Đánh giá tác dụng phụ của thuốc kháng giáp trong điều trị cường giáp giai đoạn tấn công

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC KHÁNG GIÁP  <br /> TRONG ĐIỀU TRỊ CƯỜNG GIÁP GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG <br /> Trần Thị Kim Chi*, Nguyễn Thị Thu Thảo*, Trần Đỗ Lan Phương*, Trương Thị Nga*,  <br /> Nguyễn Hữu Nguyên* <br /> <br /> TÓM TẮT <br /> Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá tác dụng phụ của 2 nhóm thuốc kháng giáp trong giai đoạn điều trị tấn <br /> công. Tính tỉ lệ từng nhóm tác dụng phụ của từng nhóm thuốc. <br /> Phương pháp và đối tượng nghiên cứu: thiết kế nghiên cứu là mô tả, cắt ngang. Bệnh nhân cường giáp <br /> bắt đầu hoặc đang điều trị trong giai đoạn tấn công. <br /> Kết quả: Tác dụng phụ do thuốc kháng giáp trong giai đoạn điều trị tấn công là 19%. Tỉ lệ tác dụng phụ <br /> xảy ra ở 2 nhóm thuốc không khác nhau: nhóm PTU là 19,67%, nhóm Thyrozol là 18,7%. Dị ứng là tác dụng <br /> phụ hay gặp nhất là 11%, tăng men gan 5%, tăng bilirubin 5%, giảm bạch cầu hạt 2%, các tác dụng phụ khác <br /> 2%. <br /> Kết luận: Đa số các trường hợp bị tác dụng phụ nhẹ, tự ổn. Một số trường hợp cần phải chuyển sang nhóm <br /> thuốc thứ 2 hoặc sang phương pháp điều trị khác. Chọn lựa thuốc khởi đầu nên dựa và khuyến cáo của FDA và <br /> kinh nghiệm của bác sĩ trong từng trường hợp cụ thể. <br /> Từ khóa: cường giáp, tác dụng phụ. <br /> <br /> ABSTRACT <br /> EVULATE THE SIDE EFFECTS OF ANTITHYROID DRUGS  <br /> IN THE ATTACK STAGE OF MANAGEMENT HYPERTHYROIDISM <br /> Tran Thi Kim Chi, Nguyen Thi Thu Thao, Tran Do Lan Phuong, Truong Thi Nga,  <br /> Nguyen Huu Nguyen  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 6 ‐ 2013: 81 ‐ 87 <br /> Objectives: To study the prevalence of side effects of Methimazone and Propylthiouracil in the attack stage <br /> of treatment hyperthyroidism. <br /> Methods  and  subjects: Cross‐sectional study. Hyperthyroidism patients began treatment with high dose <br /> antithyroid drugs. <br /> Results: The Study shows results: 19% of patients had the side effects. There was no difference between two <br /> drugs with 19.67% of patients receiving PTU compared to 18.7% of patient receiving MMI. Skin reaction: 11%, <br /> increase in amimotransferase levels: 5%, hyperbilirubinemia: 5%, granulocytopenia: 2%, rare side effects: 2%.  <br /> Conclusion: Most cases were minor, self‐stable. Some patients might be switched to the other drug or the <br /> another therapy. The choice between two drugs has been based on FDA recommendation and clinical experience <br /> of physicians. <br /> Key words: hyperthyroidsim, side effect. <br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ <br /> Hội  chứng  cường  giáp  là  tình  trạng  hoạt <br /> động quá mức của tuyến giáp làm tăng sản xuất <br /> hormon  giáp  nhiều  hơn  bình  thường,  gây  ra <br /> <br /> những tổn hại về mô và chuyển hóa. <br /> Cường