Đặc điểm các dấu ấn viêm gan siêu vi B trên bệnh nhân nhiễm HIV điều trị ARV phác đồ Tenofovir - Lamivudine - Effaviren

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> <br /> ĐẶC ĐIỂM CÁC DẤU ẤN VIÊM GAN SIÊU VI B TRÊN BỆNH NHÂN<br /> NHIỄM HIV ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ TENOFOVIR - LAMIVUDINE - EFFAVIREN<br /> Trần Minh Hoàng*, Phạm Thị Tám**, Cao Ngọc Nga*, Võ Minh Quang***, Nguyễn Thành Dũng***,<br /> Nguyễn Văn Vĩnh Châu***<br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Đồng nhiễm HIV và HBV là bệnh phổ biến tại Việt Nam. Theo y văn, nếu không điều trị thì bệnh<br /> sẽ diễn tiến không thuận lợi. Hiện nay, phác đồ điều trị HIV gồm TDF-3TC-EFV rất thuận lợi vì TDF và 3TC có<br /> thể điều trị được HBV. Tuy nhiên, hiện nay có rất ít nghiên cứu về diễn tiến của HBV sau khi điều trị phác đồ<br /> này.<br /> Mục tiêu: Mô tả đặc điểm các dấu ấn HBV, gồm: HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV DNA ở bệnh<br /> nhân đồng nhiễm HIV-HBV điều trị phác đồ ARV có Lamivudin và Tenofovir<br /> Đối tượng-Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hồi cứu hàng loạt trường hợp thực hiện tại phòng khám HIV<br /> ngoại trú bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới TP HCM, phòng khám HIV của bệnh viện Bình Chánh, bệnh viện Quận 4,<br /> bệnh viện quận Bình Tân TP HCM từ 12/2014 đến 06/2015.<br /> Kết quả: có 140 bệnh nhân vào nghiên cứu. Sau 6 tháng điều trị ARV: tỷ lệ HBV DNA âm tính tăng gấp<br /> 11,5 lần so với ban đầu; nhóm HBV DNA dương, 91,8% đáp ứng hoàn toàn với HBV DNA giảm >2 log cps/ml<br /> và 8,2% đáp ứng không hoàn toàn (giảm 1-2 log cps/ml), không có bệnh nhân nào HBV DNA tăng; nhóm HBV<br /> DNA âm, 7% (3 bệnh nhân) HBV DNA dương tính trở lại. Sau 12 tháng điều trị ARV: chỉ có 66 bệnh nhân<br /> được làm xét nghiệm kiểm tra HBV DNA, trung vị HBV DNA giảm có ý nghĩa và 47% (31/66 bệnh nhân) HBV<br /> DNA chuyển đổi từ dương tính sang âm tính, trong đó có 2 bệnh nhân có HBV DNA tăng hơn so với ban đầu;<br /> 32,1% có chuyển đổi huyết thanh HBe; Có 10,3% (6 bệnh nhân) mất HBsAg.<br /> Kết luận: Phác đồ điều trị ARV (TDF-3TC-EFV) có tác dụng tốt, ức chế sự nhân lên của HBV trên bệnh<br /> nhân đồng nhiễm HIV/AIDS.<br /> Từ khoá: HIV, AIDS, viêm gan siêu vi B, đồng nhiễm.<br /> ABSTRACT<br /> CHARACTERISTIC OF MARKER HEPATITIS B VIRUS IN HIV–HBV COINFECTION PATIENTS WHO<br /> TREATMENT ARV WITH TDF–3TC–EFV<br /> Tran Minh Hoang, Pham Thị Tam, Cao Ngoc Nga,<br /> Vo Minh Quang, Nguyen Thanh Dung, Nguyen Van Vinh Chau<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 30 - 35<br /> Background: In Vietnam, HIV coinfection with hepatitis B virus (HBV) is common. HIV and HBV<br /> coinfection has been one of the most important health problem. Treatment by TDF-3TC-EFV is both control HIV<br /> and HBV. However, now, there is little research on the progression of HBV after treatment by TDF-3TC-EFV.