Báo cáo loạt ca: Hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein-Barr virus điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016<br /> <br /> <br /> BÁO CÁO LOẠT CA: HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU<br /> CÓ NHIỄM EPSTEIN- BARR VIRUS ĐIỀU TRỊ RITUXIMAB<br /> PHỐI HỢP PHÁC ĐỒ HLH-2004<br /> Lê Bích Liên *, Lâm Thị Mỹ**, Trần Cao Dung*, Nguyễn Minh Tuấn*, Nguyễn Hoàng Mai Anh*,<br /> Trần Ngọc Kim Anh*, Phan Nguyễn Liên Anh*, Lương Xuân Khánh*, Lương Thúy Vân*,<br /> Cao Trần Thu Cúc*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu nghiên cứu: mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị Rituximab phối hợp phác<br /> đồ HLH-2004 trên bệnh nhân (BN) Hội chứng thực bào máu nhiễm Epstein-Barr virus (EBV-HLH).<br /> Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca.<br /> Kết quả: Từ tháng 02/2013 đến 05/2016, trong số 55 BN EBV-HLH tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1) có<br /> 8 BN đáp ứng kém với phác đồ HLH-2004 được điều trị phối hợp Rituximab. Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng (sốt,<br /> gan lách to, vàng da, phát ban, triệu chứng thần kinh) và cận lâm sàng (ba dòng tế bào máu, Ferritine,<br /> Triglyceride, Fibrinogen, LDH, men gan và tải lượng EBV) cải thiện sau 1 tuần và khi kết thúc sử dụng<br /> Rituximab. Sau thời gian theo dõi 38 tháng, có 3 ca đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, 1 ca đáp ứng không hoàn<br /> toàn và 4 ca tử vong. Tử vong trong 8 tuần đầu điều trị là 12,5% (1/8). So sánh giữa nhóm tử vong và nhóm<br /> sống, số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt có khác biệt có ý nghĩa thống kê; các giá trị lâm sàng và cận lâm sàng<br /> khác chưa thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê.<br /> Kết luận: Rituximab cải thiện triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trên BN EBV-HLH kém đáp ứng với<br /> phác đồ điều trị HLH-2004 tại BVNĐ1. Tỉ lệ tử vong trong 8 tuần đầu là 12,5%.<br /> Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, Epstein-Barr virus, Rituximab.<br /> ABSTRACT<br /> CASE SERIES: EPSTEIN-BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC<br /> LYMPHOHISTIOCYTOSIS TREATED BY HLH-2004 PROTOCOL IN COMBINATION<br /> WITH RITUXIMAB<br /> Le Bich Lien, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Nguyen Minh Tuan, Nguyen Hoang Mai Anh,<br /> Tran Ngoc Kim Anh, Phan Nguyen Lien Anh, Luong Xuan Khanh, Luong Thuy Van,<br /> Cao Tran Thu Cuc * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 4 - 2016: 24 - 32<br /> <br /> Objectives: To describe the characteristics of signs and symptoms, laboratory tests and results of treatment<br /> in patients with Epstein-Barr Virus-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis syndrome treated by HLH-<br /> 2004 protocol in combination with Rituximab.<br /> Study design: case series.<br /> Results: From February 2013 to May 2016, among 55 patients with EBV-HLH in Children's Hospital 1, 8<br /> children poorly responded to the HLH-2004 protocol were added with Rituximab therapy. The rate of clinical<br /> signs (fever, hepatosplenomegaly, jaundice, rashes, neurologic symptoms) and laboratory tests (blood cell lineages,<br /> ferritin, triglycerides, fibrinogen, LDH, AST, ALT and EBV-DNA copies) improved after 1 week and at the end of<br /> <br /> <br /> * Bệnh viện Nhi Đồng 1 ** Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược TPHCM<br /> Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Bích Liên ĐT: 0903741455 Email: doctorbichlien@yahoo.com<br /> <br /> 24 Chuyên Đề Nhi Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> using Rituximab. With a follow-up of 38 months, there were four survival patients (three of them reached<br /> complete remission and one partially responded to the treatment) and four dead patients. The mortality rate in<br /> first 8 weeks was 12.5%. Comparing between the mortality group and the survival group, the number of white<br /> blood cells and granulocytes statistically differentiated; other values of the signs and tests included no statistic<br /> differences.