Dự thảo tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học: Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α,ß-không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và cromon

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------- DƯƠNG NGỌC TOÀN TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ XETON ,-KHÔNG NO ĐI TỪ CÁC DẪN XUẤT AXETYL CỦA VÒNG CUMARIN VÀ CROMON Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 DỰ THẢO TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI, 2014 Công trình được hoàn thành tại khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội ------o0o------ Người hướng dẫn khoa học: GS. TSKH. Nguyễn Minh Thảo Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp nhà nước chấm luận án Tiến sĩ họp tại………………………………………………………………………………… Vào lúc ……………ngày ……….tháng……….năm ……… Có thể tìm Luận án tại: MỞ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tài Các xeton ,- không no là một lớp chất hữu cơ phong phú mà trong phân tử của chúng có chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-). Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton ,- không no, đặc biệt các hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng khuẩn, chống nấm, diệt cỏ dại và trừ sâu ... đã được đề cập trong nhiều công trình nghiên cứu. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng đặc biệt là các trực khuẩn gram (-): Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus indol, Citrobacter, Salmonella, ... và cả cầu khuẩn gram (+) như Staphylococus aureus. Tác dụng kháng khuẩn của các xeton ,-không no được cho là sự ức chế sao chép ADN của vi khuẩn nhưng không ảnh hưởng đến sự sao chép ADN của người sử dụng. Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống chống HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư...của các xeton ,-không no và các dẫn xuất của nó. Theo nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự thấy rằng một số xeton ,-không no có sự hoạt hoá pha II đối với enzym trao đổi chất và nhóm chức có hoạt tính trong phân tử chất chính là nhóm cacbonyl trong phân tử xeton ,- không no. Mặt khác các xeton ,-không no còn là chất trung gian để tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pyrazolin, isoxazolin, flavonoit, pyrimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin...mà các hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý. Cumarin chiếm một vị trí quan trọng trong các sản phẩm tự nhiên và tổng hợp hữu cơ. Cumarin bao gồm một nhóm các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong thực vật dưới dạng các dẫn xuất benzopyron. Dược tính của các dẫn xuất cumarin rất đa dạng và nhiều chất đã được ứng dụng làm thuốc. Thí dụ: thuốc dãn mạch cromona và visnađin, thuốc lợi tiểu axit mercumalynic. Nhiều dẫn xuất cromon là các chất màu thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả. Khá nhiều dẫn xuất của cromon và flavon được dùng làm dược phẩm. Chẳng hạn, 3-metylcromon (tricromyl hay crođiimyl) có khả năng làm giãn cơ và thông máu qua động mạch vành, còn flavoxat (hay urispas) là thuốc chống co thắt ở đường tiết liệu. Formononetin (thuốc lợi tiểu) và dimeflin (thuốc kích thích hô hấp) đều là dẫn xuất của isoflavon và flavon. Việc tổng hợp các hợp chất đa dị vòng mới dựa trên sự kết hợp các dị vòng riêng biệt như cumarin, cromon, pyrazolin, pyrimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin, inđol, furan...cùng việc đưa các nhóm thế vào các dị vòng này nhằm mục đích tăng sự đa dạng hóa hoạt tính sinh học hoặc tạo ra nhiều hợp chất có tính chất mới là một hướng rất đáng quan tâm. Qua tìm hiểu tài liệu chúng tôi nhận thấy hiện nay các hợp chất chuyển hóa từ xeton ,- không no đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu. Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton ,không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và cromon” góp phần làm phong phú thêm các phương pháp tổng hợp, cấu trúc, tính chất phổ và hoạt tính sinh học của các hợp chất xeton ,- không no và đặc biệt là các sản phẩm chuyển hóa chúng. 2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án  Tổng hợp các xeton ,- không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và vòng cromon, từ đó tổng hợp ra các hợp chất dị vòng flavanon, pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin.  Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR, DEPT, phổ 2 chiều HSQC, HMBC) và phổ khối lượng (LC-MS, EI-MS, HR MS).  Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và đặc biệt là khả năng chống ung thư của một số hợp chất tổng hợp được nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao. 3. Phương pháp nghiên cứu Các hợp chất được tổng hợp theo các phương pháp chung đã biết có sự cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể. Sau khi tinh chế bằng phương pháp kết tinh đến nhiệt độ nóng chảy ổn định, kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc kí lớp mỏng. Tiến hành ghi phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC) và phổ khối lượng (LCMS, EI-MS, HR MS) để xác định cấu tạo của các hợp chất tổng hợp được. Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số hợp chất đã được thử nghiệm. Ngoài ra, một số hợp chất còn được thăm dò hoạt tính độc tế bào. 4. Những đóng góp mới * Xuất phát từ o-hiđroxiaxetophenon, resoxinol, -naphtol đã tổng hợp được 118 hợp chất bao gồm các xeton ,- không no và các sản phẩm chuyển hóa chúng, trong đó có 108 chất chưa thấy mô tả trong các tài liệu tra cứu. * Đã phát hiện sự vỡ vòng cromon trong môi trường kiềm khi tiến hành phản ứng tổng hợp các xeton ,- không no xuất phát từ dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon. * Đã nghiên cứu tổng hợp thành công 5 hợp chất kiểu 3-pirazolin (dãy P10-14) từ các hợp chất xeton ,- không no dãy 3-aryl-1-(4-metylcumarin-3-yl)prop-2-enon (dãy I1-10). * Đã nghiên cứu tổng hợp thành công 14 hợp chất benzothiazepin xuất phát từ các xeton ,- không no dãy 3-aryl-1-(2-hiđroxiphenyl)prop-2-enon (IV1-9) và dãy 3aryl-1-(5-hiđroxi-4-metylcumarin-6-yl)prop-2-enon (II1-10). * Đã xác định được cấu trúc của 108 hợp chất mới bằng các phổ IR, 1H NMR, 13 C NMR, DEPT, HSQC, HMBC và MS. * Cung cấp các dữ liệu tin cậy về độ chuyển dịch hóa học và hằng số tương tác spin-spin của proton và cacbon ở các hợp chất loại xeton ,- không no, flavanon, pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin và benzothiazepin. * Đã thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 38 hợp chất tổng hợp được, thấy chúng có hoạt tính tương đối tốt đối với chủng Gr(-) và nấm men. * Đã thử hoạt tính chống ung thư của 18 hợp chất và xác định được 9 hợp chất có tác dụng ức chế tế bào ung thư, trong đó có 5 hợp chất thể hiện hoạt tính tương đối tốt với tế bào ung thư biểu mô, khi thử hoạt tính 5 hợp chất này với dòng tế bào ung thư gan thấy chúng cũng có hoạt tính tương đối tương đối tốt. 5. Bố cục luận án Luận án gồm 150 trang đánh máy với 53 bảng, 26 hình vẽ sơ đồ. Phân bố cụ thể như sau: Mở đầu: 02 trang; Tổng quan: 21 trang; Thực nghiệm: 35 trang; Kết quả và thảo luận: 77 trang; Kết luận: 01 trang; Danh mục công trình của tác giả: 02 trang; Tài liệu tham khảo: 12 trang; Ngoài ra còn có phần Phụ lục gồm các phổ đồ với 198 trang. NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN ĐÃ ĐẠT ĐƯỢC Chương 1. TỔNG QUAN Đã phân tích tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu xeton ,không no và các sản phẩm chuyển hóa chúng. Kết quả cho thấy trong các sản phẩm chuyển hóa xeton ,- không no thì các hợp chất chứa vòng pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin và benzothiazepin đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu vì có hoạt tính sinh học khá phong phú và nhiều ứng dụng trong y học. Chương 2. THỰC NGHIỆM 2.1. Xác định các tính chất vật lí 2.2. Thăm dò hoạt tính sinh học Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm một số hợp chất tại Phòng Nghiên cứu Vi sinh - Bệnh viện 19-8 Bộ Công an. Nồng độ chất thử nghiệm 2 mg/5 ml DMF (Đimetylfomamit). Ngoài ra, chúng tôi đã thử nghiệm hoạt tính độc tế bào dòng KB (ung thư biểu mô) và dòng HepG2 (ung thư gan) của một số hợp chất tổng hợp được tại phòng Hóa sinh ứng dụng – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. CÁC SƠ ĐỒ TỔNG HỢP Ar CH3 Ar N O O NH CH3 N H NO2 N (P10-14) O p-NO2C6H4NHNH2 CH3 OEt O (B9-16) o-phenylendiamin CH3 COCH3 O O CH3COONa COCH=CH-Ar ArCHO O O O O (I) O (I1-10) CHO ArCHO O OH O COCH3 (CH3CO)2O COCH=CH-Ar ArCHO O (IV) Ar Ar: 4-OH-3-CH3OC6H3 (IVa) 3-NO2C6H4 (IVb) OH p-NO2C6H4NHNH2 CH3 OH N (IV1-9) SH NH2 NH2 NH . HCl C H2 N NH2 (P1-9) NH2 NO2 Ar S Ar N Ar Ar NH N N N OH (T1-7) OH N NH2 OH (M1-6) (B1-8) Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp, chuyển hóa 3-axetyl-4-metylcumarin và 3-axetyl-2-metylcromon đi từ o-hiđroxiaxetophenon