Đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân HIV/AIDS với chủng ngừa viêm gan siêu vi B

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA BỆNH NHÂN HIV/AIDS<br /> VỚI CHỦNG NGỪA VIÊM GAN SIÊU VI B<br /> Trần Minh Thủy*, Đông Thị Hoài Tâm**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Vấn đề và mục tiêu: Chủng ngừa vacxin viêm gan B ở bệnh nhân HIV được đưa ra để tránh được những<br /> tình huống đồng nhiễm VGB-HIV, cũng như tránh được những diễn tiến xấu của bệnh lý gan mạn tính. Tuy<br /> nhiên cần phải khảo sát tính đáp ứng miễn dịch của những bệnh nhân này với chủng ngừa viêm gan B.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiền cứu cắt ngang<br /> Kết quả: Từ tháng 10/2010 đến 31/08/2011 có 528 bệnh nhân HIV/AIDS tại khoa khám bệnh ngoại trú BV<br /> Bệnh Nhiệt Đới được tầm soát HBV. Qua sàng lọc có 345 bệnh nhân có HBsAg(-) và anti-HBs(-) chiếm tỷ lệ<br /> 65,35% và có 118 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn và đồng ý tham gia nghiên cứu. Các đối tượng này được chủng ngừa<br /> với Engerix B liều 20µg/liều/lần tiêm bắp theo lịch 0, 1, 2 tháng và kiểm tra anti-HBs một tháng sau mũi thứ ba.<br /> Có 81/118 (68,60%) bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch sau chủng ngừa viêm gan siêu vi B với anti-HBs ≥ 10<br /> mIU/ml. Các yếu tố giới, BMI, đường lây truyền HIV, hiện diện của antiHCV không ảnh hưởng đến đáp ứng<br /> miễn dịch chủng ngừa. Qua phân tích đa biến, các yếu tố đếu có ảnh hưởng lên sự tạo kháng thể anti-HBs bao<br /> gồm: yếu tố giai đoạn lâm sàng 1-2 (OR= 3,3, KTC 95%: 1,3-8,7, p=0,01), TCD4 > 200 (OR= 2,9, KTC95%: 1,36,8, p= 0,01), ARV > 12 tháng (OR= 1,8, KTC 95%: 1,32-2,73, p=0,02), trong đó sự hiện diện của antiHBc mang<br /> ý nghĩa mạnh nhất (OR= 7,2, KTC 95%: 1,9-27,4, p 200, having HAART > 12 months and the presence of antiHBc were significantly associated with a better<br /> response to vaccination.<br /> * Trung tâm Y tế dự phòng Quận 10<br /> Tác giả liên lạc: BS Trần Minh Thủy<br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa I<br /> <br /> ** Bộ Môn Nhiễm Trường Đại Học Y Dược TPHCM<br /> ĐT: 0908315435<br /> Email: tranminhthuy68@yahoo.com<br /> <br /> 217<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> Conclusions: The immune response to hepatitis B vaccine in an HIV patient was lower than the response in<br /> community. Factors affecting this response were the clinical stage, the CD4 count, having ARV and the presence<br /> of anti HBc<br /> Keywords: Immune response, Hepatitis B vaccine, HIV/AIDS<br /> hưởng đến tỷ lệ đáp ứng miễn dịch chủng ngừa<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> viêm gan siêu vi B ở bệnh nhân nhiễm<br /> Với hai loại siêu vi HIV và viêm gan siêu vi<br /> HIV/AIDS.<br /> B, đường lây truyền và các yếu tố nguy cơ tương<br /> ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> tự nhau, nên đã có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân<br /> đồng nhiễm hai loại siêu vi này(14, 16). Trên phạm<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> vi toàn cầu, số người đồng nhiễm này vào<br /> Nghiên cứu tiền cứu cắt ngang.