Hiệu quả của phương pháp bơm tinh trùng vào tử cung dùng letrozole kích thích buồng trứng trên phụ nữ buồng trứng kích thích đa nang

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> HIỆU QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP BƠM TINH TRÙNG VÀO<br /> TỬ CUNG DÙNG LETROZOLE KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG<br /> TRÊN PHỤ NỮ BUỒNG TRỨNG ĐA NANG<br /> Nguyễn Thanh Tùng1; Lâm Thị Mai Ngọc2; Quản Hoàng Lâm1<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: đánh giá hiệu quả và độ an toàn của letrozole đối với kích thích buồng trứng và<br /> mang thai ở bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang và phân tích tình trạng kháng insulin<br /> ở những bệnh nhân này. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu mô tả tiến cứu có so sánh hai<br /> nhóm: 40 phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang (nhóm nghiên cứu) và 40 phụ nữ<br /> vô sinh không do hội chứng buồng trứng đa nang (nhóm chứng) được điều trị tại Viện Mô phôi<br /> Lâm sàng Quân đội. Sử dụng letrozole để kích thích buồng trứng từ ngày 2 của chu kỳ kinh.<br /> Khi nang noãn phát triển có kích thước ≥ 18 mm, gây trưởng thành noãn bằng hCG 5.000 IU và<br /> tiến hành kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung sau 36 giờ. Kết quả: vào ngày gây trưởng<br /> thành noãn bằng hCG cho thấy không có sự khác biệt về số lượng nang noãn và độ dày nội<br /> mạc tử cung giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng (lần lượt 1,16 ± 0,37 nang; 8,78 ± 1,08 mm<br /> và 1,30 ± 0,46 nang; 9,08 ± 1,16 mm). Tuy nhiên, số ngày nang noãn phát triển đến trưởng thành ở<br /> nhóm nghiên cứu (13,08 ± 2,38 ngày) dài hơn nhóm chứng (11,93 ± 1,35 ngày) có ý nghĩa<br /> thống kê với p < 0,05. Tỷ lệ có thai lâm sàng ở cả nhóm nghiên cứu và nhóm chứng đều 22,5%.<br /> Nồng độ insulin trung bình của nhóm nghiên cứu 10,85 ± 5,84 µUI/ml và chỉ số HOMA-IR trung<br /> bình (2,42 ± 1,34) cao hơn nhóm chứng tương ứng insulin và chỉ số HOMA-IR (7,44 ± 2,84 µUI<br /> và 1,57 ± 0,68) có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Chỉ số QUICKI của nhóm nghiên cứu (0,31 ± 0,03)<br /> thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (0,36 ± 0,02) với p < 0,05. Kết luận: letrozole<br /> kích thích buồng trứng ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang kết hợp với<br /> phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung là phương pháp điều trị hiệu quả, những bệnh<br /> nhân này có nguy cơ cao đề kháng insulin.<br /> * Từ khóa: Hội chứng truồng trứng đa nang; Letrozole; Kháng insulin; Bơm tinh trùng vào<br /> buồng tử cung.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ sàng của những phụ nữ mắc HCBTĐN<br /> là thiểu năng hoặc không phóng noãn;<br /> Hội chứng buồng trứng đa nang cường androgen; siêu âm có nhiều nang<br /> (HCBTĐN) là nguyên nhân phổ biến nhất trên buồng trứng [4]. Có nhiều phương<br /> gây vô sinh, ảnh hưởng đến 5 - 10% phụ pháp điều trị cho phụ nữ mắc buồng<br /> nữ đang ở độ tuổi sinh sản [2]. Vô sinh do trứng đa nang, trong đó phương pháp<br /> không phóng noãn ảnh hưởng đến 