Hiệu quả của Methotrexate trong điều trị nội khoa ngoài tử cung tại Bệnh viện Hùng Vương năm 2015

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> <br /> HIỆU QUẢ CỦA METHOTREXATE TRONG ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA<br /> NGOÀI TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN HÙNG VƯƠNG NĂM 2015<br /> Hoàng Thị Thu Huyền*, Tạ Thị Thanh Thủy **<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Điều trị bảo tồn thai ngoài tử cung chưa vỡ với Methotrexate đã được ứng dụng tại bệnh<br /> viện Hùng Vương từ 2002, với số ca tăng dần theo kinh nghiệm điều trị. Hiện nay trung bình có khoảng<br /> một nửa số thai ngoài tử cung chưa vỡ được điều trị bằng thuốc nhưng chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu<br /> quả của điều trị này.<br /> Mục tiêu: Xác định hiệu quả của Methotrexate đơn liều trong điều trị nội khoa thai ngoài tử cung chưa vỡ<br /> tại bệnh viện Hùng Vương trong năm 2015.<br /> Phương pháp: 142 bệnh nhân thai ngoài tử cung chưa vỡ được tiêm MTX đơn liều 50mg tiêm bắp mỗi lần.<br /> Các bệnh nhân được lựa chọn có nồng độ βhCG ≤ 5000UI/l và kích thước khối thai ≤ 3,5 cm đo trên siêu âm.<br /> MTX được lập lại vào ngày 7 nếu β-hCG giảm ít hơn 25% so với βhCG ngày điều trị (ngày 1). Tổng liều MTX<br /> được sử dụng tối đa là 3 liều. Bệnh nhân được theo dõi mỗi tuần đến khi βhCG âm tính. Điều trị thất bại khi bệnh<br /> nhân phải can thiệp phẫu thuật trong thời gian điều trị.<br /> Kết quả: Tỉ lệ thành công sau điều trị MTX là 91,6%. Có 68,3% trường hợp chỉ cần tiêm 1 liều MTX;<br /> 30,3% tiêm 2 liều và 1,4% còn lại cần tiêm đến 3 liều.<br /> Kết luận: Các biến chứng liên quan đến điều trị đều nhẹ và không cần điều trị.<br /> Từ khóa: Methotrexate, thai ngoài tử cung<br /> ABSTRACT<br /> METHOTREXATE IN CONSERVATIVE TREATMENT OF UNRUPTURED ECTOPIC PREGNANCY<br /> AT HUNG VUONG HOSPITAL IN 2015<br /> Hoang Thi Thu Huyen, Ta Thi Thanh Thuy<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 44 - 48<br /> <br /> Background: Conservative treatment of unruptured ectopic pregnancy has been performed since 2002, with<br /> the number of cases gradually increasing. Nowadays, approximately there are more than a half of ectopic<br /> pregnancy cases being treated medically, but no any study about its effectiveness being done.<br /> Objective: To determine effectiveness of Methotrexate (MTX) in conservative treatment of unruptured<br /> ectopic pregnancy in Hung Vuong hospital in 2015.<br /> Methods: 142 patients were enrolled and treated with a single dose MTX, 50mg intramuscularly.<br /> Participants had serum βhCG level < 5000 UI/L and gestational mass diameter < 3.5cm by ultrasound<br /> measuring. Another dose of MTX was repeated on day 7 if β- hCG level decreased less than 25% compared<br /> with that on the day of treatment (day 1). Total doses of MTX would not exceed 3. All participants were<br /> followed up weekly until βhCG level undetectable. Treatment was unsuccessful when ever patient has<br /> suffered surgery during treating period.