<br /> khoảng 4 triệu người(11) Nhiễm HIV làm giảm<br /> Đối tượng nghiên cứu và tiêu chuẩn chọn<br /> khả năng thải trừ siêu vi HBV, làm tăng nguy cơ<br /> mẫu<br /> diễn tiến sang mạn tính sau đợt cấp, dễ dẫn đến<br /> Bệnh nhân người lớn (> 15 tuổi) đã được<br /> xơ gan, ung thư gan ở người trẻ tuổi hoặc dẫn<br /> (11)<br /> chẩn<br /> đoán nhiễm HIV theo tiêu chuẩn của Bộ<br /> đến tử vong do bệnh gan . Tử vong vì bệnh<br /> (1)<br /> Y Tế đến đăng ký và theo dõi chăm sóc điều<br /> gan ở những đối tượng đồng nhiễm này gia tăng<br /> trị tại phòng khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh<br /> gấp 13 lần nhiều hơn, đặc biệt tử vong cao hơn<br /> Nhiệt Đới.<br /> đối với bệnh nhân có số lương tế bào TCD4<<br /> 200/mm3. Nguy cơ độc tính gan do ARVs cũng<br /> Có dấu ấn huyết thanh: HBsAg(-) và antigia tăng ở bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV so<br /> HBs(-).<br /> với bệnh nhân chỉ nhiễm HIV đơn thuần(11).<br /> Đồng ý tham gia nghiên cứu.<br /> Bệnh viêm gan siêu vi B đã có thuốc phòng<br /> ngừa hiệu quả và có thể phòng ngừa chủ động<br /> bằng vắc-xin. Ngoài chương trình tiêm chủng<br /> mở rộng dành cho trẻ dưới 12 tháng, TCYTTG<br /> còn khuyến cáo chủng ngừa cho một số đối<br /> tượng khác có nguy cơ bị lây nhiễm cao, trong<br /> đó có người tiêm chích ma túy, mại dâm, đàn<br /> ông đồng phái luyến ái, người có nhiều bạn<br /> tình,…Tuy nhiên đáp ứng với vắc-xin VG B như<br /> thế nào ở người đang có miễn dịch bị suy giảm<br /> miễn dịch? Tỷ lệ đáp ứng có cao không? Có<br /> những yếu tố nào ảnh hưởng đến đáp ứng miễn<br /> dịch này? Đó là những câu hỏi mà nghiên cứu<br /> mong muốn được trả lời.<br /> <br /> Mục tiêu nghiên cứu<br /> Xác định tỷ lệ bệnh nhân có HBsAg (-) và<br /> anti-HBs(-) ở những người nhiễm HIV/AIDS.<br /> Xác định tỷ lệ đáp ứng miễn dịch sau chủng<br /> ngừa viêm gan siêu vi B ở bệnh nhân nhiễm<br /> HIV/AIDS.<br /> Tìm hiểu mối liên quan của các yếu tố ảnh<br /> <br /> 218<br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> Nhiễm trùng cơ hội đang tiến triển.<br /> ALT tăng cao > 80U/l (cao > 2 lần bình<br /> thường).<br /> Bệnh nhân đã có chủng ngừa viêm gan siêu<br /> vi B.<br /> <br /> Các biến số trong nghiên cứu<br /> Biến số liên quan đến dân số học: giới tính,<br /> tuổi, chỉ số BMI.<br /> Biến số liên quan đến bệnh lý HIV: đường<br /> lây truyền, giai đoạn lâm sàng, số lượng TCD4, có<br /> hoặc chưa điều trị ARV, thời gian đã dùng ARV.<br /> Biến số liên quan đến siêu vi viêm gan B,C:<br /> Hiện diện hoặc không của antiHBc và antiHCV.<br /> Biến số phụ thuộc: nồng độ anti-HBs sau<br /> chủng ngừa 3 mũi: ≥ 10mIU/ml: được xem là có<br /> đáp ứng.<br /> <br /> Phương pháp tiến hành nghiên cứu<br /> Sau khi sàng lọc, các bệnh nhân đủ tiêu<br /> chuẩn sẽ được tiến hành chủng ngừa viêm gan<br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> B với vắc-xin Engerix-B 20μg/liều/lần tiêm bắp<br /> thịt vùng cơ delta với lịch chủng 0.1.2 tháng<br /> tại phòng chủng ngừa của BV Bệnh Nhiệt Đới<br /> và thực hiện định lượng anti-HBs một tháng<br /> sau khi kết thúc mũi tiêm chủng thứ 3.