75% phổ biến nhất hiện nay là kích thích<br /> phụ nữ mắc HCBTĐN [3]. Đặc điểm lâm buồng trứng kết hợp với bơm tinh trùng<br /> 1. Học viện Quân y<br /> 2. Trung tâm Sản Nhi Phú Thọ<br /> Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Thanh Tùng (tung_ttcnp@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 17/09/2019; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 03/10/2019<br /> Ngày bài báo được đăng: 10/10/2019<br /> <br /> <br /> <br /> 43<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> vào buồng tử cung (IUI). Trong những ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> năm gần đây, thuốc ức chế men thơm NGHIÊN CỨU<br /> hóa đang sử dụng ngày càng nhiều để 1. Đối tượng nghiên cứu.<br /> kích thích buồng trứng trong điều trị vô 80 bệnh nhân (BN) được chẩn đoán<br /> sinh. Cơ chế của chất ức chế men thơm vô sinh tại Viện Mô phôi Lâm sàng Quân<br /> hóa là gây ra hiệu ứng rụng trứng bằng đội từ tháng 9 - 2018 đến 5 - 2019.<br /> cách ức chế men thơm hóa, chúng có * Tiêu chuẩn lựa chọn: tuổi < 35, tinh<br /> mặt ở khắp mọi nơi (nhưng chủ yếu dịch đồ của người chồng bình thường<br /> được tìm thấy ở tế bào hạt của nang theo tiêu chuẩn WHO (2010), 2 vòi<br /> trứng, mô mỡ và nhau thai). Men này có trứng thông.<br /> tác dụng chuyển hóa androgen thành<br /> * Tiêu chuẩn loại trừ: tinh trùng yếu,<br /> estrogen. Các thuốc ức chế men thơm<br /> tắc 2 vòi trứng, tử cung dị dạng, có polýp<br /> hóa sẽ ngăn chặn quá trình chuyển hóa<br /> hoặc nhân xơ tử cung.<br /> của androgen thành estrogen, làm giảm<br /> 80 BN vô sinh được chia theo hai nhóm:<br /> nồng độ estrogen, giải phóng trục hạ đồi<br /> 40 BN có HCBTĐN (nhóm nghiên cứu),<br /> - tuyến yên khỏi phản hồi âm tính của<br /> 40 BN không có HCBTĐN (nhóm chứng).<br /> estrogen, do đó làm tăng tiết FSH và<br /> phát triển nang noãn. Các thuốc ức chế 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> men thơm hóa làm tăng nồng độ LH, * Thiết kế nghiên cứu: mô tả tiến cứu<br /> androgen và testosteron trong huyết có so sánh.<br /> thanh, hỗ trợ phát triển nang trứng [5]. * Chẩn đoán BN mắc HCBTĐN:<br /> Letrozole là thuốc ức chế men thơm hóa Theo tiêu chuẩn Rotterdam (2003) khi có<br /> thế hệ thứ ba, thời gian bán hủy ngắn. ít nhất 2/3 tiêu chuẩn sau [3]:<br /> Letrozole không có tác dụng cạnh tranh - Thiểu năng hoặc không phóng noãn.<br /> thụ cảm thể của estrogen trên mô đích<br /> - Cường androgen biểu hiện trên lâm<br /> nên không làm mỏng niêm mạc tử cung.<br /> sàng hoặc cận lâm sàng.<br /> Từ năm 1990 đến nay, HCBTĐN được<br /> - Siêu âm có > 12 nang sơ cấp kích<br /> thừa nhận là bệnh lý về rối loạn chuyển<br /> thước từ 2 - 9 mm trên một buồng trứng<br /> hóa mà trung tâm của rối loạn chuyển<br /> hoặc thể tích buồng trứng > 10 ml.