<br /> Results: successful rate was 91.6%, with 68.5% cases received only one dose of MTX; 30.3% two doses of<br /> <br /> <br /> * Khoa Phụ Ngoại BV Hùng Vương ** BV Mekong<br /> Tác giả liên lạc: BSCK2 Hoàng Thị Thu Huyền ĐT: 0913859340 Email: bshuyenhv@gmail.com<br /> <br /> 44 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> MTX, and 1.4% three doses of MTX.<br /> Conclusion: The side effect is rare, transient, and did not need any intervention.<br /> Key words: Methotrexate, ectopic pregnancy.<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ dõi βhCG ngày 1 - ngày 7) trong điều trị nội<br /> khoa thai ngoài tử cung tại bệnh viện Hùng<br /> Thai ngoài tử cung là loại bệnh lý phụ khoa Vương, đồng thời xác định các tác dụng không<br /> thường gặp với tỉ lệ khoảng 2% thai kỳ, là<br /> mong muốn cũng như tai biến liên quan đến<br /> nguyên nhân chủ yếu gây bệnh suất và tử suất điều trị.<br /> trong tam cá nguyệt đầu tiên(4,10).<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> Hiện nay các phác đồ khuyến cáo điều trị nội<br /> khoa đều ủng hộ phác đồ đơn liều vì dễ thực Nghiên cứu được thực hiện theo thiết kế<br /> hiện và dễ theo dõi. Theo phác đồ của NICE(12), mô tả loạt ca dọc tiến cứu. Đối tượng là những<br /> thai ngoài tử cung có chỉ định điều trị nội khoa bệnh nhân thai ngoài tử cung chưa vỡ, có chỉ<br /> sẽ được điều trị bằng MTX đơn liều ngoại trú định điều trị nội khoa tại bệnh viện Hùng<br /> không phải nhập viện. Tại bệnh viện Hùng Vương trong thời gian nghiên cứu (từ tháng<br /> Vương, một trong hai trung tâm điều trị sản phụ 9/2015 đến tháng 4/2016) và thỏa tiêu chí nhận<br /> khoa lớn của thành phố, đã có những nghiên bệnh. Toàn bộ những trường hợp thai ngoài<br /> cứu đầu tiên về điều trị nội khoa thai ngoài tử TC có lượng βhCG ban đầu < 5000mUI/mL,<br /> cung bằng MTX của tác giả Tạ Thị Thanh kích thước khối thai < 3,5 cm đo trên siêu âm<br /> Thủy(16). Hiện nay, tại bệnh viện Hùng Vương và không có hoạt động tim thai – được chọn<br /> đang sử dụng phác đồ MTX đơn liều với xét vào nghiên cứu nếu bệnh nhân đồng ý và<br /> nghiệm βhCG ngày 1-ngày 7 có ngưỡng βhCG không có chống chỉ định điều trị. Cỡ mẫu<br /> giảm 25% và bệnh nhân được theo dõi nội trú. Vì được tính toán dựa vào ước tính giả định tỷ lệ<br /> chưa có thống kê kết quả về vấn đề này tại bệnh thành công là 90%, mức độ sai lầm loại I 0,05<br /> viện nên chúng tôi thực hiện đề tài “Hiệu quả và độ chính xác so với thực tế d = 0,05 thì số ca<br /> của Methotrexate trong điều trị nội khoa thai cần thiết tối thiểu là 138. Những bệnh nhân<br /> ngoài tử cung tại bệnh viện Hùng Vương ” với được điều trị nội khoa sẽ tuân thủ theo phác<br /> mục tiêu nghiên cứu chính là xác định tỷ lệ đồ đang lưu hành tại bệnh viện (bảng 1).<br /> thành công của MTX đơn liều (theo phác đồ theo<br /> Bảng 1 Phác đồ điều trị nội khoa TNTC của bệnh viện Hùng Vương<br /> Ngày điều trị Xét nghiệm Chỉ định<br /> Trước điều trị CTM, SGOT,SGPT, Ure, Creatinin, GS, Rh Tiêm Anti D nếu Rh âm<br /> MTX 50 mg tiêm bắp<br /> 1 ΒhCG Lập lại MTX 50 mg tiêm bắp mỗi tuần nếu βhCG giảm<br /> 7 ΒhCG,CTM,SGOT,SGPT, Ure, Creatinin < 25%, tối đa 3 liều MTX.