<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Tỷ lệ đáp ứng miễn dịch sau chủng ngừa<br /> VGSV B<br /> <br /> Phân tích số liệu<br /> Số liệu được phân tích và xử lý bằng phần<br /> mềm SPSS 16.0. Tần suất các biến số định tính<br /> được tính theo tỷ lệ phần trăm (%). Các biến số<br /> định lượng được tính theo trung bình, trung vị<br /> (± SD). Sử dụng phép kiểm chi bình phương (χ2)<br /> cho các biến định tính. Giá trị p < 0,05 được xem<br /> là có ý nghĩa thống kê.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Từ tháng 10/2010 đến 31/08/2011, chúng tôi<br /> đã tầm soát nhiễm HBV cho 528 bệnh nhân<br /> HIV/AIDS. Qua sàng lọc có 345 bệnh nhân có<br /> HBsAg(-) và anti-HBs(-) chiếm tỷ lệ 65,35% và số<br /> bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào mẫu và đổng ý<br /> tham gia nghiên cứu là 118.<br /> <br /> Đặc điểm dân số nghiên cứu<br /> 118 bệnh nhân tham gia nghiên cứu bao<br /> gồm: 62 nam (52,5%), tuổi nhỏ nhất là 21 và<br /> lớn nhất là 50, tuổi trung bình là 31,49 ± 6,04.<br /> Nhóm BMI từ 18-25 chiếm tỷ lệ cao nhất<br /> 76,30%, BMI trung bình là 20,62 ± 2,59. Đường<br /> lây truyền chủ yếu là quan hệ tình dục không<br /> an toàn chiếm 81,40%, tiêm chích ma túy<br /> chiếm 18,6%. Giai đoạn lâm sàng 1-2 chiếm<br /> 67,80%. TCD4 ≥ 200 chiếm 64,40%, TCD4 < 200<br /> chiếm 35,60% và trong nhóm TCD4 < 200 có 15,<br /> và 27 bệnh nhân tương ứng với các giai đoạn<br /> lâm sàng 1-2, và 3-4. Bệnh nhân không dùng<br /> ARV chiếm 46,60%, trong nhóm dùng ARV có<br /> <br /> Biểu đồ 1: Tỷ lệ đáp ứng anti-HBs sau chủng ngừa<br /> VGSVB<br /> Có anti-HBs ≥ 10 mIU/ml là 81/118 người<br /> (68,60%). Nồng độ anti-HBs phân bố từ 10,43<br /> đến > 1000 mIU/ml.<br /> <br /> Mối liên quan với các yếu tố ảnh hưởng<br /> đến đáp ứng miễn dịch<br /> Bảng 1: Tỷ lệ đáp ứng anti-HBs với các yếu tố dịch tễ<br /> Nội dung<br /> Giới (nam)<br /> Tuổi ( 200 tế bào/mm3, tỷ lệ có đáp ứng<br /> anti-HBs ≥ 10mIU/ml đạt được 76,30%, cao<br /> gấp 2,6 lần hơn nhóm TCD4 < 200 tế bào/mm3<br /> (KTC 1,19-5,96, p=0,02) (bảng 3). Điều này phù<br /> hợp với nhận định của các tác giả Kamiar<br /> Alaei(7) (p 200 tế bào/mm3 sẽ có<br /> giá trị tiên đoán đáp ứng miễn dịch thành<br /> công với vắc-xin viêm gan B.<br /> <br /> Ảnh hưởng của ARV đến đáp ứng miễn<br /> dịch chủng ngừa<br /> Thời gian sử dụng ARV giữa nhóm đáp ứng<br /> anti-HBs ≥ 10mIU/ml là 11,05 ± 1,81 so với nhóm<br /> không đáp ứng antiHBs < 10mIU/ml là 5,41 ±<br /> 1,22, khác biệt với p=0,01. Phân tích giữa 2 nhóm<br /> ARV< 12 tháng và ARV≥ 12 tháng, tỷ lệ đáp ứng<br /> ở nhóm ARV< 12 tháng là 63% so với ARV≥ 12<br /> tháng là 81,10%, khác biệt với p=0,04 (bảng 2)<br /> Với thời gian dùng ARV≥ 12 tháng, tỷ lệ đáp ứng<br /> miễn dịch thành công gấp 2,5 lần so với ARV< 12<br /> tháng (KTC95%:1,53-4,14).