<br /> hóa trong HCBTĐN là tình trạng kháng<br /> insulin và tăng insulin máu, dẫn đến rối * Kích thích buồng trứng và kỹ thuật IUI:<br /> loạn chức năng của buồng trứng. Cả hai nhóm BN được kích thích<br /> Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên buồng trứng bằng letrozole (femara)<br /> cứu này nhằm: Đánh giá tác dụng của 2,5 mg x 10 viên, uống 2 viên/ngày, bắt<br /> letrozole trong kích thích buồng trứng đầu từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 6 của<br /> trên phụ nữ bị HCBTĐN và đánh giá tình chu kỳ kinh. BN được hẹn siêu âm theo<br /> trạng kháng insulin ở những phụ nữ bị dõi từ ngày thứ 9 chu kỳ để đánh giá<br /> mắc hội chứng này. nang noãn và niêm mạc tử cung phát triển.<br /> <br /> 44<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> Nếu chưa có nang noãn trội (đường kính kỹ thuật IUI sau 36 giờ kể từ khi tiêm hCG<br /> nang < 12 mm), có thể hẹn lại sau 3 - 4 gây trưởng thành noãn.<br /> ngày. Nếu nang trội (≥ 12 mm) hẹn sau * Các chỉ tiêu nghiên cứu:<br /> 2 - 3 ngày lại siêu âm tiếp. Nếu thời gian Tỷ lệ nang noãn trưởng thành và số<br /> theo dõi > 20 ngày mà vẫn không có nang ngày nang noãn đạt kích thước ≥ 18 mm,<br /> noãn trội, xem như thất bại và hủy chu kỳ. độ dày niêm mạc tử cung, kết quả có thai<br /> Khi nang noãn đạt kích thước > 18 mm, lâm sàng.<br /> gây phóng noãn với hCG (human chorionic Đánh giá tình trạng kháng insulin dựa<br /> gonadotropin) 5.000 UI tiêm bắp. vào chỉ số HOMA-IR và chỉ số QUICKI.<br /> Lấy tinh trùng của BN vào ngày thực Số liệu được nhập và xử lý theo<br /> hiện IUI, chuẩn bị mẫu tinh dịch bằng phương pháp thống kê y học, sử dụng<br /> phương pháp bơi lên hoặc thang nồng phần mềm SPSS 16.0. Tính trung bình và<br /> độ. Thể tích tinh trùng dùng trong IUI là độ lệch chuẩn cho các biến số và giá trị<br /> 0,3 ml. BN của hai nhóm được thực hiện p < 0,05 được cho có ý nghĩa thống kê.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br /> 1. Đánh giá hiệu quả của sử dụng letrozole kích thích buồng trứng ở BN có<br /> HCBTĐN.<br /> HCBCĐN là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất gây vô sinh ở nữ. Việc<br /> điều trị chủ yếu cải thiện khả năng phóng noãn bằng các phương pháp khác nhau.<br /> Bảng 1: Đặc điểm hai nhóm BN.<br /> <br /> Nhóm<br /> Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng p<br /> Đặc điểm<br /> <br /> Tuổi trung bình 26,98 ± 3,63 28,52 ± 3,49 > 0,05<br /> <br /> Chiều cao (cm) 153,98 ± 3,66 153,68 ± 3,40 > 0,05<br /> <br /> Cân nặng (kg) 52,22 ± 5,59 49,95 ± 3,48 < 0,05<br /> 2<br /> BMI (kg/m ) 22,01 ± 2,17 21,11 ± 1,24 < 0,05<br /> <br /> <br /> Độ tuổi ở phụ nữ vô sinh có HCBTĐN còn khá trẻ, tuổi trung bình 26,98 ± 3,63,<br /> hầu hết là vô sinh nguyên phát (72,5%). Béo phì là một trong những yếu tố thường<br /> được đề cập ở những người có HCBTĐN, trong nghiên cứu này, khác biệt có ý nghĩa<br /> giữa nhóm vô sinh có HCBTĐN với BMI trung bình (22,01 ± 2,17) cao hơn nhóm không<br /> có HCBTĐN (21,11 ± 1,24). Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Lê Minh Tâm về<br /> BMI ở BN có HCBTĐN là 20,9 ± 2,9 [1].<br /> <br /> 45<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> Bảng 2: Đặc điểm nội tiết sinh sản.<br /> Nhóm<br /> Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng p<br /> Xét nghiệm<br /> <br /> FSH (mIU/ml) 6,67 ± 2,15 8,33 ± 2,65 > 0,05<br /> <br /> LH (mIU/ml) 10,76 ± 6,63 7,43 ± 3,62 < 0,05<br /> <br /> E2 (pg/ml) 74,97 ± 57,07 66,58 ± 45,24 > 0,05<br /> <br /> AMH (ng/ml) 9,68 ± 3,57 3,49 ± 1,75 < 0,05<br /> <br /> <br /> Nồng độ LH, AMH giữa 2 nhóm khác nhau có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.