Yếu tố tiên lượng và kết quả điều trị ung thư xương nguyên phát qua phân tích 70 bệnh nhân

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016<br /> <br /> YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ XƢƠNG<br /> NGUYÊN PHÁT QUA PHÂN TÍCH 70 BỆNH NHÂN<br /> Trịnh Văn Thông*; Nguyễn Đại Bình**<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả và đánh giá kết quả điều trị.<br /> Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu có theo dõi dọc 70 bệnh nhân (BN)<br /> ung thư xương nguyên phát thể tạo xương. Kết quả:<br /> - Yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị: tổn thương nhảy cóc trước điều trị, thời gian mang<br /> bệnh > 3 tháng, mức xâm lấn phần mềm ≥ 4 cm và phương pháp phẫu thuật.<br /> - Kết quả ung thư học: tái phát 17 BN, di căn xa 12 BN và tử vong 18 BN. Sống thêm toàn<br /> bộ 2 năm là 64,3% và 3 năm: 32,9%.<br /> - Kết quả chức năng chi: tốt 25%; khá 35,7%; trung bình 25% và xấu 12,5%.<br /> Kết luận: tổn thương nhảy cóc, thời gian mang bệnh, mức độ xâm lấn và phương pháp phẫu<br /> thuật có ý nghĩa tiên lượng đến kết quả sống thêm.<br /> * Từ khoá: Ung thư xương nguyên phát; Yếu tố tiên lượng.<br /> <br /> Prognostic Factors and Treatmet Outcomes of Osteosarcoma:<br /> An Analysis of 70 Patients<br /> Summary<br /> Objectives: To determine prognostic factors and to evaluate treatment outcomes of<br /> osteosarcoma. Subjects and methods: A descriptive restropective, prospective and longitudinal<br /> follow-up study was conducted on 70 patients with osteosarcoma. Results:<br /> - Prognostic factors: skip lesion, duration of illness > 3 months, invasive soft tissue level ≥ 4 cm<br /> and surgical methods.<br /> - Oncology results: replapse 17 patients, metastasis 12 patients and death 18 patients.<br /> The overal 2 year-survival rate was 64.3% and overal 3 year-survival rate was 32.9%.<br /> - Limb function: excellent: 25.0%, good: 35.7%, fair: 25.0% and bad: 12.5%.<br /> Conclusion: Skip lesion, duration of illness, invasive soft tissue level and surgical methods is<br /> prognostically significant to the survival results.<br /> * Key words: Osteosarcoma; Prognostics factors.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Ung thư xương nguyên phát thể tạo<br /> xương là bệnh do một loại tế bào hình<br /> thoi ác tính phát sinh trong xương, hiếm<br /> gặp trong các mô mềm. Bệnh gặp tỷ lệ<br /> <br /> cao nhất ở lứa tuổi từ 10 - 20. Sản xuất<br /> các chất tiền xương hoặc xương chưa<br /> trưởng thành của tế bào khối u là một<br /> trong những đặc trưng nhất của thể bệnh<br /> này. Bệnh phát triển nhanh, di căn sớm<br /> và tỷ lệ tử vong cao.