<br /> Objectives: To describe the characteristics of HBV markers (HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV<br /> DNA) in HIV patients coinfected HBV on antiretroviral therapy including TDF-3TC.<br /> Methods: Retrospective case series study at HIV Out Patient Clinic in Hospital for Tropical Diseases and<br /> District hospital in Ho Chi Minh City from 12/2014 to 06/2015.<br /> <br /> <br /> *Bộ môn Nhiễm, Đại học Y Dược TP. HCM, **Khoa Nhiễm BV tỉnh Đồng Nai, ***BV Nhiệt đới TP.HCM<br /> Tác giả liên lạc: ThS.BS. Trần Minh Hoàng ĐT: 094.671.7599 Email: drhoangtm@gmail.com<br /> <br /> 30 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Results: Of the 140 HIV-HBV coinfection patients enrolled. After 6 months of ARV treatment, the rate of<br /> undetectable HBV DNA was more 11.5 times than the baseline; in HBV DNA positive group, 91.8% of the<br /> patients had complete viral response and 8.2% patients had partial viral response, no patients had HBV DNA<br /> increased; in HBV DNA negative group, 7% patients had HBV DNA relapse. After 12 months of ARV<br /> treatment, 66 patients were followed up HBV DNA, the median HBV DNA decreased significantly and 47% had<br /> HBV DNA seroconversion from negative to positive, with 2 patients had HBV DNA increased from baseline; and<br /> 32.1% of patients had HBeAg seroconversion; the rate of HBsAg loss was 10.3%.<br /> Conclusions: Anti-retroviral treatment with TDF-3TC-EFV was effective on inhibiting HBV replication in<br /> HIV – HBV coinfection patients.<br /> Keywords: HIV, AIDS, hepatitis B virus, HBV, coinfection<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ Mục tiêu nghiên cứu<br /> Đồng nhiễm HIV-HBV đã và đang là vấn đề Mô tả đặc điểm các dấu ấn HBV, gồm:<br /> sức khoẻ quan trọng trên toàn thế giới, nhất là HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV DNA ở<br /> những vùng có tỷ lệ lưu hành cao HBV cũng bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV điều trị phác<br /> như HIV, trong đó có Việt Nam.Tại Việt Nam, tỉ đồ ARV có Lamivudin và Tenofovir tại thời<br /> lệ nhiễm virus viêm gan B chiếm 10-20% tổng điểm sau điều trị 6 tháng và 12 tháng.<br /> dân số. Tỉ lệ đồng nhiễm HBV ở người sống Tiêu chuẩn chọn bệnh<br /> chung với HIV cũng vào khoảng 10%. Các BN tuổi ≥18 xác định nhiễm HIV/AIDS<br /> HIV ảnh hưởng xấu trên diễn tiến tự nhiên theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam khám và<br /> của HBV. HIV làm tăng sao chép HBV (biểu hiện điều trị tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS có đồng<br /> HBV DNA cao), giảm thải trừ HBeAg và chuyển nhiễm HBV (được xác định khi HBsAg (+)).<br /> đổi huyết thanh HBe, tăng tỷ lệ chuyển đổi<br /> Biến số khảo sát<br /> huyết thanh ngược – mất anti HBs và có thể tái<br /> hoạt HBV ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV so Biến số kiểm soát: nhóm tuổi, giới, đồng<br /> với những bệnh nhân chỉ nhiễm HBV đơn nhiễm HCV.