Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin

Chia sẻ: Nguyen Uyen | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:57

Thêm vào BST

Báo xấu

256
lượt xem 49
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Penicillin là một trong một nhóm kháng sinh thu được từ nấm Penicillium hay được điều chế. Alexander Fleming đã tình cờ phát hiện ra penicillin vào năm 1928 nhưng phải 10 năm sau thì penicillin mới được nhà hóa sinh người Anh gốc Đức Ernest Chain và nhà nghiên cứu bệnh học Úc Howard Florey và một số nhà khoa học khác nghiên cứu kỹ. Penicillin sát trùng bằng cách giết vi khuẩn và hạn chế sự sinh trưởng của chúng. Chất này không giết các phần tử trong trạng thái nghỉ mà chỉ tiêu diệt các phần tử...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin

TRƯỜNG …………………. KHOA………………………. ----- ----- DƯỢC HỌC Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin
Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin VK tạo ra -lactamase (với penicillin gọi là các penicillinase), là những enzym có tác dụng mở vòng -lactam (mất hoạt tính): S R CO N H N O S R CO N H HN HOOC a.penicillanic -lactamase *  -lactamase Cấu tạo: Phong phú về chủng loại, lượng và hoạt lực; Ví dụ, kiểu Amido-ester: Ar-CH2-CONH-CH2-COOR Phân bố: VK g ram (+): Trên bề mặt tế b ào. VK g ram (-): Trong vỏ tế bào. Phân loại: VK sinh -lactamase Loại KS nhạy cảm
Tụ cầu vàng A Penicillin B (có Zn) Cephalosporin E. coli và  C Cephalosporin .......... Các chất kháng  -lactamase: Là các chất có cấu trúc gần giống penicillin, công thức chung: H H X X = O, S, C H R N O COO H Kháng -lactamase-tiếp Bảng 17 -penicillin/dh Tác dụng: Thu hút -lactamase thay cho các penicillin, bảo vệ hoạt chất. Hiện nay dùng phổ biến: clavulanat kali và sulbactam natri phối hợp với penicillin phổ rộng để kéo dài th ời hạn tác dụng. CLAVULANAT KALI
Nguồn gốc: Từ nuôi cấy S treptomyces clavuligerus Công thức: H H O H CH CH 2OH N O COO K Tính chất: Bột m àu trắng, vị đắng. Tan trong nước và alcol. Tác dụng: Nhạy cảm với -lactamase sinh ra từ: - Tụ cầu vàng. - VK gram (-): Haemophillus, Neisseria, E. coli, Shigella... Sử dụng: Phối hợp với penicillin phổ rộng để kéo dài tác dụng. Tỷ lệ phối hợp: Penicillin/cla.. (4-5/1) Ví dụ: Biệt dược phối hợp penicillin với chất kháng  -lactamase: Biệt dược AUGMENTIN Amoxicilin với clavulanat kali: Amoxicilin Clavulanat kali Viên nén: 500 mg 125 mg
Viên nhai: 250 mg 62,5 mg Tự đọc: Sulbactam natri Bảng 18 -cephalosporin/dh B. CÁC CEPHALOSPORIN S 1 6 7 2 Khung cơ sở: Cephem 3 8 5 N 4 O Khung cơ sở của cephalosporin: Cephem CEPHALOSPORIN THIÊN NHIÊN: 1. Cephalosporin C1 H H NH 2 S 1 CH (CH3)3 CO NH 6 7 2 COOH 3 8 5 N 4 CH2 OCO CH3 O COOH Cephalosp orin C1
Nguồn gốc: Từ nấm Cephalosporium acremonium (1945) (trong vùng cửa cống nư ớc thải ra biển) Hoạt tính kháng khuẩn: - Tụ cầu đã kháng penicillin G - Hoạt lực thấp; không bền/acid. Không đủ hiệu lực dùng trong điều trị. 2. Các Cephamycin (8 chất): Phát hiện sau đó. Nguồn gốc: Từ S treptomyces. Công thức chung: O CH 3 H NH 2 S 1 CO NH CH (CH 3)3 6 7 2 CO O H 3 8 5 N 4 R3 O Cephamycin CO O H So với cephalosporin: Thêm nhóm methoxy (-OCH3) ở vị trí 7. Ví dụ: Tên KS R3