<br /> <br /> Bảng 3: Hiệu quả kích thích buồng trứng bằng letrozole.<br /> Nhóm<br /> Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng<br /> Kết quả p<br /> <br /> Số nang trung bình 1,16 ± 0,37 1,30 ± 0,46 > 0,05<br /> <br /> Kích thước nang trung bình (mm) 21,43 ± 2,18 20,98 ± 2,25 > 0,05<br /> <br /> Độ dày niêm mạc tử cung (mm) 8,78 ± 1,08 9,08 ± 1,16 > 0,05<br /> <br /> Số ngày kích thích buồng trứng 13,08 ± 2,38 11,93 ± 1,35 < 0,05<br /> <br /> <br /> Về sinh lý sinh nang noãn, từ ngày 6 - 8 chu kỳ kinh diễn ra sự chọn lọc và sau đó<br /> nang lớn nhất vượt trội khi kích thước từ 12 mm. Số ngày kích thích buồng trứng trung<br /> bình của nhóm nghiên cứu nhiều hơn so với nhóm chứng, sự khác biệt này có ý nghĩa<br /> thống kê (p < 0,05).<br /> Đặc điểm quan trọng khác khi đánh giá hiệu quả kích thích buồng trứng là tình trạng<br /> niêm mạc tử cung khi nang trưởng thành, vì đây là yếu tố tiên lượng thành công trong<br /> chu kỳ điều trị. Khi sử dụng letrozole, khả năng ức chế thơm hóa chỉ diễn ra trong thời<br /> gian ngắn, không ảnh hưởng đến mô đích ở ngoại biên nên hạn chế được những tác<br /> dụng bất lợi như làm mỏng niêm mạc tử cung hay làm giảm chất nhày cổ tử cung.<br /> Độ dày niêm mạc tử cung của nhóm nghiên cứu so với nhóm chứng tương đương<br /> nhau. Số nang noãn đạt được kích thước ≥ 18 mm sau khi kích thích bằng letrozole<br /> trên nhóm nghiên cứu là 1,16 ± 0,37; như vậy gần với chu kỳ tự nhiên, sẽ tránh<br /> được nguy cơ đa thai. Một số tác giả đều có chung nhận định này, kết quả số nang đạt<br /> ≥ 18 mm trong nghiên cứu của Kallol Kumar Roy (2012) là 1,86 ± 0,26 nang [6].<br /> Atay và CS (2006) báo cáo số lượng nang trứng trưởng thành của nhóm letrozole là<br /> 1,2 ± 0,41 nang [7].<br /> <br /> 46<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> Bảng 4: Kết quả thai lâm sàng.<br /> <br /> Kết quả Không có thai Thai sinh hóa Thai lâm sàng<br /> Nhóm n % n % n % p<br /> <br /> Nhóm nghiên cứu 30 75 1 2,5 9 22,5<br /> > 0,05<br /> Nhóm chứng 31 77,5 0 0 9 22,5<br /> <br /> <br /> Tổng số 80 BN trong hai nhóm, 18 BN có thai lâm sàng, đạt tỷ lệ 23,4%. Kết quả<br /> này tương tự như một số nghiên cứu sử dụng letrozole để kích thích buồng trứng cho<br /> BN có HCBTĐN như Sedigheh Dehbashi và CS (2015) là 26% [8], Atay và CS (2006)<br /> là 21,6% [7].<br /> 2. Nhận xét về hội chứng kháng insulin ở BN có HCBTĐN.<br /> Hội chứng kháng insulin là rối loạn chuyển hóa có sự kết hợp giữa tình trạng<br /> kháng insulin với các triệu chứng béo phì, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, rối loạn<br /> glucose máu lúc đói, hoặc đái tháo đường. Có nhiều phương pháp đánh giá tình<br /> trạng kháng insulin, trong nghiên cứu, chúng tôi sử dụng chỉ số HOMAR-IR và chỉ số<br /> QUICKI.<br /> Bảng 5: Đánh giá tình trạng kháng insulin.