giáp chiếm tỉ lệ 2% nữ và 0,2% nam(1) <br /> <br /> Các phương pháp điều trị <br /> Nội khoa: thuốc kháng giáp tổng hợp <br /> <br /> * Khoa Nội Tiết Thận – Bệnh viện Nhân Dân Gia Đinh <br /> Tác giả liên lạc: Ths.BS Trần Thị Kim Chi      ĐT: 0989.989.210      Email: drtranthikimchi@gmail.com<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  <br /> <br /> 81<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013<br /> <br /> Nghiên cứu Y học <br /> Ngoại khoa: cắt bán phần tuyến giáp. <br /> Iod đồng vị phóng xạ. <br /> Chọn lựa phương pháp điều trị ban đầu: có <br /> sự  khác  nhau  giữa  các  nước  trên  thế  giới.  Đối <br /> với    bệnh  Basedow,  các  nước  Châu  Âu,  Nhật <br /> Bản  và  một  số  nước  châu  Á  có  khuynh  hướng <br /> chọn  lựa  nội  khoa.  Trong  khi  ở  Mỹ,  khuynh <br /> hướng lại thích dùng Iod đồng vị phóng xạ hơn. <br /> <br /> Thuốc kháng giáp <br /> Có 2 nhóm (1) Thiouracil: hay dùng nhất là <br /> Propylthiouracil  (PTU),  ra  đời  1947.  (2)  Nhóm <br /> Imidazole: hay dùng nhất là Methimazol (MMI), <br /> ra đời 1950. <br /> Chọn  lựa  thuốc  đầu  tay  trong  điều  trị  chủ <br /> yếu tùy thuộc kinh nghiệm chủ quan của bác sĩ <br /> lâm sàng. <br /> MMI thường được cho rằng dễ sử dụng hơn <br /> PTU vì số lần dùng ít hơn, tác dụng mạnh hơn, <br /> ít tác dụng phụ hơn, giá thành rẻ hơn <br /> Tuy  nhiên,  với  một  số  trường  hợp,  PTU <br /> cũng  được  ưa  chuộng  vì  có  thể  dùng  khá  an <br /> toàn  cho  cả  đối  tượng  phụ  nữ  có  thai  (nhất  là <br /> trong  tam  cá  nguyệt  I),  cho  con  bú,  trong  các <br /> trường hợp cường giáp nặng‐bão giáp. <br /> Cảnh báo của FDA 2009. Nguy cơ tổn thương <br /> gan cấp nặng có thể đưa đến tử vong ở cả người <br /> lớn  và  trẻ  em  khi  sử  dụng  PTU  cao  hơn  MMI. <br /> Khuyến cao đưa ra 34 BN tổn thương gan nặng <br /> liên quan đến PTU gồm 23 người lớn (13 BN tử <br /> vong, 5 Bn ghép gan), 11 trẻ em (2 Bn tử vong, 7 <br /> BN ghép gan). Trong khi với MMI  chỉ  có  5  BN <br /> tổn  thương  gan  (2  BN  tử  vong).  Liều  gây  suy <br /> gan của PTU khoảng 300 mg. <br /> Khuyến  cáo.  Không  chọn  PTU  đầu  tiên  cho <br /> trẻ em và người trẻ. <br /> Khuyến cáo PTU nên là chọn lựa thứ 2 sau <br /> MMI, chỉ nên sử dụng PTU khi BN dị ứng MMI <br /> hoặc có thai trong 3 tháng đầu thai kì. <br /> Ưu  tiên  PTU  trong  các  trường  hợp  cường <br /> giáp nặng đe dọa tử vong (vì PTU có thêm tác <br /> dụng  ức  chế  sự  chuyển  đổi  T4  thành  T3  ở <br /> ngoại vi). <br /> <br /> 82<br /> <br /> Tháng 4/2010, FDA yêu cầu nhà sản xuất đặt <br /> thêm  khung  cảnh  báo  trên  thông  tin  kèm  theo <br /> thuốc  PTU  về  “tổn  thương  gan  nghiêm  trọng, <br /> suy gan cấp, tử vong xảy ra ở cả người lớn và trẻ <br /> em.  