CH 2 OCO C CH O S O 3H O CH 3 Cephamycin A Cephamycin C -CH2O-CONH2 Hoạt tính: Hoạt phổ rộng; hoạt lực thấp. Không dùng/điều trị. Chỉ đưa vào điều trị các cephalosporin BTH.
Bảng 19 -Cephalos./dh CEPHALOSPORIN BTH R7 H X 1 CO NH Công thức chung: R 6 7 2 3 8 5 N 4 R3 - Cephalosporin thực thụ: O COOH X = S; R7 = H - Cephamycin: X = S; R7 = -OCH3 * Liên quan cấu trúc-tác dụng: - R : Làm thay đổi hoạt lực + t/c dư ợc động học; - R, X và R7: ảnh hưởng tính kháng -lactamase * Điều chế các cephalosporin BTH: Cephalosporin thực thụ Cephamycin - BTH từ cephalosporin C1 - BTH từ cephamycin C - Từ penicillin
- Acyl hóa 7 ACA và tương tự - Từ 7 ACA và tương tự H H S 1 H 2N 6 7 2 3 8 5 N 4 CH 2 OCO CH3 O COO H 7-Amino cephalosporanic acid (7ACA) H H H H S S 1 R CO NH 1 H 2N 6 O 6 7 2 7 2 + HCl RC 3 8 3 8 5 5 N N Cl R3 4 R3 4 O O CO OH COO H Phân loại: - Cephalosporin th ế hệ I (CS I) - Cephalosporin th ế hệ II (CS II) - Cephalosporin th ế hệ III (CS III) thế hệ IV (CS IV): - Cephalosporin Cefepim, cefpirome
Bảng 20 -Cephalos./dh THẾ HỆ I (CS I) Công thức chung: P. nhóm 1 P. nhóm 2 P. nhóm 3 H H H H H H S S S 1 1 1 NH NH NH 6 6 6 7 2 7 2 7 2 CO CO CO + 3 3 8 8 3 8 5 5 5 R N N R H3N CH N 4 4 4 CH2O CO Me CH 3 R3 O O O R CO O COOH CO O H R3  -CH2OCOCH3 R3  -CH2OCOCH3 R3 = -CH2OCOCH3 ( TN) ( TN ) ( TN ) Cephalothin: Cefaloridin: Cephalexin: S S R= R= R= + N R3 = Cefadroxil:
Cephapirin HO Cefazolin R= HN N N S R= R= Cefradin: N N Me S S R= N N Cephacetril R3 = R = NC-CH2 Cefarlor Cefatrizin Phổ tác dụng: Bị -lactamase phân hủy. - Nhạy cảm: Staphylococcus; Hiệu lực: < penicillin; t1/2 < 1h. Mạnh nhất là cefalotin; - Với VK G(-): E. coli, Klebciella pneumoniae, Salmonella; Tuy nhiên hoạt tính cao/thấp khác nhau. - Không nhạy cảm: Liên cầu D; Ps. aeruginosa
Đường dùng: P. nhóm 1, 2 : Tiêm IV (IM) P. nhóm 3: Các -amino-cephalosporin b ền/acid, uống được (tương tự các amino-penicillin).
Bảng 21 -Cephalos./dh THẾ HỆ II (CS II) * Cephalosporin thực thụ: Căn cứ nhóm G để phân biệt. H H S 1 CO NH Ar CH 6 7 2 Công thức chung: G 3 8 5 N 4 R3 O COO H 1. -hydroxyl- cephalosporin: Cefamandol, cefonicid NH CO Ar CH OH 2. -alcoxyimin- cephalosporin: Cefuroxim NH Ar CO C N OCH 3 3. -amino-cephalosporin: Cefaclor, cefprozil NH CO Ar CH NH2
Ghi chú: Loracarbef thuộc khung carbacephem (S thay bằng C) * Cephamycin (R7 = -OCH 3): Cefoxitin, cefmetazol Phổ tác dụng: Bền với tác dụng của  -lactamase; t1/2  1 h. Nh ạy cảm: - Cầu khuẩn G (-): CS II > CS I; - Trực khuẩn G(-) môi trường bệnh viện; - H. influenzae: Cefuroxim và cefamandol nh ạy cảm ; VK G(+): CS II < CS I (không đáng chú ý); Không nhạy cảm TK mủ xanh (Ps. aeruginosa); Đường dùng: - Hầu hết tiêm IV. - Uống được: Cefprozil, cefaclor (amino-cephalosporin) Loracarbef (carbacephalossporin)
Bảng 22 -Cephalos./dh THẾ HỆ III (CS III) * Cephalosporin thực thụ: 1. D/c -Sulfo -cephalosporin: Cefsoludin (R 7) H H S 1 CO NH CH R 6 7 2 SO3H 3 8 5 N 4 R3 O CO O H 2. D/c Ureido -cephalosporin: Cefoperazone NH CO CH R R' CO NH 3. D/c 2-Aminothiazolyl-cephalosporin: Cefotiam H +N CH 2 CO NH 3 H2N 2 1 S 4. Các Z-imino -cephalosporin: N 3 C CO NH H2N 2 Z = -OCH3: (methoxyimino-cepha...) 1 N S Z