<br /> Theo Michael L. Landrum(9) thực hiện nghiên<br /> cứu tìm hiểu ảnh hưởng cùa HAART lên đáp<br /> ứng chủng ngừa viêm gan B đã ghi nhận chỉ có<br /> 49% người dùng HAART có đáp ứng miễn dịch<br /> với vắc-xin, trong đó 62% người dùng HAART,<br /> có TCD4 ≥350 tế bào/mm3 và HIV RNA< 400<br /> copies/ml thì có đáp ứng. Khi so sánh giữa có<br /> HAART kèm với TCD4 ≥350 tế bào/mm3 so với<br /> không có HAART kèm TCD4 ≥ 350 tế bào/mm3, thì<br /> có giảm đáng kể đáp ứng miễn dịch vắc-xin<br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> (OR=0,47, KTC95%: 0,30-0,70).<br /> <br /> Ảnh hưởng của antiHBc đến đáp ứng miễn<br /> dịch chủng ngừa<br /> Bệnh nhân có antiHBc (+) chiếm tỷ lệ 37,30%.<br /> Khi so sánh tỷ lệ đáp ứng miễn dịch giữa nhóm<br /> có antiHBc (+) 90,90% và antiHBc (-) 55,40%,<br /> khác biệt với p< 0,00 và sự hiện diện antiHBc(+)<br /> có đáp ứng miễn dịch thành công gấp 8 lần so<br /> với antiHBc(-) (KTC 95%:3,82-17,76) (bảng 4).<br /> Điều này gợi ý rằng antiHBc(+) có giá trị tiên<br /> đoán cho thành công đáp ứng miễn dịch chủng<br /> ngừa. Theo Gandhi RT(4) không tìm thấy sự khác<br /> biệt của đáp ứng miễn dịch chủng ngừa viêm<br /> gan siêu vi B giữa hai nhóm có hay không sự<br /> hiện diện của antiHBc, tuy nhiên tác giả đã khảo<br /> sát thêm sự hiện diện của antiHBe trong nhóm<br /> antiHBc (+) và đưa ra nhận xét rằng nhóm<br /> antiHBc(+) kèm antiHBe(+) có tỷ lệ đáp ứng<br /> miễn dịch với vắc-xin viêm gan B là 43% cao hơn<br /> đối với nhóm antiHBc (+) nhưng antiHBe (-) là<br /> 7% với p=0,035.<br /> <br /> có miễn dịch với viêm gan siêu vi B. Đây là các<br /> đối tượng cần được tiêm chủng. Tỷ lệ có đáp<br /> ứng miễn dịch sau chủng ngừa (antiHBs≥<br /> 10mIU/ml) là 68,60%. Các yếu tố ảnh hưởng đến<br /> đáp ứng miễn dịch: giai đoạn lâm sàng 1-2, TCD4≥<br /> 200 tế bào/mm3, ARV≥ 12 tháng và sự hiện diện<br /> của antiHBc. Riêng yếu tố tuổi trong nghiên cứu<br /> của chúng tôi chưa làm thay đổi nhận định<br /> chung được.<br /> Lời cám ơn: Xin chân thành các bác sỹ, nhân viên điều dưỡng<br /> của phòng khám ngoại trú HIV/AIDS của Bệnh Viện Bệnh<br /> Nhiệt Đới đã giúp đỡ trong thu thập số liệu cho đề tài. Thầy cô<br /> giảng viên của Bộ môn Nhiễm đã hướng dẫn đề tài. Cám ơn tổ<br /> chức Linka Shin Fund/Đơn vị nghiên cứu lâm sàng Oxford đã<br /> hổ trợ kinh phí cho đề tài.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> 2.<br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> Phân tích đa biến (bảng 4)<br /> Nhiều yếu tố đều có ảnh hưởng lên sự tạo ra<br /> kháng thể anti-HBs, trong đó sự hiện diện của<br /> antHBc mang ý nghĩa mạnh nhất (p 200 (OR= 2,9, KTC95%:1,306,88, p=0,01), ARV> 12 tháng (OR=1,8, KTC95%:<br /> 1,32-2,73, p=0,02). Riêng đối với yếu tố tuổi, phân<br /> tích đa biến cho thấy tuổi < 40 sẽ dễ tạo kháng<br /> thể hơn người > 40 tuổi. Tuy ý nghĩa thống kê<br /> cho thấy p=0,05, nhưng khoảng tin cậy quá lớn<br /> 2,86-60,53. điều này được giải thích rằng cở mẫu<br /> phân tầng nhỏ chưa đủ để đại diện nhóm dân số<br /> này (chỉ có 13 bệnh nhân > 40 tuổi). Phân tích đa<br /> biến đã giúp cho thấy một khái quát chung là:<br /> khi bệnh nhân HIV còn ở trong một tình trạng<br /> miễn dịch tốt, hoặc khi đã sử dụng ARV kéo dài<br /> trên 12 tháng, thì xác suất tạo ra được kháng thể<br /> cao hơn nhiều.