kích gợi xảy ra cách nhau trên 24 giờ. Nhóm chứng (nhóm động kinh kiểm soát tốt)<br /> Một cơn co giật không có yếu tố kích gợi và Bệnh nhân trong nhóm kiểm soát tốt sau đó<br /> khả năng tái phát cơn co giật không có yếu tố xuất hiện cơn co giật trong quá trình theo dõi.<br /> kích gợi với tỷ lệ tái phát ít nhất 60%, xảy ra Phương pháp chọn mẫu<br /> trong 10 năm tới. Các bệnh nhân được chẩn đoán động kinh<br /> Chẩn đoán hội chứng động kinh đang điều được chọn và chia làm 2 nhóm: kháng trị và<br /> trị hoặc theo dõi tại bệnh viện Nhi Đồng 2. kiểm soát tốt thỏa tiêu chuẩn chọn vào và loại ra<br /> Thân nhân bệnh nhi đồng ý tham gia ở trên, được xếp vào 2 danh sách theo bảng chữ<br /> nghiên cứu. cái. Do số bệnh nhi động kinh kiểm soát tốt<br /> Nhóm bệnh (nhóm động kinh kháng thuốc) chiếm đa số hơn nên việc bắt cặp được thực hiện<br /> bằng cách từ danh sách động kinh kháng trị bắt<br /> Bệnh nhân được xếp vào nhóm kháng thuốc<br /> cặp theo tuổi và giới bệnh nhi từ danh sách động<br /> nếu thỏa tiêu chuẩn động kinh kháng thuốc của<br /> kinh kiểm soát tốt với thuốc.<br /> ILAE là thất bại trong việc đạt được không cơn<br /> Xử lý dữ liệu<br /> co giật dù điều trị hai thuốc chống động kinh<br /> Dữ liệu được nhập bằng phần mềm<br /> phù hợp và không có tác dụng phụ (bất kể là<br /> Epidata và được xử lý thống kê bằng phần<br /> đơn trị liệu hay đa trị liệu)(8).<br /> mềm STATA 12.0.<br /> Nhóm chứng (nhóm động kinh kiểm soát tốt)<br /> Định nghĩa một số biến số quan trọng<br /> Bệnh nhân được xếp vào nhóm kiểm soát tốt<br /> Động kinh kháng thuốc: thất bại với điều<br /> nếu không có cơn co giật ít nhất 12 tháng hoặc ít trị hai thuốc chống động kinh phù hợp và<br /> nhất gấp ba lần của khoảng cách giữa hai cơn co không có tác dụng phụ (bất kể là đơn trị liệu<br /> hay đa trị liệu)(8).<br /> <br /> <br /> 134 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Động kinh kiểm soát tốt với thuốc: kiểm soát Phân loại cơn động kinh: theo tiêu chuẩn<br /> tốt nếu không có cơn co giật ít nhất 12 tháng phân loại động kinh của ILAE ban hành năm<br /> hoặc ít nhất gấp ba lần của khoảng cách giữa hai 2017(10) (Bảng 1).<br /> cơn co giật trước khi bắt đầu điều trị(8), tùy<br /> trường hợp nào dài hơn.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Bảng 1. Phân loại cơn động kinh<br /> Nguyên nhân sinh động kinh: được phân Tổn thương não do chấn thương.<br /> thành 5 nhóm theo phân loại của ILAE ban hành Nang não.<br /> năm 2016(5), bao gồm: Bệnh lý do bất thường gen hoặc nhiễm sắc<br /> Bệnh lý tổn thương cấu trúc hệ thần kinh thể: dựa vào tiền căn gia đình, xét nghiệm gen<br /> trung ương: có thể bẩm sinh hoặc mắc phải, tìm đột biến.<br /> được ghi nhận dựa vào những bất thường thấy Nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương: dựa<br /> trên hình ảnh học cùng với bất thường trên điện vào tiền căn bị nhiễm trùng hệ thần kinh trung<br /> não đồ giải thích được cơn co giật trên lâm sàng ương kèm bất thường trên hình ảnh học.<br /> của bệnh nhân. Những bất thường cấu trúc não<br /> Rối loạn chuyển hóa có ảnh hưởng não: dựa<br /> sinh động kinh được chia làm 7 nhóm:<br /> vào những bất thường gợi ý trong các xét<br /> Bất thường phát triển vỏ não: loạn sản khu<br /> nghiệm về sinh hóa, bộ xét nghiệm chuyển hóa<br /> trú vỏ não, u xơ củ, não láng, não nứt, lạc chỗ<br /> cơ bản, kết quả định lượng acid amin trong máu<br /> chất xám, đa hồi não nhỏ, lớn nửa bán cầu,<br /> harmatoma hạ đồi. và acid hữu cơ niệu.