<br /> Conclusion: Rituximab improved clinical signs and laboratory tests in patients with EBV- HLH poorly<br /> responded to the HLH-2004 protocol in Children’s Hospital 1. The mortality rate in first 8 weeks was 12.5%<br /> Keywords: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Epstein-Barr virus, Rituximab.<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ Đối tượng nghiên cứu<br /> Hội chứng thực bào máu là một rối loạn Dân số mục tiêu<br /> huyết học tiến triển nhanh dẫn đến tử vong cao Tất cả BN dưới 16 tuổi được chẩn đoán EBV-<br /> do hoạt hóa hệ miễn dịch quá mức gây tổn HLH.<br /> thương các cơ quan. HCTBM được phân thành 2 Dân số chọn mẫu<br /> nhóm nguyên phát (di truyền) và thứ phát. EBV<br /> Các BN dưới 16 tuổi chẩn đoán EBV-HLH<br /> là một trong những yếu tố khởi phát HCTBM<br /> được điều trị Rituximab phối hợp với phác đồ<br /> thường gặp ở các nước châu Á(7,8). Theo tác giả<br /> HLH-2004 trong thời gian từ 02/2013 đến<br /> Lâm Thị Mỹ, tỉ lệ EBV-HLH chiếm 57%(12). Tổ<br /> 05/2016.<br /> chức mô bào thế giới đã giới thiệu phác đồ điều<br /> trị HLH-1994, HLH-2004 gồm các thuốc Tiêu chuẩn chọn mẫu<br /> Dexamethasone, Etoposide, Cyclosporin A Tất cả BN dưới 16 tuổi nhập viện BVNĐ1 từ<br /> và/hoặc Methotrexate hoặc Prednisone tiêm 02/2013 đến 05/2016:<br /> kênh tủy và ghép tủy trong điều trị HCTBM Được chẩn đoán HCTBM khi có đủ 5 trong 6<br /> nguyên phát và các trường hợp HCTBM thứ tiêu chuẩn sau theo Hội mô bào thế giới - 2004:<br /> phát nặng(6). Ngoài ra, loại bỏ yếu tố khởi phát Sốt cao ≥ 38,5oC kéo dài trên 7 ngày,<br /> bệnh là điều quan trọng. Một số tác giả cho rằng,<br /> Lách to,<br /> do EBV hiện diện chủ yếu ở tế bào Lympho B<br /> nên đề nghị sử dụng Rituximab, là kháng thể Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên:<br /> đơn dòng anti-CD20 có hiệu quả trong điều trị Hb < 9 g/dl, bạch cầu hạt < 1.000/mm3, tiểu cầu <<br /> các trường hợp ung thư tế bào B, bổ sung trong 100.000/mm3,<br /> điều trị EBV-HLH nhằm loại bỏ EBV tồn tại Triglyceride ≥ 3 mmol/l hoặc fibrinogen ≤<br /> trong các lympho B(2,5). Theo nghiên cứu của 1,5g/l,<br /> nhóm thực bào máu tại BVNĐ1 năm 2011, tỷ lệ Ferritin ≥ 500 μg/l,<br /> EBV-HLH tử vong trong 8 tuần đầu là 28%(11). Để Có hiện tượng thực bào ở tủy, hạch, gan,<br /> cải thiện hơn kết quả điều trị trong điều kiện lách,<br /> không thể ghép tủy, chúng tôi sử dụng phối hợp<br /> VÀ không xác định bệnh lý miễn dịch hay ác<br /> Rituximab ở những trường hợp EBV-HLH nặng,<br /> tính phối hợp,<br /> kém đáp ứng với phác đồ HLH-2004. Nghiên<br /> cứu này nhằm mô tả bước đầu kết quả điều trị Nhiễm EBV: dựa vào khảo sát tải lượng EBV<br /> các trường hợp trên. DNA trong huyết tương bằng RT-PCR.<br /> Được tiến hành điều trị theo phác đồ HLH –<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> 2004 có phối hợp Rituximab.<br /> Thiết kế nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ<br /> Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca<br /> BN HCTBM sau bệnh lý huyết học ác tính,<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nhi Khoa 25<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016<br /> <br /> bệnh lý tự miễn Cyclosporin A: khởi đầu 6mg/kg/ngày uống<br /> BN được xác định các tác nhân nhiễm trùng chia 2 lần, theo dõi chức năng thận và định<br /> rõ ràng (sốt rét, lao, thương hàn…) lượng nồng độ cyclosporine máu sau mỗi 2 tuần.<br /> Duy trì nồng độ cyclosporine A máu ≥ 200μg/L.<br /> BN không đồng ý tham gia nghiên cứu, hoặc<br /> bỏ tái khám. Etoposide (VP6): 150mg/m2 truyền tĩnh mạch<br /> 2 lần trong tuần 1 và 2, từ tuần 3 đến tuần 8<br /> Định nghĩa biến số<br /> truyền 1 lần trong mỗi tuần, từ tuần 9-40 truyền<br /> Biến số kết cuộc điều trị có 3 nhóm là nhóm 1 lần trong mỗi 2 tuần.<br /> đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, nhóm đáp ứng<br /> Rituximab: 375mg/m2 da truyền tĩnh mạch<br /> không hoàn toàn và nhóm tử vong theo định<br /> mỗi tuần trong 4 tuần liên tiếp(5).<br /> nghĩa của Hội Mô bào thế giới(6).<br /> Phương pháp hóa miễn dịch theo phác đồ Xử lý số liệu<br /> HLH-2004: Sử dụng phần mềm SPSS 16 để nhập số liệu<br /> và phân tích số liệu.