<br /> <br /> * Học viện Quân y<br /> ** Bệnh viện K<br /> Người phản hồi (Corresponding): Trịnh Văn Thông (thongmedical@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 28/01/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 29/02/2016<br /> Ngày bài báo được đăng: 02/03/2016<br /> <br /> 149<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016<br /> <br /> Trước những năm của thập niên 70,<br /> phương pháp điều trị chủ yếu là phẫu<br /> thuật đơn thuần và cắt cụt chi, tỷ lệ sống<br /> thêm 5 năm khoảng 10%. Từ những năm<br /> 1980, việc sử dụng hóa trị liệu phối hợp<br /> phẫu thuật đã cải thiện rõ kết quả lâm<br /> sàng cũng như tỷ lệ và thời gian sống<br /> thêm của BN. Ngày nay, mặc dù đã được<br /> điều trị phối hợp phẫu thuật và hóa trị liệu<br /> tích cực, nhưng tỷ lệ tái phát tại chỗ, tỷ lệ<br /> di căn và tỷ lệ tử vong của BN sarcom tạo<br /> xương vẫn ở mức cao. Vì vậy, nghiên<br /> cứu này nhằm: Đánh giá ảnh hưởng của<br /> một số yếu tố tiên lượng đến BN và kết<br /> quả điều trị.<br /> ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Đối tƣợng nghiên cứu.<br /> - 70 BN sarcom tạo xương (chẩn đoán<br /> xác định bằng giải phẫu bệnh) tứ chi giai<br /> đoạn I, II, điều trị phối hợp phẫu thuật với<br /> hóa chất phác đồ EOI.<br /> - Có đầy đủ hồ sơ bệnh án.<br /> - Loại trừ các trường hợp có bệnh lý<br /> tim thận kèm theo.<br /> 2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br /> Phân tích hồi cứu và tiến cứu có theo<br /> dõi dọc để đánh giá kết quả điều trị, xác<br /> định các yếu tố tiên lượng của bệnh.<br /> Phương pháp điều trị: hoá chất - phẫu<br /> thuật - hoá chất hoặc phẫu thuật - hoá<br /> chất.<br /> - Hoá chất: phác đồ EOI.<br /> - Phẫu thuật: cắt cụt chi hoặc bảo<br /> tồn chi.<br /> 150<br /> <br /> - Chỉ định cắt cụt chi: u đã bao bọc bó<br /> mạch - thần kinh chính của chi, sinh thiết<br /> không đúng vị trí dẫn tới làm “nhiễm bẩn”<br /> sang tổ chức lành, nhiễm trùng tại u,<br /> không đáp ứng với điều trị hoá chất, trẻ<br /> em < 12 tuổi hoặc tổn thương lan quá<br /> rộng vào phần mềm, không còn đủ cơ để<br /> đảm bảo chức năng của chi sau khi phẫu<br /> thuật.<br /> - Chỉ định phẫu thuật bảo tồn chi: cho<br /> các trường hợp còn lại.<br /> Đánh giá kết quả ung thư học: tái phát,<br /> di căn, tử vong.<br /> Đánh giá kết quả sống thêm: xác định<br /> mốc thời gian: thời điểm được chẩn đoán,<br /> phẫu thuật, kết thúc điều trị ra viện, có tái<br /> phát, di căn. Thời gian sống thêm tính từ<br /> lúc bắt đầu can thiệp điều trị đến khi tử<br /> vong hoặc kết thúc nghiên cứu.<br /> Đánh giá tình trạng BN qua các lần ghi<br /> nhận thông tin: ổn định, tái phát, di căn<br /> hay tử vong.<br /> Phân tích sống thêm với các yếu tố:<br /> tổn thương nhảy cóc, mức xâm lấn phần<br /> mềm (theo Asyse D và CS [9], có sự khác<br /> biệt về thời gian sống thêm giữa mức<br /> xâm lấn > 4 cm và < 4 cm) và thời gian<br /> mang bệnh (Emilios và CS [6] đã chứng<br /> minh thời gian mang bệnh kéo dài > 3<br /> tháng ảnh hưởng xấu đến sống thêm).<br /> Sử dụng thuật toán Kaplan-Meier với<br /> độ lệch chuẩn 95% và kiểm nghiệm Logrank để ước lượng xác suất tồn sinh của<br /> bệnh. Sử dụng phương trình hồi quy Cox<br /> và test Chi-Square để xác định các yếu tố<br /> tiên lượng.<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br /> 1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.<br /> Bảng 1: Phân bố BN theo tuổi và giới (n = 70).