<br /> thuần. HIV còn làm nặng hơn bệnh lý gan do Biến số độc lập: GĐLS HIV/AIDS, T CD4+,<br /> HBV, làm tăng tỷ lệ xơ hoá gan, HCC, và tỷ lệ tử HBeAg, HBV DNA, AST, ALT, APRI.<br /> vong do bệnh gan liên quan HBV trên bệnh Biến số phụ thuộc: Đáp ứng điều trị của<br /> nhân đồng nhiễm HIV-HBV(2,5,6,7,11). HBV: chuyển đổi huyết thanh HBeAg, HBsAg,<br /> ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU HBV DNA; tình trạng HIV/AIDS: GĐLS, T<br /> CD4+, HIV RNA.<br /> Thiết kế nghiên cứu<br /> Định nghĩa biến số<br /> Mô tả hồi cứu hàng loạt trường hợp.<br /> Phân độ GĐLS, T CD4+ bệnh HIV/AIDS theo<br /> Dân số nghiên cứu quy định Bộ Y Tế Việt Nam 2009.<br /> Bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV được chỉ Đáp ứng tốt virus sau điều trị<br /> định điều trị phác đồ ARV gồm: Tenofovir,<br /> Đáp ứng virus<br /> Lamivudin và Efavirenz, khám và điều trị tại Không đáp ứng hay kháng thuốc tiên phát:<br /> các phòng khám HIV theo chương trình phối Giảm HBV DNA giảm 2log cps/mlsau 24 tuần nhưng còn dương<br /> năm 2015. sau 48 tuần.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Bệnh Nhiễm 31<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> Có đáp ứng hoàn toàn: Giảm HBV DNA >2 lượng virus HIV: tại viện Pasteur TP HCM, kỹ<br /> log cps/mlsau 24 tuần và HBVDNA âm thuật Real time PCR.<br /> ( 5 57 (40,7) 3 (2,2) 1 (1,5)<br /> Trung vị (IQR) 7,4 (2,9-8,9) 3 (2,3-3,7) 2,5 (2,1-3)<br /> < 1,45 124 (88,6) 129 (92,1) 57 (96,6)<br /> APRI<br /> ≥ 1,45 16 (11,4) 11 (7,9) 2 (3,4)<br /> < 40 84 (60) 69 (49,3) 37 (62,7)<br /> AST 40 – 80 41 (29,3) 58 (41,4) 17 (28,8)<br /> > 80 15 (10,7) 13 (9,3) 5 (8,5)<br /> Trung vị 33 46 39<br /> < 40 84 (60) 69 (49,3) 37 (62,7)<br /> AST 40 – 80 41 (29,3) 58 (41,4) 17 (28,8)<br /> > 80 15 (10,7) 13 (9,3) 5 (8,5)<br /> Trung vị 35 40 35<br /> * Tại thời điểm 6 tháng: không làm HBeAg và anti-HBe<br /> # Tại thời điểm 12 tháng: Có 98 BN được thử lại HBeAg, 59 BN được thử lại anti-HBe, 66 BN được làm HBV DNA, 59 BN đủ<br /> tiêu chuẩn đánh giá APRI.<br /> <br /> Đặc điểm transaminase sau điều trị ARV không có ý nghĩa (Friedman Test, p = 0,88)<br /> (Bảng 2).<br /> Đa phần bệnh nhân có men gan bình thường<br /> (< 1ULN), hoặc có men gan tăng nhẹ (1-2 ULN), Có thể nhiều nguyên nhân kết hợp gây tăng<br /> và men gan > 2 ULN chiếm tỷ lệ rất thấp. men gan: thuốc điều trị, uống rượu, bệnh lý<br /> nhiễm trùng cơ hội, siêu vi viêm gan B, viêm gan<br /> Tỷ lệ bệnh nhân có tăng men ALT 1-2 ULN<br /> siêu vi C, siêu vi HIV…<br /> chiếm 30,7%, 43,6% và 32,3% tương ứng lần lượt<br /> thời điểm ban đầu, sau 6 tháng và 12 tháng. Thay đổi dấu ấn HBV DNA sau 6 tháng<br /> Tương tự, ALT >2ULN chiếm 7,9%, 19,3% và điều trị ARV<br /> 16,9% tương ứng lần lượt thời điểm ban đầu, sau Ban đầu, 69,3% (97 bệnh nhân) có HBV DNA<br /> 6 tháng và 12 tháng. Tỷ lệ bệnh nhân có ALT dương và 30,7% (43 bệnh nhân) HBV DNA âm<br /> tăng hơn sau khi điều trị, tuy nhiên chủ yếu tăng tính. Sau 6 tháng điều trị ARV, tỷ lệ HBV DNA<br /> nhẹ 1-2 ULN, còn tăng >2 ULN chiếm tỷ lệ rất âm tính tăng gấp 11,5 lần so với ban đầu<br /> thấp. Khác biệt không có ý nghĩa giữa ALT ban (Fisher’s exact test, p < 0,001).