<br /> Immunoglobulin (IVIG): liều 0,5g/kg/truyền<br /> tĩnh mạch mỗi 4 tuần. KẾT QUẢ<br /> Dexamethasone: 10mg/m2/ngày trong 2 tuần Trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016, có 8<br /> đầu, sau đó giảm liều 50% mỗi 2 tuần cho đủ 8 ca trong số 55 BN EBV-HLH được tiến hành điều<br /> tuần. Từ tuần 9-40, liều 10mg/m2/3 ngày mỗi 2 trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004.<br /> tuần.<br /> Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả những BN EBV-HLH được chỉ định điều trị<br /> phối hợp Rituximab<br /> Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị những BN được chỉ định Rituximab<br /> Đặc điểm BN 1 BN 2 BN 3 BN 4 BN 5 BN 6 BN 7 BN 8<br /> Giới tính Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ<br /> Tuổi (Tháng) 21 15 33 16 68 13 22 51<br /> TG sốt trước NV (ngày) 3 7 12 12 4 6 10 10<br /> TG NV đến CĐ (ngày) 5 4 1 1 5 14 2 1<br /> TG CĐ đến lúc ĐT HLH-2004(ngày) 0 2 0 0 0 0 0 0<br /> TG ĐT HLH-2004 đến lúc thêm 6 92 40 10 34 21 14 11<br /> Rituximab (ngày/tuần) (Tuần 1) (Tuần 13) (Tuần 6) (Tuần 2) (Tuần 5) (Tuần 3) (Tuần 2) (Tuần 2)<br /> Sốt + - - + + + + +<br /> Gan,lách to + - + + + + + +<br /> Vàng da, Hồng ban, Bất Triệu chứng Hồng Xuất<br /> Triệu chứng khác - - -<br /> Hồng ban thường DNT TK ban huyết<br /> 3<br /> BC (/mm ) 1520 5580 5320 3750 980 1740 490 190<br /> 3<br /> BC hạt (/mm ) 1100 620 2950 562 100 120 140 40<br /> Hb (g/dl) 9,9 11 11 7,1 8,6 11 6,1 8,2<br /> 3<br /> Tiểu cầu (/mm ) 63 363 195 24 54 88 89 19<br /> Fibrinogen (g/l) 0,6 2,9 2,7 2,6 1 1,2 3,4 0,9<br /> Ferritin máu (μg/l) 4985,3 100,5 1038,8 12039 2295,6 1410 14396,3 10652,2<br /> Triglyceride máu (mmol/l) 4,9 3,8 1,9 8,1 6 5 19,3 8,8<br /> AST (U/L) 1377 2233,9 34,9 316 28,8 68,1 268 2205<br /> ALT (U/L) 524,5 1962,2 20,1 219 34,6 37,4 242 705,5<br /> Creatinin (μmol/l) 36,7 37,5 37,3 25,6 40,1 32,3 28 38,3<br /> LDH (U/L) 1592 2010 200 729 519,5 836,8 2419 11776<br /> Albumin (g/l) 2,7 4,5 4,6 x 2,5 3,6 3,8 x<br /> 3<br /> EBV-DNA (10 copies/ml) 175400 2665 345,75 245,5 309,75 1053 237850 10660<br /> <br /> <br /> <br /> 26 Chuyên Đề Nhi Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Đặc điểm BN 1 BN 2 BN 3 BN 4 BN 5 BN 6 BN 7 BN 8<br /> Số liều Rituximab 4 1 4 2 4 1 4 2<br /> Đáp ứng<br /> Kết quả Lui bệnh không hoàn Lui bệnh Lui bệnh Tử vong Tử vong Tử vong Tử vong<br /> toàn<br /> TG sống còn (tuần) 142 141 133 54 16 54 9 3<br /> x: không thực hiện<br /> Nhận xét: Hầu hết BN đều có các biểu hiện 2 BN dùng 2 liều (BN 4, 8) và 2 BN chỉ dùng 1<br /> lâm sàng và các chỉ số cận lâm sàng nặng như liều (BN 2,6). Có 3 BN đạt lui bệnh, 1 BN đáp<br /> Bạch cầu hạt giảm thấp < 1000/mm3 (6/8 ca), tiểu ứng không hoàn toàn và 4 BN tử vong. Tỉ lệ tử<br /> cầu < 100.000/mm3 (6/8 ca), Ferritin cao > 3000 vong trong 8 tuần đầu là 12,5% (1/8 ca).<br /> μg/l (4/8 ca), ALT > 300 UI/L (3/8 ca), Mô tả kết quả điều trị Rituximab<br /> Triglycerides > 3 mmol/L (7/8) và LDH tăng cao Ngoài phác đồ hóa miễn dịch trị liệu HLH<br /> > 200 U/L (8/8 ca). Tất cả BN đều có tải lượng 2004, 8 BN được chúng tôi điều trị phối hợp<br /> EBV-DNA trên 104 copies/ml. 7/8 ca được chỉ Rituximab với liều 375mg/m2 da truyền tĩnh<br /> định phối hợp Rituximab trong thời gian 8 tuần mạch mỗi tuần liên tiếp tối đa trong 4 tuần. Ghi<br /> đầu tấn công phác đồ HLH 2004, 1 ca đang điều nhận sự thay đổi các chỉ số lâm sàng và xét<br /> trị duy trì tuần 13. Trong số 8 BN nghiên cứu, 4 nghiệm trong bảng 2 sau đây:<br /> BN được dùng đủ 4 liều Rituximab (BN 1, 3,5, 7),<br /> Bảng 2: Thay đổi các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab<br /> Đặc điểm Trước điều trị Rituximab Sau 1 liều Rituximab Sau khi hoàn tất Rituximab<br /> Sốt 6 (75%) 3 (37,5%) 2 (25%)<br /> Gan to 7 (87,5%) 7 (87,5%) 5 (62,5%)<br /> Lách to 7(87,5%) 6 (75,0%) 5 (62,5%)<br /> Vàng da 3 (37,5%) 0 0<br /> Xuất huyết 1 (12,5%) 1 (12,5%) 2 (25,0%)<br /> Hồng ban 2 (25,0%) 0 0<br /> Triệu chứng TK 1 (12,5%) 0 0<br /> Bất thường /DNT 1 (12,5%) 0 0<br /> 3<br /> BC (/mm ) 1630,0(612,5 – 4927,5) 2310,0 (1672,5 – 4110,0) 3330,0 (1697,5 – 6145,0)<br /> 3<br /> BC hạt (/mm ) 351,0(105,0 – 980,0) 690,0 (390,0 -1580,0) 1005,0 (430,0- 2152,5)<br /> Hb (g/dl) 9,3 (7,4 – 11,0) 9,4 (8,0 – 11,0) 10,6 (9,9 – 11,5)<br /> 3<br /> Tiểu cầu (/mm ) 75.500(31.500 – 168.500) 208.5 (36.000 – 235.300) 244.500 (71.300 – 244.500)<br /> Fibrinogen (g/l) 1,9 (0,9 – 2,8) 2,3 (1,1 – 3,4) 2,7 (2,3 – 4,1)<br /> Ferritin máu (μg/l) 3312,1(950,8– 9235,5) 2751,9 (559,5 – 13008,4) 405,6 (104,3 – 1536,2)<br /> Triglyceride máu (mmol/l) 5,5(4,1 – 8,6) 2,7 (1,8 – 4,9) 2,1 (1,5 – 3,8)<br /> AST (U/L) 602,1(43,2– 1998,2) 59,2 (29,4 – 446,5) 39,9 (26,5 – 159,5)<br /> ALT (U/L) 323,5 (35,3 – 660,3) 71,1 (33,3 – 361,5) 40,3 (24,3 – 129,5)<br /> Creatinin (μmo l/l) 37,0 (29,1 – 38,1) 35,0 (24,9 – 39,7) 34,2 (28,8 – 41,3)<br /> LDH (U/L) 1214,4 (571,9 – 2317,1) 396,2 (316,1 – 1308,7) 343,9 (257,5 – 401,7)<br /> Albumin (g/l) 3,7 (2,6 – 4,5) 4,0 (3,4 – 4,7) 4,5 (3,6 – 4,8)<br /> 1.859.000,0 (318.750,0 –<br /> EBV DNA (copies/ml) 0 (0 – 419.750,0) 0 (0 – 41.972,5)<br /> 134.220.000,0)<br /> TG sống còn (tuần) 54 (11 – 139)<br /> Nhận xét: Sau điều trị phối hợp Rituximab Triglyceride, Fibrinogen), men gan và tải lượng<br /> liều đầu, tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng (sốt, vàng EBV có cải thiện và cải thiện rõ hơn sau hoàn tất<br /> da, phát ban, gan, lách to, triệu chứng thần kinh), Rituximab. Giá trị trung vị bạch cầu hạt<br /> 3 dòng tế bào máu, phản ứng viêm (Ferritine, đạt>1000/mm3, tiều cầu > 100.000/mm3, Hb,<br /> Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen thay đổi về<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nhi Khoa 27<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016<br /> <br /> giảm dưới ngưỡng chẩn đoán HCTBM. Men gan nhận có 4 BN sống (3 ca đáp ứng hoàn toàn đạt<br /> AST, ALT giảm 8-15 lần. Giá trị trung vị tải lui bệnh, 1 ca đáp ứng không hoàn toàn dù bệnh<br /> lượng virus thay đổi từ 1.859.000 copies/ml cảnh có cải thiện) và 4 BN tử vong (Bảng 1). Đặc<br /> (318.750 – 134.220.000) trước điều trị, xuống dưới điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng nhóm<br /> ngưỡng phát hiện sau liều đầu tiên điều trị. BN tử vong và nhóm BN sống, chúng tôi ghi<br /> Theo dõi BN đến tháng 5/2016, chúng tôi ghi nhận trong Bảng 3.<br /> Bảng 3: So sánh các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét nghiệm trước điều trị Rituximab ở 2 nhóm tử vong và nhóm<br /> sống<br /> Nhóm tử vongN (tỉ lệ)/ Nhóm sống N (tỉ lệ)/<br /> Đặc điểm P<br /> Trung vị (giới hạn) Trung vị (giới hạn)<br /> Nam 2(50,0%) 1 (25,0%)<br /> Giới tính 1,0*<br /> Nữ 2(50,0%) 3 (75,0%)<br /> Tuổi (Tháng) 36,5 (15,3 – 63,8) 18,5 (15,3 – 30,0) 0,38**<br /> TG sốt trước NV (ngày) 8,0 (4,5 – 10,0) 9,5 (4,0 – 12,0) 0,56**<br /> TG NV đến CĐ (ngày) 3,5 (1,3 – 11,8) 2,5 (1,0 – 4,8) 0,46**<br /> TG CĐ đến lúc ĐT HLH-2004(ngày) 0 0 (0 – 1,5) 0,32**<br /> TG ĐT HLH-2004 đến lúc thêm<br /> 17,5 (11,8 – 30,8) 25,0 (7,0 – 79,0) 1,0**<br /> Rituximab(ngày)<br /> Gan to 4 (100%) 3 (75%) 1,0 *<br /> Lách to 4 (100%) 2 (50%) 0,43*<br /> Vàng da 0 (0%) 1 (25%) 1,0*<br /> Xuất huyết 1 (25%) 0 1,0*<br /> Hồng ban 1 (25%) 2 (50%) 1,0*<br /> Triệu chứng TK 1 (25%) 0 (0%) 1,0 *<br /> Bất thường/DNT 0 (0%) 1 (25%) 0,43 *<br /> 3<br /> BC (/mm ) 735 (265 – 1550) 4535 (2077 – 5515) 0,04**<br /> 3<br /> BC hạt (/mm ) 110 (55 – 135) 860 (576 -2487) 0,02**<br /> Hb (g/dl) 8,4 (6,6 – 10,4) 10,5 (7,8 – 11,0) 0,38**<br /> 3<br /> Tiểu cầu (/mm ) 71,000 (27,750 – 88,750) 129,000 (33,750 – 321,000) 0,39**<br /> Fib (g/l) 1,1 (0,9 – 2,9) 2,7 (1,1 – 2,8) 0,77**<br /> Ferritin máu (μg/l) 6473,9 (1631,4 – 13460,3) 3012,0 (335,1 – 10275,6) 0,39**<br /> Triglyceride máu (mmol/l) 7,4 (5,2 – 16,7) 4,3 (2,4 – 7,3) 0,08**<br /> AST (U/L) 168 (38,6 – 1720,8) 229,0 (61,7 – 1111,8) 0,77**<br /> ALT (U/L) 139,7 (35,3 – 589,6) 348,8 (69,8 – 513,0) 1,00**<br /> Creatinin (μmo l/l) 35,3 (29,1 – 39,7) 37 (28,4 – 37,5) 0,56**<br /> LDH (U/L) 1628,2 (598,8 – 9437,3) 1160,5 (332,3 – 1905,5) 0,39**<br /> Albumin (g/l) 3,6 (2,5 – 3,8) 4,5 (2,7 – 4,6) 0,28**<br /> Tải lượng EBV-DNA (copies/ml) 5,856,500,0 (495,562,5 – 181,050,000) 1,505,400,0 (270,562,5 – 132,220,000,0) 0,56**<br /> Số liều Rituximab 3 (1,3-4) 3 (1,3-4)<br /> TG sống còn (tuần) 137 (73,8 – 141,8) 12,5 (4,5 – 44,5) 0,03**<br /> * Phép kiểm Fisher ** Phép kiểm Mann-Whitney<br /> Nhận xét: giữa nhóm BN tử vong và nhóm trung vị của liều Rituximab là 3 liều ở cả 2 nhóm.