Chúng  tôi  thực  hiện  đề  tài  này  với  mong <br /> muốn có cái nhìn tổng quát về tác dụng phụ của <br /> thuốc kháng giáp (cả 2 nhóm) trong điều trị tại <br /> Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định sau khi có cảnh <br /> báo của FDA. <br /> <br /> Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước <br /> Các nghiên cứu trên thế giới ghi nhận các tác <br /> dụng phụ nhẹ như: dị ứng thuốc, đau khớp, rối <br /> loạn tiêu hóa xảy ra với tỉ lệ cao nhất khoảng 5%. <br /> Các tác dụng nặng như giảm BC hạt, tổn thương <br /> gan thay đổi trong khoảng 2 viên/ngày). <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Tác  dụng  phụ  nếu  xảy  ra  ở  nhóm  thuốc <br /> này thì thường cũng xảy ra với nhóm kia. Tuy <br /> nhiên  với  nhóm  MMI,  tác  dụng  phụ  thường <br /> tùy thuộc liều. <br /> <br /> Với  p:  15%;  sai  số  chấp  nhận  là:  5%;  độ  tin <br /> cậy 95%, chọn d= 5%. <br /> <br /> Tác  dụng  phụ  nhẹ:  tiếp  tục  thuốc,  điều  trị <br /> triệu chứng. <br /> <br /> Như  vậy  cỡ  mẫu  của  nghiên  cứu  chúng  tôi <br /> là 196 bệnh nhân <br /> <br /> Tác  dụng  phụ  nặng:  ngưng  thuốc  và  theo <br /> dõi  sát,  dùng  lugol  tạm  thời  sau  đó  sẽ  chuyển <br /> sang  chọn  lựa  điều  trị  khác  là  phẫu  thuật  hoặc <br /> dùng iod đồng vị phóng xạ. <br /> <br /> Thu thập số liệu <br /> Dùng  một  mẫu  bệnh  án  thống  nhất  để  hỏi <br /> bệnh, khám, ghi nhận và theo dõi định kì mỗi 2‐<br /> 4 tuần tùy tình trạng từng bệnh nhân. <br /> <br /> Giảm  BC  hạt  (nặng  hơn:  tuyệt  lạp  BC)  đe <br /> dọa tính mạng bn vì nguy cơ nhiễm trùng cao; <br /> cần  dùng  kháng  sinh  và  thuốc  kích  thích  BC <br /> rất đắt tiền.  <br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU <br /> Đối tượng nghiên cứu <br /> Bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa nội tiết và <br /> ngoại trú tại phòng khám nội tiết BV Nhân Dân <br /> Gia  Định  trong  thời  gian  nghiên  cứu  (từ  tháng <br /> 11/2011 đến tháng 6/2012). <br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu  <br /> Thiết kế nghiên cứu: mô tả, cắt ngang. <br /> Tiêu chuẩn chọn bệnh <br /> Tất  cả  các  bệnh  nhân  mới  được  chẩn  đoán <br /> cường giáp và bắt đầu điều trị tấn công hoặc Bn <br /> đang được điều trị trong giai đoạn tấn công mà <br /> khởi  đầu  và  trong  quá  trình  điều  trị  có  đầy  đủ <br /> xét nghiệm đáp ứng yêu cầu. <br /> “Giai  đoạn  tấn  công”  được  quy  định  trong <br /> nghiên cứu là đang hoặc bắt đầu dùng thuốc với <br /> liều như sau <br /> PTU > 100 mg/ngày (>2 viên, 1 viên 50 mg)  <br /> Hoặc  MMI  (Thyrozol)  >  10  mg/ngày  (>  2 <br /> viên, 1 viên 5 mg). <br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ <br /> Bệnh nhân không được làm các xét nghiệm <br /> theo  dõi  (công  thức  máu,  men  gan,  bilirubin) <br /> trong quá trình tấn công. <br /> Bệnh  nhân  bỏ  trị  trước  khi  giai  đoạn  tấn <br /> công kết thúc. <br /> <br /> Cỡ mẫu <br /> <br /> Cỡ mẫu ước lượng theo công thức n = [Z2 1‐α/2  <br /> x  p(1‐p)] / d2 . <br /> <br /> Chẩn đoán cường giáp <br /> Lâm sàng: hội chứng cường giáp <br /> Xét nghiệm FT3 