<br /> đầu và sau điều trị ARV 6 tháng, 12 tháng Nhóm HBV DNA dương<br /> (Friedman Test, p = 0,17) (Bảng 2).<br /> 91,8% đáp ứng hoàn toàn và 8,2% đáp ứng<br /> Tỷ lệ bệnh nhân có tăng AST 1-2 ULN không hoàn toàn, không có bệnh nhân nào HBV<br /> chiếm 29,3%, 41,4% và 28,8% tương ứng lần DNA tăng. Tương đương nghiên cứu của Bihl F<br /> lượt thời điểm ban đầu, sau 6 tháng và 12 và cộng sự (tỉ lệ HBV đáp ứng hoàn toàn chiếm<br /> tháng. Tương tự, AST >2ULN chiếm 10,7%, 92%, 8% đáp ứng không hoàn toàn). Chứng tỏ<br /> 9,3% và 8,5% tương ứng lần lượt thời điểm ban TDF và 3TC có tác dụng tốt, ức chế sự nhân lên<br /> đầu, sau 6 tháng và 12 tháng. Tỷ lệ tăng AST của HBV không chỉ ở bệnh nhân nhiễm HBV<br /> giảm sau điều trị ARV. Trung vị của AST ban mạn đơn thuần mà có tác dụng tốt trên cả bệnh<br /> đầu và sau điều trị 6 tháng, 12 tháng khác biệt nhân đồng nhiễm HIV/AIDS(10). Theo Bihl, bệnh<br /> <br /> <br /> Bệnh Nhiễm 33<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> nhân đáp ứng virus chậm đã được chứng minh chúng tôi có 2/3 bệnh nhân điều trị phác đồ có<br /> không có sự đề kháng với TDF, tuy nhiên ức chế lamivudine trước đó.<br /> virus không hoàn toàn này do nhiều lý như tuân<br /> Thay đổi dấu ấn HBV DNA sau 12 tháng<br /> thủ điều trị kém, thay đổi HBV phản ứng tế bào<br /> điều trị ARV<br /> T CD4+ trong nhiễm HIV và các đột biến<br /> polymerase rt194T, tất cả đều HBV genotype Chỉ có 66 bệnh nhân được làm xét nghiệm<br /> A(1). Nghiên cứu chúng tôi, rất tiếc không định HBV DNA sau điều trị ARV 12 tháng. Trung vị<br /> genotype, đáp ứng kém này có thể do bệnh nhân HBV DNA giảm có ý nghĩa và 47% (31/66 bệnh<br /> có miễn dịch kém (liên quan tế bào T CD4+ nhân) HBV DNA chuyển đổi từ dương tính sang<br /> thấp), tuân thủ điều trị không tốt, và có thể do âm tính (Bảng 2). Trong đó có 2 bệnh nhân có<br /> tác động của virus HIV và HCV (Bảng 3). HBV DNA tăng hơn so với ban đầu: cả hai đều<br /> có thể trạng tốt, đáp ứng về điều trị HIV, cụ thể<br /> Nhóm HBV DNA âm<br /> là đáp ứng về lâm sàng (không xuất hiện bệnh<br /> 7% (3 bệnh nhân) HBV DNA dương tính trở cơ hội, không thay đổi giai đoạn lâm sàng), về<br /> lại. Các bệnh nhân này dinh dưỡng không tốt, miễn dịch (T CD4+ tăng hơn sau điều trị), đáp<br /> xem xét vấn đề tuân thủ thuốc điều trị không tốt ứng về siêu vi (HIV RNA âm tính sau điều trị).