<br /> BN sống, chúng tôi ghi nhận số lượng bạch cầu BÀNLUẬN<br /> và số lượng bạch cầu hạt khác nhau có ý nghĩa<br /> thống kê (lần lượt p = 0,04 và p = 0,02), Ferritine Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN<br /> máu và tải lượng EBV-DNA ở nhóm tử vong cao EBV-HLH được chỉ định điều trị phối<br /> gấp 2-5 lần nhóm sống, tuy nhiên sự khác biệt hợp Rituximab<br /> không có ý nghĩa thống kê, tương tự với các đặc Trong nghiên cứu của chúng tôi từ 02/2013 -<br /> điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác. Giá trị 05/2016, có 8/55 BN EBV-HLH được tiến hành<br /> <br /> <br /> 28 Chuyên Đề Nhi Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> điều trị Rituximab khi các triệu chứng lâm sàng HCTBM tại BVNĐ1 năm 2011(5,14). Giá trị trung vị<br /> và xét nghiệm cho thấy bệnh nặng kém đáp ứng AST, ALT và LDH tăng cao trong nghiên cứu<br /> với phác đồ HLH-2004 (bảng 1). Tại thời điểm chỉ của chúng tôi (602,1 UI/L, 323,5 UI/L và 1214<br /> định Rituximab, BN 1 và 4 lâm sàng không cải UI/L), điều này phù hợp vì mức độ tổn thương<br /> thiện (còn sốt, gan lách to hơn), tải lượng EBV- gan nặng của BN.<br /> DNA cao, men gan cao >200 UI/L; BN 6 ngoài Tải lượng EBV-DNA của BN trong nghiên<br /> sốt, gan lách to, EBV-DNA còn cao 1.053.000 cứu chúng tôi dao động trên khoảng khá lớn, với<br /> copies/ml, BN có bạch cầu hạt rất thấp giá trị nhỏ nhất là 245.500 copies/mL và giá trị<br /> (120/mm3); BN 5 xuất hiện thêm triệu chứng thần lớn nhất lên đến 237.850.000 copies/mL, giá trị<br /> kinh run chi, bạch cầu hạt rất thấp 100/mm3, trung vị là 1.859.000 copies/mL, cao hơn nhiều so<br /> phản ứng viêm còn tăng cao, tải lượng EBV- với báo cáo tại Philadelphia Hoa Kỳ năm 2013 tải<br /> DNA cao 309.750 copies/ml, MRI não có hình lượng vi rút trung bình ở BN EBV-HLH trước<br /> ảnh teo não, tổn thương chất trắng quanh não điều trị Rituximab là 114.200 copies/ml(5).<br /> thất 2 bên; BN 3 có Ferritine tăng hơn trước, gan<br /> Chỉ định Rituximab<br /> to và tải lượng EBV-DNA còn cao. BN 7, 8 ngay<br /> từ lúc chẩn đoán có tải lượng EBV-DNA rất cao, Mặc dù nhiều tác giả ở châu Á cho thấy EBV<br /> lâm sàng xấu dần (sốt cao liên tục, gan lách to, chủ yếu phát triển trong tế bào T ở nhóm BN<br /> dấu hiệu xuất huyết), bạch cầu hạt giảm thấp, EBV-HLH, tuy nhiên nghiên cứu ở Đức năm<br /> phản ứng viêm tăng rất cao dù đang tấn công 2009 trên BN EBV-HLH cho thấy ngoài việc tìm<br /> phác đồ hóa miễn dịch trị liệu. BN 2 đang trong thấy EBV ở các tế bào T, tải lượng EBV trong<br /> giai đoạn duy trì nhưng bạch cầu hạt giảm nặng lympho B cũng tăng cao tương tự(3,6,10,14). Do đó<br /> 620/mm3, men gan cao AST/ALT 2233,9/1962,2 một số tác giả ủng hộ việc sử dụng Rituximab, là<br /> UI/L và tải lượng EBV-DNA tăng cao trở lại kháng thể đơn dòng kháng tế bào Lympho B,<br /> (340.500 copies/ml). nhằm loại trừ các EBV phát triển trong tế bào B,<br /> từ đó cắt đứt được yếu tố khởi phát, đối với các<br /> Các triệu chứng lâm sàng như vàng da, xuất<br /> trường hợp EBV- HLH nặng, thất bại với phác<br /> huyết, triệu chứng thần kinh, nghiên cứu của<br /> đồ HLH-94/2004 và chưa thể ghép tế bào gốc(3,5).<br /> chúng tôi ghi nhận tỉ lệ cao hơn so với tác giả<br /> 7/8 BN trong nghiên cứu được chỉ định<br /> Lương Thúy Vân tại BVNĐ1 năm 2011(14). Trị số<br /> Rituximab đều đang trong giai đoạn điều trị tấn<br /> bạch cầu, Hemoglobin và tiểu cầu của BN trong<br /> công 8 tuần phác đồ HLH-2004 nhưng diễn tiến<br /> nghiên cứu của chúng tôi đều giảm. So với<br /> lâm sàng và xét nghiệm cho thấy bệnh còn nặng<br /> nghiên cứu của tác giả Chellapandian và cộng sự<br /> và kém đáp ứng (bảng 1). Riêng BN 2 được chỉ<br /> năm 2013 nghiên cứu trên 42 BN EBV-HLH<br /> định Rituximab ở tuần điều trị thứ 13, do bạch<br /> được điều trị Rituximab tại Philadelphia(5),<br /> cầu hạt giảm nặng 620/mm3, tải lượng EBV-DNA<br /> chúng tôi ghi nhận giá trị Hemoglobin và tiểu<br /> tăng cao trở lại (340.500 copies/ml) trở lại và men<br /> cầu gần như nhau, trong khi chỉ số trung vị bạch<br /> gan còn cao AST/ALT 2233,9 /1962,2 UI/L là<br /> cầu và bạch cầu hạt trong nghiên cứu của chúng<br /> những dấu hiệu nghi ngờ bệnh nặng tái phát.