<br /> Tuổi<br /> <br /> Nam<br /> <br /> Nữ<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> Tỷ lệ %<br /> <br /> ≤ 10<br /> <br /> 2<br /> <br /> 3<br /> <br /> 5<br /> <br /> 7,1<br /> <br /> 11 - 20<br /> <br /> 28<br /> <br /> 17<br /> <br /> 45<br /> <br /> 64,3<br /> <br /> 21 - 30<br /> <br /> 9<br /> <br /> 5<br /> <br /> 14<br /> <br /> 20<br /> <br /> > 30<br /> <br /> 2<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> 8,6<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 41<br /> <br /> 29<br /> <br /> 70<br /> <br /> 100<br /> <br /> 18,7 ± 6,1<br /> <br /> 20,0 ± 10,4<br /> <br /> 19,2 ± 8,1<br /> <br /> Tuổi trung bình<br /> <br /> BN sarcom tạo xương gặp nhiều ở độ tuổi từ 11 - 30 (84,3%), cao nhất từ 11 - 20 tuổi.<br /> Nam chiếm 58,6%, nhiều hơn nữ (41,4%), tỷ lệ nam/nữ là 1,42.<br /> Bảng 2: Phân bố bệnh theo vị trí u (n = 70).<br /> Vị trí u<br /> <br /> Trên xƣơng<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> %<br /> <br /> 5<br /> <br /> 34<br /> <br /> 48,6<br /> <br /> 0<br /> <br /> 5<br /> <br /> 16<br /> <br /> 22,9<br /> <br /> 7<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0<br /> <br /> 8<br /> <br /> 11,4<br /> <br /> Xương cánh tay<br /> <br /> 5<br /> <br /> 3<br /> <br /> 0<br /> <br /> 8<br /> <br /> 11,4<br /> <br /> Xương khác<br /> <br /> 1<br /> <br /> 3<br /> <br /> 0<br /> <br /> 4<br /> <br /> 5,7<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 45<br /> <br /> 15<br /> <br /> 10<br /> <br /> 70<br /> <br /> 100<br /> <br /> Đầu xương<br /> <br /> Thân xương<br /> <br /> Hành xương<br /> <br /> Xương đùi<br /> <br /> 21<br /> <br /> 8<br /> <br /> Xương chày<br /> <br /> 11<br /> <br /> Xương mác<br /> <br /> Xương đùi và xương chày là vị trí thường gặp trong sarcom xương nguyên phát (lần<br /> lượt 48,6% và 22,9%), đầu xương là vị trí hay gặp với tỷ lệ 64,3%.<br /> 2. Yếu tố ảnh hƣởng đến kết quả điều trị.<br /> * Tổn thương nhảy cóc trước điều trị trên xạ hình xương:<br /> Bảng 3: Tổn thương nhảy cóc trước điều trị với sống thêm (n = 70).<br /> Tổn thƣơng nhảy cóc<br /> <br /> Thời gian<br /> <br /> Sống<br /> <br /> Tử vong<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> Có<br /> <br /> 9<br /> <br /> 7<br /> <br /> 16<br /> <br /> 12,43<br /> <br /> Không<br /> <br /> 43<br /> <br /> 11<br /> <br /> 54<br /> <br /> 39,57<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 52<br /> <br /> 18<br /> <br /> 70<br /> <br /> trƣớc điều trị<br /> <br /> p<br /> <br /> sống thêm (tháng)<br /> <br /> 2<br /> <br /> χ = 1,44<br /> p = 0,23<br /> <br /> 151<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016<br /> <br /> * Mức xâm lấn phần mềm:<br /> Bảng 4: Mức xâm lấn phần mềm với thời gian sống thêm (n = 70).<br /> Mức xâm lấn<br /> <br /> Sống<br /> <br /> Tử vong<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> Thời gian sống thêm (tháng)<br /> <br /> ≤ 4 cm<br /> <br /> 38<br /> <br /> 13<br /> <br /> 51<br /> <br /> 41,94<br /> <br /> > 4 cm<br /> <br /> 14<br /> <br /> 5<br /> <br /> 19<br /> <br /> 10,06<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 52<br /> <br /> 18<br /> <br /> 70<br /> <br /> p<br /> 2<br /> <br /> χ = 2,1<br /> p = 0,147<br /> <br /> * Thời gian mang bệnh trước điều trị:<br /> Bảng 5: Thời gian mang bệnh với sống thêm (n = 70).