<br /> Nếu βhCG giảm > 25%  tái khám mỗi tuần tại khoa<br /> đến khi βhCG < 5mUI/mL<br /> <br /> Tất cả bệnh nhân được theo dõi nội trú, thăm chỉ định y khoa hoặc sau tiêm MTX liều 3 một<br /> khám mỗi ngày theo dõi sát sinh hiệu, cơn đau tuần mà βhCG không giảm 25% so với nồng độ<br /> bụng, các triệu chứng bất thường khác nếu có. βhCG liền trước đó. Số liệu được quản lý chặt<br /> Điều trị được coi là thành công khi định lượng chẽ, mã hóa để phân tích và bảo mật kỹ lưỡng.<br /> βhCG huyết thanh < 5 mUI/mL, và bệnh nhân Thống kê mô tả và phân tích dữ liệu bằng<br /> không phải can thiệp phẫu thuật. Điều trị được phương pháp hồi qui logistic đa biến số.<br /> coi là thất bại khi bệnh nhân phải phẫu thuật vì<br /> <br /> <br /> Sản Phụ Khoa 45<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN tiêm đến liều thứ 2 thì được xem là thất<br /> bại(14,15). Trong khi nghiên cứu này, cũng giống<br /> Trong thời gian nghiên cứu, có tất cả 142<br /> phần lớn các nghiên cứu khác, định nghĩa<br /> trường hợp được nhận vào theo dõi với độ tuổi<br /> thành công là bệnh nhân được điều trị hoàn<br /> trung bình là 29, thấp nhất 19 và cao nhất là 42 -<br /> toàn bằng nội khoa, có thể phải tiêm 2 đến 3<br /> đa số các trường hợp trong độ tuổi dưới 40<br /> liều MTX mà không phải phẫu thuật.<br /> (96,5%). Điều này phù hợp vì đây là lứa tuổi sinh<br /> đẻ của phụ nữ. Đối tượng tham gia nghiên cứu Tổng số liều MTX sử dụng để điều trị được<br /> có cân nặng > 50kg chiếm 57%. Theo phác đồ của mô tả chi tiết ở bảng 2.<br /> đa số các tác giả thì liều lượng MTX được tính Bảng 2. Số liều MTX<br /> theo cân nặng(9,11), tuy nhiên phác đồ của bệnh Số liều MTX Tần số Tỉ lệ (%)<br /> viện Hùng Vương từ trước đến nay vẫn sử dụng 1 liều 97 68,3<br /> 2 liều 43 30,3<br /> một liều lượng 50 mg cho tất cả các nhóm cân<br /> 3 liều 2 1,4<br /> nặng. Tỉ lệ bệnh nhân chưa đủ con hoặc chỉ mới<br /> Trong nghiên cứu này, sau điều trị MTX 1<br /> có 1 con chiếm đa số (83,2%). Những người chưa<br /> liều, βhCG sẽ được thử lại vào N7 theo phác đồ<br /> đủ con thì mong muốn điều trị nội khoa để bảo<br /> của bệnh viện Hùng Vương. Nếu βhCG N7<br /> tồn vòi tử cung, tuy nhiên các bệnh nhân dù đã<br /> không giảm > 25% so với N1, bệnh nhân sẽ được<br /> đủ con vẫn muốn chọn điều trị nội khoa hơn là<br /> tiêm MTX liều 2 với cùng liều thuốc là 50mg và<br /> phẫu thuật do tránh được một cuộc mổ với các<br /> cách tính tương tự như thế với MTX liều 3. Có<br /> nguy cơ về gây mê, tai biến phẫu thuật hoặc điều<br /> 68,3% bệnh nhân được tiêm MTX 1 liều, tỉ lệ<br /> trị nội khoa thành công thì xét về mặt thẩm mỹ<br /> bệnh nhân phải tiêm liều 2 là 30,3% và chỉ có<br /> sẽ hơn hẳn phẫu thuật. Có 12,0% đối tượng<br /> 1,4% tiêm liều 3. Khi so sánh với các nghiên cứu<br /> nghiên cứu đã từng bị thai ngoài tử cung, và<br /> trên có cùng phác đồ theo dõi N1-N7 thì tỉ lệ<br /> 23,9% đã từng ít nhất có 1 lần nạo phá thai. Tuổi<br /> bệnh nhân của chúng tôi phải tiêm MTX liều 2<br /> thai trung bình 6,3 tuần với tỷ lệ thai < 6 tuần và<br /> cao hơn do chúng tôi lấy ngưỡng βhCG giữa N1-<br /> ≥ 6 tuần tương đương nhau (52,8 và 48,2%). Đây<br /> N7 là 25%. Tỉ lệ thành công sau tiêm 1 liều MTX<br /> là những đặc điểm khá thuận lợi cho việc điều trị<br /> của chúng tôi thì tương tự như của các nghiên<br /> nội khoa thai ngoài tử cung.