<br /> của bệnh nhân, và xem xét đột biến kháng thuốc Tuy nhiên chỉ số APRI tăng hơn (từ F0-1 tiến<br /> của siêu vi HBV cũng như HIV. Cả ba bệnh triển sang F2-3), men gan tăng. Như vậy trên 2<br /> nhân này đều có HBeAg âm ban đầu – điều này bệnh nhân này điều trị ARV có đáp ứng đối với<br /> gợi ý có đột biến PC hay BCP. Tuy nhiên, vì điều HIV nhưng không đáp ứng đối với HBV, có thể<br /> kiện nghiên cứu, chúng tôi chưa khảo sát được đặt giả thuyết là do đột biến kháng thuốc: 1<br /> những vấn đề này (Bảng 3). trong 2 bệnh nhân HBV không đáp ứng ở tháng<br /> Bảng 3. Thay đổi dấu ấn của HBV DNA và bệnh gan thứ 6 sau điều trị.<br /> sau 6 tháng điều trị ARV (n=140)<br /> Thay đổi dấu ấn HBeAg, anti HBe sau 12<br /> Sau 6 tháng<br /> HBV DNA ban đầu tháng điều trị ARV<br /> n %<br /> HBVDNA(+) Giảm >2 log cps/ml 89 91,8<br /> Có 32,6% mất HBeAg và 32,1% xuất hiện<br /> (n = 97) Giảm ≤2 log cps/ml 8 8,2<br /> HBVDNA(-) Âm 40 93,0 antiHBe (Bảng 2). Tỷ lệ này khá cao, ngay cả so<br /> (n = 43) Dương 3 7,0 với các nghiên cứu trên bệnh nhân chỉ nhiễm<br /> Theo Price, sự dương tính HBV DNA trở HBV đơn thuần(3,8,9). Trong nghiên cứu của Gail<br /> lại ở bệnh nhân điều trị TDF là hiếm và không V. Matthews và cs trên các bệnh nhân đồng<br /> báo cáo về đặc điểm của các bệnh nhân này, kể nhiễm HIV-HBV tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh<br /> cả việc tuân thủ thuốc điều trị(13). Nghiên cứu cũng khá cao, 48% (13/27) mất HBeAg và 44%<br /> của Ocama, một bệnh nhân nữ HBV DNA (12/27) có antiHBe huyết thanh trong thời gian<br /> theo dõi(10).<br /> dương tính trở lại với tải lượng virus là<br /> 2.464.000IU/ml, điều trị phác đồ lamivudin + Thay đổi dấu ấn HBsAg sau 12 tháng<br /> zidovudin trong chín năm, HBeAg âm tính. điều trị ARV<br /> Cho thấy liệu pháp ART với lamivudin chỉ ức Có 10,3% (6 bệnh nhân) mất HBsAg. Tỉ lệ<br /> chế HBV trong thời gian ngắn(12). Báo cáo của mất HBsAg này khá cao, cao hơn nhiều so với<br /> Gu và cộng sự, phân tích trình tự các axit amin các báo cáo trước đó, như trong nghiên cứu của<br /> ở vị trí 180 (Leu) và 204 (Leu) chứng minh điều Matthews và cs, tỷ lệ mất HBsAg chỉ đạt được từ<br /> 0-2% ở bệnh nhân điều trị Nas(10)<br /> trị dài hạn theo phác đồ ARV với 3TC (không<br /> Hầu hết các bệnh nhân đều có tình trạng<br /> có TDF) dẫn đến sự xuất hiện các đột biến<br /> nhiễm HIV nặng (T CD4+ 5 log cps/ml, 3 bệnh nhân từ 2-3 log cps/ml và HBV in China".PloS one,10(8), pp. e0134539.<br /> 5. Guidotti LG, Ishikawa T, Hobbs MV, Matzke B, Schreiber R, et<br /> tất cả đều không phát hiện được HBV DNA sau al (1996), "Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by<br /> 6 tháng và 12 tháng điều trị ARV. Trong số các cytotoxic T lymphocytes".Immunity,4(1), pp. 25-36.<br /> bệnh nhân này, 4/6 bệnh nhân có HBeAg dương, 6. Isogawa M, Robek MD, Furuichi Y,Chisari FV (2005), "Toll-like<br /> receptor signaling inhibits hepatitis B virus replication in<br /> 2 bệnh nhân có HBeAg âm là 2 bệnh nhân có vivo".Journal of virology,79(11), pp. 7269-7272.