<br /> Sống<br /> <br /> Tử vong<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> Thời gian<br /> sống thêm (tháng)<br /> <br /> ≤ 3 tháng<br /> <br /> 36<br /> <br /> 12<br /> <br /> 48<br /> <br /> 31,28<br /> <br /> > 3 tháng<br /> <br /> 16<br /> <br /> 6<br /> <br /> 22<br /> <br /> 20,72<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 52<br /> <br /> 18<br /> <br /> 70<br /> <br /> Thời gian mang bệnh<br /> <br /> p<br /> <br /> 2<br /> <br /> χ = 2,05<br /> p = 0,152<br /> <br /> * Phương pháp phẫu thuật với tái phát tại chỗ:<br /> Bảng 6: Tỷ lệ tái phát với phương pháp phẫu thuật (n = 70).<br /> Phƣơng pháp phẫu<br /> thuật<br /> <br /> Sống<br /> <br /> Tử vong<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> Thời gian<br /> sống thêm (tháng)<br /> <br /> Bảo tồn<br /> <br /> 37<br /> <br /> 9<br /> <br /> 46<br /> <br /> 36,38<br /> <br /> Cắt cụt<br /> <br /> 15<br /> <br /> 9<br /> <br /> 24<br /> <br /> 15,62<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 52<br /> <br /> 18<br /> <br /> 70<br /> <br /> Theo Trần Văn Công [4], yếu tố có ý<br /> nghĩa tiên lượng ảnh hưởng xấu đến<br /> sống thêm gồm: vị trí tổn thương xương<br /> đùi, liều hóa chất < 85%, phosphatase<br /> kiềm trước mổ cao gấp 2 lần bình<br /> thường và di căn sau điều trị. Bielack và<br /> CS [8], nghiên cứu 1.702 BN được điều<br /> trị bằng phẫu thuật và hóa chất cho thấy:<br /> kết quả sống thêm toàn bộ 10 năm là<br /> 59,8%, sống thêm không bệnh 10 năm là<br /> 48,9%. Có di căn tỷ lệ sống thêm 26,7%,<br /> không có di căn tỷ lệ sống thêm 64,4%.<br /> Tác giả cũng đã đưa ra các yếu tố tiên<br /> lượng độc lập ảnh hưởng xấu đến sống<br /> 152<br /> <br /> p<br /> <br /> 2<br /> <br /> χ = 0,04<br /> p = 0,85<br /> <br /> thêm là vị trí khối u ở xương đùi và có di<br /> căn xa. Bacci và CS [5] nghiên cứu 789<br /> BN và đưa ra một số yếu tố tiên lượng<br /> độc lập ảnh hưởng xấu đến thời gian<br /> sống thêm < 14 tuổi, kích thước khối u ≥<br /> 8 cm và đáp ứng mô bệnh học kém.<br /> Emilios và CS [6] nghiên cứu 2.680 BN<br /> nhận thấy ngoài yếu tố tái phát và di căn<br /> làm tăng nguy cơ tử vong của BN gấp<br /> 3 lần, còn các yếu tố khác ảnh hưởng<br /> xấu đến sống thêm là: thời gian mang<br /> bệnh kéo dài > 3 tháng, vị trí u ở xương<br /> chày, phương pháp điều trị và đáp ứng<br /> mô học kém.<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016<br /> <br /> Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho<br /> thấy tổn thương nhảy cóc trước điều trị<br /> ảnh hưởng đến kết quả sống thêm của<br /> BN. Phân tích kết quả trên 2 nhóm xạ<br /> hình có hình ảnh tổn thương nhảy cóc với<br /> nhóm không có tổn thương nhảy cóc<br /> nhận thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê<br /> về tỷ lệ tử vong giữa 2 nhóm với Log-rank<br /> p < 0,05. Các yếu tố tiếp theo ảnh hưởng<br /> xấu đến thời gian sống thêm của BN là<br /> thời gian mang bệnh > 3 tháng trước điều<br /> trị, mức xâm lấn phầm mềm ≥ 4 cm.