và hoặc FT4 tăng, TSH giảm <br /> Siêu âm tuyến giáp <br /> Các Xn khác: TRab, anti‐TPO <br /> Theo dõi tác dụng phụ. <br /> Lâm sàng: phản ứng dị ứng, đau‐viêm khớp, <br /> rối loạn tiêu hóa, bất thường khứu giác‐vị giác, <br /> sốt‐đau họng, vàng da… <br /> Cận lâm sàng:  <br /> Theo  dõi  chức  năng  tuyến  giáp  FT3,  FT4, <br /> TSH,  bệnh  nhân  được  giảm  liều  dần  và  dùng <br /> liều duy trì khi FT3 và FT4 bình thường <br /> Theo dõi tác dụng phụ: công thức máu, men <br /> gan, bilirubin trước điều trị và định kì trong quá <br /> trình theo dõi. <br /> Tăng men gan: trên 1,1 lần giới hạn trên BT <br /> (>45 UI/L). <br /> Tăng bilirubin cao trên mức bình thường <br /> Giảm  BC  hạt:  BC  hạt   0,005). <br /> <br /> 84<br /> <br /> Tác dụng phụ<br /> Tăng bilirubin<br /> Đau khớp<br /> Dị ứng+ Giảm bạch cầu<br /> Dị ứng+ Tăng men gan<br /> Dị ứng + Đau khớp<br /> Tăng men gan+ Tăng bilirubin<br /> Dị ứng+ Tăng men gan+ tăng bilirubin<br /> Dị ứng+ tăng men gan+ loét miệng<br /> Giảm bạch cầu+ tăng men gan+ tăng bilirubin<br /> <br /> 4<br /> 18<br /> <br /> Biểu hiện dị ứng: đa phần Bn ngứa, một số ít <br /> bị phát ban.  <br /> Đa số BN chấp nhận được tình trạng này và <br /> thuyên  giảm  hoặc  hết  theo  thời  gian  điều  trị. <br /> Một vài Bn khi giảm liều, dị ứng cũng giảm hẳn. <br /> Một số BN đổi sang nhóm thuốc khác do ý <br /> kiến  của  BN  hoặc  quyết  định  chủ  quan  của  BS <br /> điều trị. Có 1 BN dùng PTU bị dị ứng nặng và <br /> kèm  giảm  BC  hạt  phải  nhập  viện  chuyển  sang <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 <br /> điều trị thyrozol liều thấp và lugol tạm thời, sau <br /> đó BN được làm Iod đồng vị phóng xạ. <br /> Bảng 8: Giảm bạch cầu hạt <br /> Thuốc<br /> PTU<br /> Thyrozol<br /> <br /> Giảm BC<br /> hạt<br /> 1<br /> 3<br /> <br /> Liều<br /> 6v<br /> 4-6 v<br /> <br /> Giữ nguyên<br /> điều trị<br /> 0<br /> 1<br /> <br /> Thay đổi<br /> điều trị<br /> 1<br /> 2<br /> <br /> Có  4  BN  giảm  sau  điều  trị  (do  thuốc),  mức <br /> giảm cũng nhẹ (>1000). Không ca nào phải dùng <br /> thuốc kích thích tăng BC, gồm. <br /> Do PTU: 1 ca, ca này đồng thời cũng kèm tác <br /> dụng  phụ  khác  (ngứa,  phát  ban  nặng).  Phải <br /> nhập viện và chuyển sang điều trị thyrozol liều <br /> thấp  cùng  lugol  tạm  thời  và  làm  iod  đồng  vị <br /> phóng xạ lâu dài. <br /> Do  thyrozol:  3  ca.  có  1  ca  sau  giảm  liều  thì <br /> ổn,  1  ca  chuyển  sang  PTU  thành  công,  ca  này <br /> đồng  thời  cũng  bị  tăng  men  gan  và  tăng <br /> bilirubin.  1  ca  cũng  giảm  BC  với  PTU  nên <br /> chuyển sang iod đồng vị phóng xạ. <br /> Bảng 9: Tăng men gan <br /> Tăng men<br /> Liều<br /> gan<br /> PTU<br /> 3<br /> 6v<br /> Thyrozol<br /> 7<br /> 4v<br /> Thuốc<br /> <br /> Giữ nguyên<br /> điều trị<br /> 1<br /> 1<br /> <br /> Thay đổi<br /> điều trị<br /> 2<br /> 6<br /> <br /> Tăng men gan trước điều trị: <br /> 7 ca, có 1 ca VGSVB đang trị, 1 ca sán lá gan, <br /> các ca còn lại men gan về bình thường sau điều <br /> trị cường giáp. Mức độ tăng 2‐3 lần. <br /> Sau điều trị: Mức độ tăng 2‐8 lần. <br /> Nhóm PTU: các ca tăng men đều dùng liều <br /> 6v. Trong đó, 1 ca tiếp tục duy trì điều trị, 2 ca <br /> chuyển sang nhóm thyrozol. <br /> Nhóm  Thyrozol:  liều  dùng  4v.  1  ca  tiếp  tục <br /> thyrozol. 