<br /> tôi thấp hơn. Sự khác biệt này có lẽ do BN của<br /> chúng tôi nặng, kèm theo cỡ mẫu nhỏ, khiến giá Do chưa có nhiều nghiên cứu về chỉ định<br /> trị trung vị thấp. Giá trị trung vị Ferritin máu Rituximab trên BN EBV-HLH ngoài tải lượng<br /> tăng (3312,1 ug/L), Triglyceride máu tăng (5,5 EBV-DNA nên chúng tôi phối hợp điều trị<br /> mmol/L) và Fibrinogen máu giảm, phù hợp tiêu Rituximab dựa vào đánh giá lâm sàng và các xét<br /> chuẩn chẩn đoán HCTBM. Các giá trị này tương nghiệm khác, bên cạnh tải lượng EBV-DNA. Tuy<br /> tự trong nghiên cứu của tác giả Chellapandian nhiên, việc chỉ định thuốc còn gặp khó khăn do<br /> tại Philadelphia năm 2013 và nghiên cứu BN phụ thuộc vào điều kiện kinh tế người bệnh vì<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nhi Khoa 29<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016<br /> <br /> khá tốn kém. đầu 1 tuần và sau khi kết thúc điều trị<br /> Về liều Rituximab sử dụng ở các BN Rituximab. Các nghiên cứu đã được báo cáo trên<br /> thế giới cũng ghi nhận hiệu quả tương tự của<br /> Theo tác giả Chellapandian năm 2013, liều<br /> Rituximab trên BN HCTBM(1,5).<br /> điều trị Rituximab thay đổi từ 1 đến 10 liều (liều<br /> trung bình là 3 liều) tùy đáp ứng của BN(5). Trong Theo y văn, tải lượng EBV > 104 copies/ml<br /> nghiên cứu chúng tôi, 4 BN (BN 1, 3, 5, 7) được được coi là chỉ định điều trị Rituximab, cũng<br /> dùng 4 liều Rituximab. Có 2 BN chỉ dùng 2 liều như theo dõi chỉ số này để quyết định liều<br /> Rituximab (BN 4, 8). BN 4 sau 2 liều Rituximab Rituximab cho BN EBV-HLH(9). Trong nghiên<br /> xuất hiện nhịp nhanh xoang nghĩ do tác dụng cứu của Chellapandian D. và cộng sự vào năm<br /> phụ của thuốc nên được dừng điều trị 2013, đo tải lượng copy DNA EBV trước và sau<br /> Rituximab; diễn tiến lâm sàng và cận lâm sàng điều trị cho thấy, tải lượng vi rút trung bình<br /> cho thấy BN đạt lui bệnh sau 8 tuần. BN 8 sau trước điều trị là 114.200 copies/ml, sau điều trị 2-<br /> khi phối hợp Rituximab 2 liều, diễn tiến lâm 4 tuần là 225 copies/ml. Những BN đáp ứng điều<br /> sàng xấu dần, sau 20 ngày điều trị BN tử vong vì trị, tải lượng EBV trung bình giảm 2-3 logs, song<br /> viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết do song với giảm Ferritin(5,8). Trong nghiên cứu<br /> Enterococcus faecium và Candida tropicalis. BN chúng tôi, các BN đáp ứng tốt hoặc đáp ứng<br /> 6 sau 1 liều Rituximab, lâm sàng và cận lâm sàng không hoàn toàn (BN 1, 2, 3, 4) có tải lượng EBV<br /> không cải thiện, người nhà không đồng ý sử cao trước khi điều trị nhưng cải thiện ngoạn mục<br /> dụng tiếp Rituximab nên BN vẫn tiếp tục phác sau khi được phối hợp điều trị với Rituximab:<br /> đồ HLH-2004, kháng sinh (Meronem, BN 1 tải lượng virus giảm từ 175.400x103<br /> Vancomycin), kháng nấm (Amphotericin B); BN copies/ml còn 419,75x103 copies/ml sau 1 tuần và<br /> tử vong sau 7 tuần trong bệnh cảnh viêm phổi về dưới ngưỡng phát hiện sau 4 liều Rituximab;<br /> mô kẽ lan tỏa 2 bên, tổn thương não. BN 2 sử BN2 tải lượng virus từ 2665x103 copies/ml giảm<br /> dụng Rituximab ở tuần 13 của phác đồ HLH- còn 1.075,25x103 copies/ml sau 1 liều Rituximab;<br /> 2004, sau 1 liều Rituximab bạch cầu hạt phục hồi, BN 3 tải lượng virus từ 345,75 x103 copies/ml<br /> men gan cải thiện, tình trạng BN ổn định nên giảm dưới ngưỡng phát hiện sau 4 liều<br /> ngưng Rituximab và tiếp tục điều trị duy trì. Rituximab; BN 4 tải lượng virus từ 245,5x103<br /> Như vậy, qua nghiên cứu chúng tôi thấy copies/ml giảm còn 15,345x103 copies/ml sau 2<br /> Rituximab được dung nạp khá tốt, có một liều điều trị Rituximab. Trong khi đó, các BN tử<br /> trường hợp nghi ngờ có tác dụng phụ. Có hai BN vong có tải lượng EBV-DNA rất cao ngay từ lúc<br /> sau dùng 1-2 liều vẫn đạt được sự lui bệnh hay nhập viện (129,75– 237.850x103 copies/ml) và<br /> ổn định. trước điều trị Rituximab (309,75 – 10.660x103<br /> copies/ml) nhưng trong quá trình điều trị tải<br /> Kết quả điều trị lượng EBV giảm chậm và không nhiều.