<br /> cứu nêu trên nhưng thấp hơn nhiều so với<br /> Khối thai trước điều trị có kích thước trung<br /> nghiên cứu của Alshimmiri với ngưỡng giảm<br /> bình 21,5 mm (10 – 35 mm). Nồng độ βhCG<br /> βhCG N1-N7 gần tương đương với nghiên cứu<br /> trung bình trước nghiên cứu này là 916,4<br /> của chúng tôi. Liều MTX trong nghiên cứu của<br /> mUI/mL với đa số bệnh nhân có nồng độ βhCG<br /> Alshimmiri được tính theo công thức 50mg/m2<br /> < 1000mUI/mL, chiếm tỉ lệ 66,9%.<br /> da, còn liều MTX của chúng tôi lấy liều 50 mg<br /> Tỷ lệ thành công trong điều trị nội khoa là cho tất cả bệnh nhân không tính theo cân nặng<br /> 91,6% (KTC=0,87-0,96). Khi so sánh với các tác hay diện tích da(1). Tuy xét về mối liên quan giữa<br /> giả khác có cùng phác đồ theo dõi βhCG N1- cân nặng và số liều MTX không cho thấy sự khác<br /> N7 thì tỉ lệ này tương đương với Tạ Thị Thanh biệt, có thể do mẫu của chúng tôi không đủ lớn<br /> Thủy, Trần Chiến Thắng, Parichehr(13,16,17), thấp để chứng minh sự khác biệt, nhưng chúng tôi<br /> hơn Alshimmiri(1) và cao hơn khi so với cho rằng liều lượng MTX có thể ảnh hưởng đến<br /> Shaamash, Sendy(14,15). Tỉ lệ thành công khác kết quả điều trị. Cân nặng trung bình trong<br /> nhau do tiêu chuẩn chọn mẫu khác nhau và nghiên cứu là 52kg, chiều cao trung bình 1.53,<br /> định nghĩa thành công cũng khác nhau. Theo diện tích da trung bình 1.49. Như vậy, liều MTX<br /> Sendy và Shaamash điều trị thai ngoài tử cung cho mỗi lần điều trị khoảng 75 mg. Vương Tiến<br /> bằng MTX đơn liều được gọi là thành công khi Hòa và cs. cũng thấy rằng liều thuốc MTX thấp<br /> bệnh nhân chỉ cần tiêm một liều MTX, nếu<br /> <br /> 46 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 50mg cho tất cả bệnh nhân cho tỉ lệ thành công bụng hoặc kích thước khối thai tăng lên do tạo<br /> thấp hơn với các tác giả khác(18). khối máu tụ nên cân nhắc tiếp tục theo dõi điều<br /> Nghiên cứu chưa cho thấy mối liên quan trị nội khoa hơn là có chỉ định mổ.<br /> giữa nồng độ βhCG ban đầu và hiệu quả điều Thời điểm phẫu thuật trong nghiên cứu này<br /> trị. Theo tổng quan Cochrane, điều trị MTX có tỉ đa số là từ 2-8 ngày sau tiêm MTX, phù hợp với<br /> lệ thành công cao khi βhCG dưới 3000mUI/mL, nghiên cứu của tác giả Tạ Thị Thanh Thủy đa số<br /> tỉ lệ thành công cao nhất là 98% khi βhCG các trường hợp thất bại đều xảy ra trong vòng 7<br /> 30mm, với nhóm có kích<br /> hiện khoảng 1-3 ngày sau tiêm MTX. Các tác<br /> thước từ 20-30 mm thì chưa tìm được sự khác<br /> dụng ngoại ý nặng như loét niêm mạc miệng,<br /> biệt có thể do cỡ mẫu không đủ lớn. Theo Lê<br /> hầu như không gặp. Thường gặp nhất là tăng<br /> Thụy Quế Lâm nhóm thất bại điều trị có kích<br /> đau bụng (34,4%) sau tiêm MTX 1-2 ngày và<br /> thước khối thai lớn hơn nhóm thành công, sự<br /> thường không cần phải điều trị. Buồn nôn<br /> khác biệt có ý nghĩa thống kê(9). Theo Vương<br /> (26,1%), chán ăn (16,2%), tăng men gan (9,9%)<br /> Tiến Hòa, Nguyễn Thị Bích Thủy thì kích thước<br /> tiêu chảy (6,3%). Theo dõi các chỉ số về xét<br /> khối thai càng nhỏ, tỷ lệ thành công càng cao.<br /> nghiệm máu như huyết đồ, chức năng gan<br /> Khối thai 25% sau<br /> trong khối thai. Kích thước khối thai càng lớn thì<br /> 1 tuần điều trị nên được chỉ định mổ bụng hở.