<br /> KẾT LUẬN<br /> Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có 65,35%<br /> người nhiễm HIV/AIDS chưa nhiễm hoặc chưa<br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa I<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> <br /> 7.<br /> <br /> 8.<br /> <br /> 9.<br /> <br /> 10.<br /> 11.<br /> 12.<br /> <br /> 13.<br /> <br /> Bộ Y Tế. (2009). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS<br /> người lớn.<br /> CDC. (2002). Hepatitis B.<br /> Fonseca MO et al (2005). Randomized trial of recombinant<br /> hepatitis B vaccine in HIV-infected aldult patients comparing a<br /> standard dose to a double dose. Vaccine 23(2005): 2902-2908.<br /> Gandhi RT, Wurcel A, Lee H, et al (2005). Response to<br /> Hepatitis B Vaccine in HIV-1–Positive Subjects Who Test<br /> Positive for Isolated Antibody to Hepatitis B Core Antigen:<br /> Implications for Hepatitis B Vaccine Strategies. The Journal of<br /> Infectious Diseases 2005; 191:1435–41.<br /> Hillerman MR (1993). Plasma- derived hepatitis B vaccine: A<br /> breakthrough in preventive medicine. Hepatitis B Vaccine in<br /> Clinical Practice, Marcel Dekker, I.Inc, pp. 18-41.<br /> Janbakhsh A, Vaziri S, Sayad B, Afsharian M, Rezaei M,<br /> Montazeripour H. (2006). Immune Response to Standard Dose<br /> of Hepatitis B Vaccine in HIV Positive Clients of Kermanshah<br /> Behavioral Diseases Counseling Center. Hepatitis Monthly<br /> 2006; 6(2): 71-74.<br /> Kamiar A, Mansoori D, Alaei A (2003). The response to<br /> hepatitis B virus vaccine in HIV-infected patients. Archives of<br /> Iranian Medicine 2003; Vol 6 (4): 269– 272.<br /> Kim HN, Harrington RD, Van Rompaey SE, et al (2008).<br /> Independent clinical predictors of impaired response to<br /> hepatitis B vaccination in HIV-infected persons. Int J STD AIDS<br /> 2008 September; 19(9): 600–604. doi:10.1258/ijsa.2007.007197.<br /> LandrumML, Hullsiek KH, GanesanA , et al (2009). Hepatitis B<br /> Vaccine Responses in a Large U.S. Military Cohort of HIVInfected Individuals: Another Benefit of HAART in Those with<br /> Preserved CD4 Count. Vaccine 2009 July 23; 27(34): 4731–4738.<br /> doi:10.1016/j.vaccine .2009.04.016.<br /> Nguyễn Hữu Chí. (1999).Chủng ngừa viêm gan siêu vi B, nhà<br /> xuất bản TP Hồ Chí Minh.<br /> Nguyễn Hữu Chí. (2009). Điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính.<br /> Nhà xuất bản Y học 2009, trang 230-231.<br /> Robison WS (2000), Hepatitis B virus and hepatitis D virus,<br /> Mandell- Douglas- Bennet’s. Principles and Practice of<br /> infectious diseases, Churchill Livingstone, pp. 1652-85.<br /> Tedaldi EM, Baker RK, Moorman AC, Wood KC, Fuhrer J,<br /> McCabe RE, Holmberg SD, and the HIV Outpatient Study<br /> <br /> 221<br /> <br />