<br /> Thay đổi các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét<br /> Tỉ lệ tử vong và các yếu tố liên quan<br /> nghiệm trước và sau điều trị Rituximab<br /> Trong 8 BN EBV-HLH được đưa vào nghiên<br /> Theo bảng 2, tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng<br /> cứu, chúng tôi theo dõi cho đến thời điểm tháng<br /> như gan, lách to, phát ban, vàng da, triệu chứng<br /> 5/2016, có 4 BN sống (trong đó 3 ca đạt lui bệnh,<br /> thần kinh đều giảm sau 1 tuần điều trị<br /> 1 ca đáp ứng không hoàn toàn), tỉ lệ sống sót là<br /> Rituximab liều đầu cũng như khi kết thúc điều<br /> 50%, thời gian sống trung vị là 137 tuần (74 –<br /> trị Rituximab tối đa 4 tuần. Các chỉ số cận lâm<br /> 142); có 4 BN tử vong (50%), tử vong trong 8<br /> sàng như bạch cầu, bạch cầu hạt, Hb, tiểu cầu,<br /> tuần đầu là 1 BN (12,5%), thời gian sống trung vị<br /> Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen, men gan,<br /> nhóm tử vong là 13 tuần (5 – 45). Thời gian theo<br /> LDH... đều cải thiện sau điều trị Rituximab liều<br /> dõi chung của 8 BN là 54 tuần (11 - 139).<br /> <br /> <br /> 30 Chuyên Đề Nhi Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> So sánh với nghiên cứu của tác giả Lâm Thị về số lượng bạch cầu trên các nhóm BN đáp ứng,<br /> Mỹ năm 2012(13), 13 BN EBV-HLH điều trị với không đáp ứng hoàn toàn và tử vong(4). Như<br /> phác đồ HLH-2004 có 3 BN tử vong sau 2 tuần vậy, có thể thấy, bạch cầu và đặc biệt là bạch cầu<br /> đầu điều trị (3/13; 23%), 10 BN sống sót, trong đó hạt giảm quá thấp là một yếu tố tiên lượng nặng<br /> có 3 bệnh nhân không đáp ứng (3/13; 23%) và 7 của bệnh. Do đó theo chúng tôi, nên phối hợp<br /> bệnh nhân có đáp ứng điều trị (7/13; 53,8%). Thời Rituximab sớm ở những BN có chỉ số bạch cầu<br /> gian điều trị và theo dõi chung cho cả nhóm hạt thấp, bên cạnh tải lượng EBV-DNA theo y<br /> EBV-HLH là 203 ngày. Nhóm tử vong có thời văn. Do cỡ mẫu trong nghiên cứu nhỏ nên các<br /> gian ngắn nhất là 7 ngày (7-15 ngày), nhóm giá trị khác giữa nhóm sống và tử vong trong<br /> không đáp ứng có thời gian theo dõi trung vị 273 nghiên cứu chúng tôi có sự khác biệt nhưng<br /> ngày (203-287), nhóm có đáp ứng với thời gian chưa có ý nghĩa thống kê. Chúng tôi đề nghị có<br /> theo dõi trung vị là 203 ngày (182- 329). Chúng những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian<br /> tôi nhận thấy tỉ lệ tử vong và thời gian sống theo dõi lâu hơn để xác định các yếu tố tiên<br /> trung vị của nhóm tử vong trong nghiên cứu của lượng nặng cũng như xác nhận hiệu quả điều trị<br /> chúng tôi cải thiện hơn so với tác giả Lâm Thị của Rituximab ở BN EBV-HLH.<br /> Mỹ(13). Tuy số ca bệnh trong hai nghiên cứu còn KẾTLUẬN<br /> quá ít để có thể kết luận nhưng chúng tôi thấy<br /> việc phối hợp Rituximab có thể cải thiện tử vong Trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016, có 8<br /> hay chí ít có thể kéo dài thời gian sống còn ở BN EBV-HLH được điều trị Rituximab phối hợp<br /> những BN đáp ứng kém với hóa trị liệu để có cơ phác đồ HLH-2004 tại BVNĐ1. Tỉ lệ các triệu<br /> hội điều trị phương pháp khác hoặc ghép tủy. chứng lâm sàng và giá trị trung vị của các chỉ số<br /> cận lâm sàng như Ferritin, Triglyceride,<br /> Để tìm yếu tố liên quan tử vong, chúng tôi so<br /> Fibrinogen, LDH, men gan, tải lượng EBV-DNA<br /> sánh giữa nhóm tử vong (4 BN) và nhóm sống (3<br /> có xu hướng cải thiện sau 1 tuần và sau khi kết<br /> BN lui bệnh, 1 BN đáp ứng không hoàn toàn).<br /> thúc điều trị Rituximab. Tỉ lệ sống sót là 50% (4/8)<br /> Chúng tôi nhận thấy số liều Rituximab sử dụng<br /> với 37,5% lui bệnh (3/8), tỉ lệ tử vong 50% (4/8)<br /> tương đương nhau ở 2 nhóm. Các biểu hiện lâm<br /> trong đó tử vong trong 8 tuần đầu 12,5% (1/8).<br /> sàng (gan lách to, vàng da, xuất huyết, triệu<br /> Thời gian sống trung vị chung là 54 tuần (11 -<br /> chứng thần kinh, hồng ban) và các giá trị cận lâm<br /> 139), ở nhóm tử vong là 12,5 tuần (4,5 – 44,5).<br /> sàng (Hemoglobin, tiểu cầu, Fibrinogen,<br /> Triglyceride, men gan, LDH) có sự khác biệt Giữa nhóm tử vong và nhóm sống, chúng tôi<br /> nhưng không có ý nghĩa thống kê. ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trên số<br /> lượng bạch cầu và bạch cầu hạt; các giá trị khác<br /> Về tải lượng EBV-DNA, một số nghiên cứu<br /> đều không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.