Ceftriaxon, cefotaxim, ceftizoxim cefmenoxim, cefpodoxim, cefetamet. Z  -OCH3: Ceftazidim, cefixim * Cephamycin: (R7 = -OCH3) H S O CH 3 H2NOC S 1 C CO NH 6 CH3 7 2 Cefotetan: HOOC S N 3 8 N N5 4 CH2S O N N COO H * Cấu trúc 1 -oxacephem: (oxacephalosporin) Latamoxef (lamoxactam, moxalactam) H O CH 3 O 1 CH CO NH HO 6 CH 3 7 2 CO OH N 3 8 N 5 N 4 CH 2S O N N CO O H Bảng 23 -Cephalos./dh * Phổ tác dụng: Phân ra nhiều loại
a. Nhạy cảm chủ yếu với Enterobacter đa kháng: Cefotaxim: CMI < 1g/ml - Nhạy cảm Enterobacter, H. influenzae, lậu cầu, m àng não cầu - Trên VK G(-): m ạnh > 10 lần các cephalosporin cũ; (Không nhạy cảm với Ps. aeruginosa ) - Nhạy cảm cả với liên cầu A, B.., liên cầu phổi (Gram +). - Kém nhạy cảm với tụ cầu vàng. Tương tự cefotaxim: Cefmenoxim, ceftriaxon, latamoxef. b. Tác d ụng trên Ps. aeruginosa: Cefsoludin, ceftazidim Kém tác dụng với Enterobacter. c. Thuốc CS III đa trị (CS III polyvalent): Cefoperazon: Nhạy cảm VK G(-), gồm cả Ps. aeruginosa; Cefotiam: Phổ tác dụng rộng: bao trùm Enterobacter, H. influenzae, đa số VK G(-); tụ cầu vàng và VK G(+) khác. Nhận xét chung:
Tính kháng khuẩn: CS III > CS I và II; đặc biệt với Neisseria, Clostridium, H. influenzae, Enterobacter, Ps. aeruginosa. DĐH: t1/2 = 1-3 h; Th ải trừ đư ợc qua mật (cải thiện h ơn CS I, II). * Hấp thụ UV: 3- cephem cho 2 vùng h ấp thụ quanh 260 và 220nm; Ví dụ: MAX (nm) KS Dung môi E (1%, 1cm) nước Cefamandol 269 211 nước Cephalexin 262 236 nước Cefalotin 237 336 Đệm PO43- Cefoxitin 262 330 Cefotaxim HCl 0,1M 263 420 * Tính chất hóa học: 1. Các tác nhân ái nhân AN (kiềm, alcol, amin) phá vòng  -lactam: S S NH CO CO NH R R O X HN N R3 R3 O COO H COO H AN
Kiềm: X = -ONa (muối); Alcol (alcolyse): X = -OR' (ester) Amin (aminlyse): X = -NH-R" (amid); ví dụ với hydroxylamin. 2. Bền với acid: Cephalosporin > Penicillin Do cấu trúc "quyển sách" có góc mở ở cephem 133o (peni. > 90o) Bảng 24 -Cephalos./dh (Tính chất HH-tiếp) 3. Tính acid: Khi -COOH tự do, cho khả năng: - Tạo muối dễ tan với NaOH, KOH; - Tạo ester, amid; đặc biệt tạo amid nội khi R3 có -NH2. * Liên quan cấu trúc R3 và R7 với độ bền phân tử cephalosporin: R3: Là -Me, -NHCOCH3, -Cl: Tăng độ bền phân tử; Các nhóm thế khác: Dễ bị thủy phân (enzym, OH-..)
R7: Cấu trúc  + cồng kềnh, tăng tính bền vững phân tử. ĐỊNH TÍNH: 1. Ph ản ứng màu phân biệt các -lactam. 2. Các phép th ử vật lý: Phổ IR, Sắc ký, phổ UV... ĐỊNH LƯỢNG: 1. Định lư ợng cephalosporin toàn phần bằng đo iod (như penicillin). 2. Dạng acid: PP acid -base/DMF; methylat natri 0,1M; đo thế. 3. Các phương pháp hóa-lý: Phổ UV, HPLC..., so với chuẩn. 4. PP vi sinh: Các chủng VK thử: Staphylococcus aureus, E. coli, Streptococcus faecalis, Bacillus subtilis, Sarcina lutea... CHỈ ĐỊNH: 1. Với CS I: Là các cephalosporin lớp đầu; sử dụng hạn chế: - Nhiễm S taphylococcus: viêm xương, nhiễm trùng máu, da... (bị penicillin nhóm M, macrolid, synergistin cạnh tranh) - Nhiễm VK G(-): Phổi, T.M.H., niệu-sinh dục...