6 ca còn lại chuyển sang nhóm PTU <br /> Bảng 10: Tăng Bilirubin. <br /> Số ca<br /> Tiếp tục điều trị<br /> Đổi thuốc<br /> Liều<br /> <br /> PTU<br /> 2<br /> 0<br /> Đổi sang thyrozol:1, xạ:1<br /> 6v<br /> <br /> Thyrozol<br /> 8<br /> 2<br /> 6<br /> 4v<br /> <br /> Tăng trước điều trị: 2 Bn , 1 Bn xơ gan tim, 1 <br /> Bn có tán huyết miễn dịch đi kèm. <br /> Tăng sau điều trị: 10 Bn. <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> Các tác dụng phụ hiếm gặp <br /> Có 3 Bn bị đau khớp, 1 Bn loét miệng. Phần <br /> lớn đều nằm chung trong bênh cảnh dị ứng và <br /> không làm thay đổi điều trị. <br /> <br /> BÀN LUẬN <br /> Đặc điểm dân số chung <br /> Phái: nam (16%) /nữ (84%) <br /> Điều này phù hợp với tất cả các nghiên cứu <br /> về cường giáp, là bệnh ưu thế ở nữ. <br /> Tuổi trung bình 41,22. Đây là lứa tuổi trung <br /> niên  hay  gặp  của  cường  giáp,  và  cũng  là  tuổi <br /> thường  gặp  của  các  nhóm  bệnh  lý  tự  miễn <br /> (trong đó có Basedow) <br /> Basedow trong tất cả các nghiên cứu đều là <br /> nguyên  nhân  thường  gặp  nhất  của  “hội  chứng <br /> cường giáp”, trong ngiên cứu chúng tôi, tỉ lệ này <br /> là 51%. Sau đó là bướu giáp nhân. <br /> Khi  điều  trị  nội  khoa,  tỉ  lệ  tái  phát  cường <br /> giáp rất cao, có nghiên cứu đã ghi nhận tỉ lệ này <br /> lên đến 51 ‐ 68%(1). Trong nghiên cứu chúng tôi <br /> ghi nhận tỉ lệ Bn tái phát cũng khá cao (22%), có <br /> những trường hợp tái phát rất nhiều lần (10 Bn), <br /> sớm nhất có ca mới ngưng thuốc được 6 tháng, <br /> cũng có Bn tái phát sau > 10 năm ổn định bệnh <br /> <br /> Tác dụng phụ chung <br /> Theo một vài nghiên cứu ghi nhận, tác dụng <br /> phụ  không  liên  quan  đến  phái  tính,  điều  này <br /> phù hợp với nghiên cứu chúng tôi.  <br /> <br /> Thuốc dùng <br /> Tác giả Ana B.Emiliano(5) tổng kết tình hình <br /> sử  dụng  thuốc  kháng  giáp  tại  Mỹ  từ  1991  đến <br /> 2008. Methimazol được dùng tăng gấp 9 lần so <br /> với  PTU  chỉ  tăng  19%.  1991‐1995  PTU  được  kê <br /> toa 2/3, từ 1996‐2008 PTU chỉ chiếm ¼.  <br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi, PTU được <br /> kê gần 1/3 do các BS cảnh giác hơn với khuyến <br /> cáo  của  FDA.  Thực  tế  hiện  nay,  chúng  tôi <br /> thường  chọn  Thyrozol  là  thuốc  đầu  tay,  PTU <br /> thường chỉ khởi đầu cho các trường hợp có thai, <br /> bệnh  cần  chuẩn  bị  phẫu  thuật  khẩn‐bán  khẩn, <br /> các  cường  hợp  cường  giáp  nặng,  đe  dọa  bão <br /> giáp. <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  <br /> <br /> 85<br /> <br />