<br /> Bất thường mạch máu: hội chứng Sturge Nguyên nhân do miễn dịch: dựa vào các xét<br /> Weber, dị dạng động tĩnh mạch. nghiệm tìm các kháng thể dương tính hoặc các<br /> Xơ chai hồi hải mã. bộ xét nghiệm về miễn dịch dương tính.<br /> Bất thường thiếu máu – thiếu oxy não: đột Không rõ nguyên nhân: được xác định khi<br /> quỵ, bệnh thiếu oxy não. không tìm được nguyên nhân sau khi đã thực<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 135<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019<br /> <br /> hiện hết các xét nghiệm có thể thực hiện tại bệnh viện Nhi đồng 2.<br /> KẾT QUẢ minh là yếu tố tiên lượng xấu và độc lập trong<br /> tiên lượng bệnh động kinh ghi nhận trong nhiều<br /> Trong thời gian 2013 – 2018, có 174 bệnh nhi<br /> nghiên cứu trên thế giới. Trong nghiên cứu này,<br /> động kinh được đưa vào nghiên cứu, với độ tuổi<br /> hai kiểu cơn này cũng được ghi nhận nhiều<br /> từ sau 1 tháng tuổi đến dưới 16 tuổi, chia làm 2<br /> trong nhóm kháng trị nhiều hơn nhóm kiểm soát<br /> nhóm: động kinh kiểm soát tốt và kháng trị.<br /> tốt với 17,2% bệnh nhi có kiểu cơn co thắt nhũ<br /> Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của nhi và 23% bệnh nhi có kiểu cơn giật cơ trong<br /> nhóm nghiên cứu nhóm bệnh so với 2,3% và 1,2% bệnh nhi trong<br /> Bệnh động kinh trong hai nhóm động kinh nhóm chứng.<br /> kiểm soát tốt và nhóm động kinh kháng thuốc<br /> Tiền căn trạng thái động kinh và co giật sơ<br /> đều tập trung chủ yếu trong nhóm từ 5 đến 12 sinh chỉ ghi nhận được trong nhóm động kinh<br /> tuổi với tỷ lệ lần lượt là 52,9% và 44,8%. Tuổi<br /> kháng trị.<br /> trung bình trong nhóm động kinh kháng trị là<br /> Bất thường thăm khám thần kinh và chậm<br /> 5,67 còn trong nhóm động kinh kiểm soát tốt là<br /> phát triển tâm vận chủ yếu ghi nhận trong<br /> 4,85, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê<br /> nhóm động kinh kháng trị với tỷ lệ lần lượt là<br /> về tuổi giữa 2 nhóm. Như vậy, có thể kết luận 2<br /> 33% và 75,9%.<br /> nhóm bệnh và chứng trong nghiên cứu này có<br /> sự tương đồng về đặc điểm tuổi và giới, thỏa Về nguyên nhân sinh động kinh, trong nhóm<br /> yêu cầu về đặc điểm chung giữa hai nhóm trong động kinh kháng thuốc, nguyên nhân đứng đầu<br /> nghiên cứu bệnh chứng. gây bệnh động kinh là nhóm nguyên nhân do<br /> tổn thương cấu trúc với 40/87 (46%), đứng hàng<br /> Tuổi khởi phát cơn co giật càng nhỏ (đặc biệt<br /> hai là nhóm không rõ nguyên nhân với 35/87<br /> là tuổi dưới 1 tuổi) càng gặp nhiều ở nhóm động<br /> (40,2%) bệnh nhi. Đối với nhóm động kinh kiểm<br /> kinh kháng thuốc với 66,7%, nhóm động kinh<br /> soát tốt với thuốc, gần ¾ số bệnh nhi thuộc<br /> kiếm soát tốt chủ yếu khởi phát co giật trong giai<br /> nhóm động kinh không rõ nguyên nhân với<br /> đoạn trẻ nhỏ với 60,9%.<br /> 54/87 (62,1%), nhóm đứng hàng thứ hai là nhóm<br /> Bảng 2. Tần suất phân bố tần suất cơn co giật trước căn nguyên gen với 20/87 (23%). Nhóm động<br /> điều trị theo hai nhóm bệnh và chứng (n = 174) kinh cấu trúc chỉ đứng hàng thứ 3 trong nhóm<br /> Tần suất cơn Nhóm kháng Nhóm kiểm Gía trị p<br /> trước điều trị thuốc soát tốt này với chỉ 10/87 bệnh nhi, chiếm 11,5%.<br /> Mỗi ngày 72 (82,8%) 17 (19,5%) 1 cơn/tuần 8 (9,2%) 18 (20,7%) 0,03 cộng hưởng từ não được đưa vào đánh giá trong<br /> 1 – 4 cơn/ tháng 5 (5,7%) 22 (25,3%)