<br /> <br /> hóa trị 3 chu kỳ. Hoại tử mô sau điều trị<br /> ≥ 90% được công nhận là đáp ứng tốt với<br /> hóa trị. Ngược lại, nếu tỷ lệ này < 90%,<br /> sẽ chuyển điều trị hóa chất sang phác đồ<br /> mới. Điều này sẽ giúp cho việc điều trị có<br /> hiệu quả cao, làm giảm tỷ lệ tái phát và di<br /> căn của BN, qua đó kéo dài thời gian<br /> sống thêm cho BN sarcom tạo xương.<br /> <br /> Về yếu tố ảnh hưởng đến tái phái tại<br /> chỗ khối ung thư: Asyse D và CS [9] trong<br /> một nghiên cứu với 240 BN nhận thấy, tỷ<br /> lệ tái phát tại chỗ khối ung thư liên quan<br /> đến kích thước khối ung thư ≥ 8 cm, mức<br /> xâm lấn phần mềm ≥ 4 cm và tình trạng<br /> đáp ứng với hóa trị trước phẫu thuật.<br /> <br /> Hầu hết tái phát sớm trong vòng<br /> 6 tháng sau điều trị (12/17 BN = 70,6%).<br /> 12 BN xuất hiện di căn, trong đó 02 BN<br /> xuất hiện di căn trong quá trình điều trị.<br /> <br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ<br /> tái phát cao còn liên quan đến phương<br /> pháp phẫu thuật bảo tồn chi, trám lấp ổ<br /> khuyết hổng bằng xi măng xương. Theo<br /> các tác giả, nguyên nhân gây tái phát do<br /> cắt u không đủ rộng. Nói cách khác, phẫu<br /> thuật còn để sót mô ung thư và có thể do<br /> mức độ đáp ứng kém với hóa trị của mô<br /> ung thư.<br /> Để hạn chế tình trạng tái phát tại chỗ,<br /> cần đảm bảo một bờ phẫu thuật đủ “sạch”<br /> về vi thể và cải thiện tình trạng đáp ứng<br /> hóa trị của mô ung thư. Muốn vậy, trong<br /> quá trình phẫu thuật cần sinh thiết lạnh<br /> các mẫu mô ở nhiều vị trí quanh bờ phẫu<br /> thuật nhằm xác định bờ phẫu thuật đủ an<br /> toàn hay chưa, điều này hết sức quan<br /> trọng cho cả phẫu thuật bảo tồn chi hay<br /> đoạn chi. Song song với việc đảm bảo<br /> một bờ phẫu thuật sạch về vi thể, việc<br /> đánh giá mức độ đáp ứng mô học của u<br /> thông qua mức độ hoại tử của mô u sau<br /> <br /> 2. Kết quả ung thƣ học.<br /> Tái phát: 17 BN (24,3%); di căn: 12 BN<br /> (17,1%); tử vong: 18 BN (25,7%).<br /> <br /> Bảng 7: Đối chiếu tỷ lệ tái phát di căn<br /> của nghiên cứu với các tác giả khác.<br /> Bằng chứng ung<br /> thƣ học<br /> <br /> Tái phát<br /> <br /> Di căn<br /> <br /> Bacci G (n = 540)<br /> <br /> 34<br /> <br /> 189<br /> <br /> Lee JS (n = 40)<br /> <br /> 18<br /> <br /> 26<br /> <br /> Zhang Q (n = 90)<br /> <br /> 15<br /> <br /> 25<br /> <br /> Chúng tôi (n = 70)<br /> <br /> 17<br /> <br /> 12<br /> <br /> Tác giả<br /> <br /> 3. Kết quả sống thêm.<br /> Bảng 8:<br /> Thời gian<br /> theo dõi<br /> <br /> Sống thêm<br /> toàn bộ<br /> <br /> Tỷ lệ %<br /> <br /> 5 năm<br /> <br /> 9<br /> <br /> 12,9<br /> <br /> 4 năm<br /> <br /> 18<br /> <br /> 25,7<br /> <br /> 3 năm<br /> <br /> 23<br /> <br /> 32,9<br /> <br /> 2 năm<br /> <br /> 45<br /> <br /> 64,3<br /> <br /> 1 năm<br /> <br /> 63<br /> <br /> 90<br /> <br /> So với một số công bố trước đây, kết<br /> quả trên rất đáng khích lệ. Võ Tiến Minh<br /> <br /> 153<br /> <br />