<br /> khả năng thất bại càng cao(8).<br /> Hồi cứu lại trường hợp này thấy bệnh nhân có<br /> Những ca thất bại xét nghiệm HbsAg (+). Theo khuyến cáo của<br /> Trong 12 trường hợp mổ cấp cứu thì chỉ có 1 ACOG và ASRM, các bệnh nhân thai ngoài tử<br /> ca bị vỡ thật sự (0,7%), 11 ca còn lại chỉ là khối cung điều trị MTX cần phải được thử chức<br /> thai ngoài tử cung rỉ máu qua loa vòi tử cung năng gan thận trước và sau điều trị 1 tuần. Các<br /> (7,7%). Sau mổ, có 1 ca bị vỡ máu mất 700ml, 2 ca hướng dẫn này chủ yếu dựa trên các nghiên<br /> có máu mất 300ml, còn lại 9 ca có máu mất ít chỉ cứu điều trị bệnh lý nguyên bào nuôi(2,3).<br /> từ 100-200ml. Như vậy, chỉ định mổ có phải là Trong khi đó, hiện nay, điều trị thai ngoài tử<br /> quá rộng khi chỉ có 3 ca mất máu nhiều trong đó cung bằng MTX thường sử dụng phác đồ đơn<br /> có 1 ca vỡ thật sự. Theo chúng tôi, các trường liều mà phần lớn bệnh nhân chỉ cần tiêm 1 liều<br /> hợp thai ngoài tử cung đang điều trị mà bị đau MTX là đủ. Trong nghiên cứu của Clark và cs.<br /> <br /> <br /> Sản Phụ Khoa 47<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> trên 383 bệnh nhân thai ngoài tử cung phác đồ pregnancies with single-dose methotrexate protocol. Fertility<br /> and Sterility. July 98(1):84-88.<br /> MTX đơn liều thì việc xác nhận chức năng gan 6. Cohen A, BibiG, Almog B (2014). Seconddose methotrexate in<br /> thận bình thường vì mục đích an toàn thuốc ở ectopic pregnancies: the role of beta human chorionic<br /> gonadotropin. Fertil Steril. 2014 Dec;102(6):1646-9.<br /> phụ nữ khỏe mạnh không có tiền căn hay<br /> 7. Hajenius PJ, Engelsbel S, Mol BW et al.(1997). Randomized<br /> nguy cơ bệnh lý gan thận trước khi điều trị là trial of systemic methotrexate versus laparoscopic<br /> không cần thiết. Điều này không chỉ loại bỏ salpingostomy in tubal pregnancy.Lancet; 350:774-779.<br /> 8. Krissi H, Peled Y, Eitan R (2013). Single-dose methotrexate<br /> được xét nghiệm không cần thiết làm trì hoãn injection for treatment of ectopic pregnancy in women with<br /> điều trị mà còn giảm những bất tiện và giá relatively low levels of human chorionic gonadotropin.<br /> thành điều trị cho bệnh nhân. Cũng theo FIGO.May 121(2): 141–143<br /> 9. Lê Thụy Quế Lâm (2012). Hiệu quả của Methotrexate trong điều<br /> nghiên cứu này, sau điều trị MTX 1 liều đầu trị thai ngoài tử cung chưa vỡ tại bệnh viện đa khoa Bạc Liêu. Luận<br /> tiên cũng không cần thử lại chức năng gan văn Thạc sỹ Y học. Đại học Y Dược TP.HCM.<br /> thận, chỉ thử lại khi cần điều trị MTX liều 2 10. Lipscomb GH, Given VM, Meyes NL et al (2005). Comparison<br /> of multi and single methotrexate protocol for the treatment of<br /> hoặc MTX đa liều(5). Nghiên cứu của chúng tôi ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol<br /> cho thấy tăng men gan gặp trong 9,9% trường 11. Nguyễn Thị Kim Huê (2009). Hiệu quả của Methotrexate trong<br /> điều trị thai ở vòi tử cung chưa vỡ tại bệnh viện đa khoa Bình<br /> hợp và phần lớn là tăng nhẹ không cần điều<br /> Dương.Luận án tốt nghiệp chuyên khoa cấp II. Đại học Y<br /> trị. Như vậy, vấn đề được đặt ra là có nên xét Dược TP.HCM.