<br /> cho thấy có ý nghĩa tiên lượng, BN có tải lượng<br /> EBV ≤1,500 copies/ml có khả năng cứu sống cao Chúng tôi đề nghị phối hợp Rituximab cho<br /> hơn BN tải lượng EBV cao kéo dài(5,8). Tuy nhiên, những BN EBV-HLH nặng, kém đáp ứng với<br /> trong nghiên cứu của chúng tôi, tải lượng EBV- phác đồ HLH 2004, đặc biệt ở những BN EBV-<br /> DNA so sánh giữa 2 nhóm không thấy sự khác HLH có chỉ số bạch cầu hạt thấp để cải thiện tỉ lệ<br /> biệt có ý nghĩa thống kê. tử vong.<br /> <br /> Chúng tôi ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa TÀILIỆUTHAMKHẢO<br /> thống kê của chỉ số bạch cầu và bạch cầu hạt 1. Al Asad O., Salam A., et al. (2015). Alternative Therapy for<br /> Epstein-Barr Virus Related Hemophagocytic<br /> giữa 2 nhóm BN (p=0,04 và 0,02). Nghiên cứu Lymphohistiocytosis. Case Reports in Oncological Medicine.<br /> của tác giả Cao Trần Thu Cúc trên bệnh nhân 2015: p. 3.<br /> HCTBM tại BVNĐ1 từ năm 2011 đến năm 2013 2. Balamuth N.J., Nichols K.E., et al. (2007). Use of Rituximab in<br /> Conjunction with Immunosuppressive chemotherapy as a<br /> cũng ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Novel therapy for Epstein-Barr Virus-associated<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nhi Khoa 31<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016<br /> <br /> Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Hematol Oncol. 10. Kawaguchi H., Miyashita T., et al. (1993). Epstein-Barr virus-<br /> 29: p. 569-73. infected T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated<br /> 3. Beutel K., Gross-Wieltsch U., et al. (2009). Infection of T hemophagocytic syndrome. J Clin Invest. 92(3): p. 1444-50.<br /> lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic 11. Lâm Thị Mỹ và cs (2011). Phân tích các yếu tố liên quan đến<br /> lymphohistiocytosis in children of non-Asian origin. Pediatr tử vong trên bệnh nhi mắc Hội chứng thực bào máu nhập<br /> Blood Cancer. 53(2): p. 184-90. Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 2007 – 2011. Tạp chí Y học Thành phố<br /> 4. Cao Trần Thu Cúc,Lâm Thị Mỹ (2014). Đặc điểm của Ferritin Hồ Chí Minh. Tập 15(Số 3).<br /> và Triglyceride ở bệnh nhâ n Hội chứng Thực bào máu trong 12. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên và cs (2009). Phân tích tổng hợp và<br /> 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH-2004. Tạp chí Y học đặc điểm của Hội chứng Thực bào máu ở trẻ em Việt Nam.<br /> Thành phố Hồ Chí Minh. Tập 14(Số 1). Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 13(5).<br /> 5. Chellapandian D., Das R., et al. (2013). Treatment of Epstein 13. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cs (2012).<br /> Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis Đáp ứng của bệnh nhân bị Hội chứng thực bào máu kèm<br /> with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic nhiễm Epstein- Barr Virus với Phác đồ HLH-2004 trong giai<br /> regimens. British Journal of Haematology. 162(3): p. 376-382. đoạn ban đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, TPHCM. Tạp chí Y<br /> 6. Henter J.I., Horne A., et al. (2007). HLH-2004: Diagnostic and học Thành phố Hồ Chí Minh. Tập 16(Số 2): tr. 120-7.<br /> therapeutic guidelines for hemophagocytic 14. Lương Thúy Vân, Lâm Thị Mỹ (2011), Hội chứng thực bào<br /> lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 48(2): p. 124-31. máu: Tổn thương gan và kết quả điều trị trong giai đoạn đầu<br /> 7. Imashuku S. (2002). Clinical features and treatment strategies tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 1/2010 đến tháng 8/2011,<br /> of Epstein-Barr Virus-associated Hemophagocytic Luận văn Thạc sĩ, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.<br /> Lymphohistiocytosis. Critical Reviews in Oncology Hematology.<br /> 44: p. 259-72.<br /> 8. Janka G.E.,Lehmberg K. (2014). Hemophagocytic syndromes Ngày nhận bài báo: 31/3/2016<br /> — An update. Blood Reviews. 28: p. 135-42. Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/6/2016<br /> 9. Jordan M.B., Allen C.E., et al. (2011). How I treat<br /> hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 118(15): p. 4041- Ngày bài báo được đăng: 25/7/2016<br /> 52.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 32 Chuyên Đề Nhi Khoa<br />