<br /> HBV DNA ở mức thấp. Khi chọn mẫu nghiên 7. Laukamm-Josten U, Müller O, Bienzle U, Feldmeier H, Uy A,<br /> et al (1988), "Sir, Decline of naturally acquired antibodies to<br /> cứu, chúng tôi chọn bệnh nhân nhiễm HIV có<br /> hepatitis B surface antigen in HIV-1 infected homosexual<br /> HBsAg dương. Điều này đặt ra giả thiết rằng các men".Aids,2(5), pp. 400.<br /> bệnh nhân này là nhiễm HBV cấp và đang thải 8. Leung NW, Lai CL, Chang TT, Guan R, Lee CM, et al (2001),<br /> "Extended lamivudine treatment in patients with chronic<br /> trừ HBV, cho nên có thể giải thích được tỷ lệ thải hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates:<br /> trừ HBsAg cao. Điều đáng tiếc là trong nghiên results after 3 years of therapy".Hepatology,33(6), pp. 1527-1532.<br /> cứu này, chúng tôi không làm xét nghiệm IgM 9. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, et al<br /> (2003), "Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e<br /> antiHBc nên không xác định được bệnh nhân bị antigen–positive chronic hepatitis B".New England Journal of<br /> nhiễm VGSV B cấp. Medicine,348(9), pp. 808-816.<br /> 10. Matthews GV, Ali RJ, Avihingsanon A, Amin J, Hammond R,<br /> KẾT LUẬN et al (2013), "Quantitative HBsAg and HBeAg predict hepatitis<br /> B seroconversion after initiation of HAART in HIV-HBV<br /> Phác đồ điều trị ARV (TDF-3TC-EFV) có tác<br /> coinfected individuals".PloS one,8(4), pp. e61297.<br /> dụng tốt, ức chế sự nhân lên của HBV ở bệnh 11. Nguyễn Hữu Chí (2012), ""Bệnh gan trên người nhiễm HIV"", In:<br /> nhân đồng nhiễm HIV/AIDS. Sau 6 tháng điều Chẩn đoán và điều trị nhiễm HIV/AIDS, Nhà xuất bản y học, pp.<br /> 93-117.<br /> trị,trongnhóm có HBV DNA ban đầu dương 12. Ocama P, Seremba E, Apica B,Opio K (2015), "Hepatitis B and<br /> tính: 91,8% đáp ứng hoàn toàn (giảm > 2log HIV co-infection is still treated using lamivudine-only<br /> cps/ml), 7,2% đáp ứng không hoàn toàn (giảm 1 antiretroviral therapy combination in Uganda".African health<br /> sciences,15(2), pp. 328-333.<br /> – 2 log cps/ml), không có bệnh nhân nào HBV 13. Price H, Dunn D, Pillay D, Bani-Sadr F, de Vries-Sluijs T, et al<br /> DNA tăng hơn so với ban đầu; trongnhóm HBV (2013), "Suppression of HBV by tenofovir in HBV/HIV<br /> coinfected patients: a systematic review and meta-<br /> DNA ban đầu âm tính: Có 3 bệnh nhân chiếm<br /> analysis".PLoS One,8(7), pp. e68152.<br /> 7% dương tính lại với HBV DNA. Sau 12 tháng<br /> điều trị: có 32,6% bệnh nhân mất HBeAg và Ngày nhận bài báo: 29/11/2016<br /> 31,2% bệnh nhân có antiHBe; có 6 bệnh nhân Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/12/2016<br /> (10,3%) mất HBsAg. Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1. Bihl F, Martinetti G, Wandeler G, Weber R, Ledergeber B, et al<br /> (2015), "HBV genotypes and response to tenofovir disoproxil<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Bệnh Nhiễm 35<br />