<br /> nghiệm lại huyết đồ, chức năng gan thận hàng 12. NICE (2014). Ectopic pregnancy and miscarriage.<br /> https://www.nice.org.uk/guidance/qs69.<br /> loạt sau chỉ 1 liều MTX như khuyến cáo hay 13. Parichehr K, Zahra K, Azadeh M. (2013), The Importance of<br /> chỉ cần thử lại chức năng gan ở các bệnh nhân Gestational Sac Size of Ectopic Pregnancy in Response to<br /> cần MTX liều 2,3 hoặc ở các bệnh nhân có Single-Dose Methotrexate. ISRN Obstetrics<br /> andGynecology.http://dx.doi.org/10.1155/2013/269425<br /> HbsAg (+)? Chúng tôi nghĩ rằng cần có thêm 14. Sendy F, AlShehri E, Al Ajmi A (2015). Failure Rate of Single<br /> những nghiên cứu lớn về vấn đề này. Dose Methotrexate in Managment of Ectopic Pregnancy.<br /> Obstetrics and Gynecology International<br /> KẾT LUẬN .http://dx.doi.org/10.1155/2015/902426.<br /> 15. Shaamash AH, Alshahrani MS et al (2014). Falling in serum β<br /> Điều trị nội khoa thai ngoài tử cung tại bệnh human chorionic gonadotropine levels between days 1 and 7<br /> as a new protocol to predict successful single-dose of<br /> viện Hùng Vương cho tỷ lệ thành công 91,6% Methotrexate therapy for ectopic pregnancy. Middle East<br /> (KTC=0,87-0,96). Tác dụng ngoại ý của MTX Fetility SocJ,http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2014.11.001<br /> 16. Tạ Thị Thanh Thủy, Đỗ Danh Toàn (2001). Điều trị thai ngoài<br /> thường gặp là buồn nôn-nôn (26,1%), chán ăn tử cung với MTX: một nghiên cứu thực nghiệm không so sánh<br /> (16,2%), tăng men gan (9,9%) với triệu chứng tại bệnh viện Hùng Vương. Hội nghị tổng kết khoa học kỹ thuật<br /> bệnh viện Hùng Vương, trang 69-74.<br /> thoáng qua không cần điều trị. 17. Trần Chiến Thắng, Vương Tiến Hòa, Nguyễn Viết Tiến (2011).<br /> Nghiên cứu chửa ngoài tử cung chưa vỡ bằng Methotrexate<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO tại bệnh viện Phụ sản Trung ương. Y học thực hành (778), trang<br /> 1. Alshimmiri M., AL-Saleh E, et al. (2003). Treatment of ectopic 59-63.<br /> pregnancy with single intramuscular dose of methotrexate. 18. Vương Tiến Hòa, Nguyễn Thị Bích Thủy (2013). Nghiên cứu<br /> Archives of Gynecoloy and Obstetrics, Vol. 268, Issue 3,181-183. điều trị chửa ngoài tử cung chưa vỡ bằng methotrexat đơn<br /> 2. American College of Obtetricians and Gynecologists (2008). liều tại bệnh viện phụ sản Hà Nội. Y học thực hành số 11/2014,<br /> ACOG Practice Bulletin No.94:Medical management of trang 62-65.<br /> ectopic pregnancy. Obstet Gynecol;111<br /> 3. ASRM Practice committee-Treatment of eotopic pregnancy.<br /> Vol 86 suppl4, November 2006<br /> (http://www.sciencedirect.com/science/journal/00150282/86/5/<br /> Ngày nhận bài báo: 08/12/2016<br /> supp/) Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/12/2016<br /> 4. Center for control of disease (CDC) (2012). Ectopic pregnancy<br /> Mortality Florida, 2009-2010.MMWR Morbod Mortal Wkly<br /> Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017<br /> Rep;61:106-109.<br /> 5. Clark E., Bhagavath B et al (2012). Role of routine monitoring<br /> of liver and renal function during treatment of ectopic<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 48 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em<br />