<br /> Nhóm<br /> Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng p<br /> Xét nghiệm<br /> <br /> Insulin (µUI/ml) 10,85 ± 5,84 7,44 ± 2,84 < 0,05<br /> Glucose (mmol/l) 4,97 ± 0,45 4,71 ± 0,47 < 0,05<br /> Chỉ số HOMA-IR 2,42 ± 1,34 1,57 ± 0,68 < 0,05<br /> Tứ phân vị trên 2,016<br /> Chỉ số QUICKI 0,31 ± 0,03 0,36 ± 0,02 < 0,05<br /> Tứ phân vị dưới 0,3425<br /> HOMA-IR > 2,016 57,5 25 < 0,05<br /> QUICKI < 0,3425 57,5 25 < 0,05<br /> <br /> Nồng độ xét nghiệm insulin máu lúc đói trung bình của nhóm nghiên cứu cao hơn<br /> có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p < 0,05).<br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ số HOMA-IR của nhóm BN có HCBTĐN<br /> (2,42 ± 1,34) cao hơn nhóm chứng (1,57 ± 0,68) có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.<br /> Nhận định này của chúng tôi tương tự với nghiên cứu của Ta Chin Lin (2006) [9].<br /> Chỉ số QUICKI của nhóm BN có HCBTĐN (0,31 ± 0,03) thấp hơn nhóm chứng (0,36 ± 0,02)<br /> có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Như vậy, khi chỉ số HOMA-IR càng cao, chỉ số QUICKI<br /> càng thấp, tình trạng kháng insulin càng nặng.<br /> <br /> 47<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> KẾT LUẬN ovary syndrome. Fertility and Sterility. 2004,<br /> 81, pp.19-25.<br /> - Letrozole kích thích buồng trứng ở<br /> 5. Casper R.F, Mitwally M.F. Aromatase<br /> phụ nữ có HCBTĐN kết hợp với phương<br /> inhibitors for ovulation induction. J Clin<br /> pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung là Endocrinol Metab. 2006, 91 (3), pp.760-771.<br /> phương pháp điều trị hiệu quả.<br /> 6. Kallol Kumar Roy et al. A prospective<br /> - Bệnh nhân HCBTĐN có nguy cơ cao randomized trial comparing the efficacy of<br /> có tình trạng đề kháng insulin. letrozole and clomiphene citrate in induction<br /> of ovulation in polycystic ovarian syndrome.<br /> Journal of Human Reproductive Sciences,<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 2012, 5 (1), p.20.<br /> 1. Lê Minh Tâm, Lê Việt Hùng, Nguyễn Thị 7. Atay V, Cam C, Muhcu M, Karateke A.<br /> Phương Lê và CS. Rối loạn chuyển hóa ở bệnh Comparision of letrozole and clomiphen<br /> nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang. citrate in women with polycystic ovaries<br /> Tạp chí Y Dược học. Trường Đại học Y Dược undergoing ovarian stimulation. J Int Med<br /> Huế, 2017, số 3, tháng 6 (7), tr.7-13. Res. 2006, 34 (1), pp.73-76.<br /> 2. Asuncion M, Calvo R.M, San millan J.L, 8. Sedigheh Dehbashi, Sara Dehbashi,<br /> Sancho J, Avila S, Escobar Morreale H.F. A Talieh Kazerooni et al. Comparison of the<br /> prospective study of the prevalence of the effects of letrozole and clomiphene citrate on<br /> polycystic ovary syndrome in unselected ovulation and pregnancy rate in patients with<br /> causasian women from spain. J Chin polycystic ovary syndrome. Iranian Journal of<br /> Endocrinol Metab. 2000, 86, pp.2434-2438. Medical Sciences. 2009, 34 (1), pp.23-28.<br /> 3. Patel S.M, Nestler J.F. Fertility in polycystic 9. Ta-Chin Lin, Jui-Mei Yen, Kum-Bing<br /> ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Gong et al. Abnormal glucose tolerance and<br /> Am. 2006, 35 (1), pp.137-155. insulin resistance in polycystic ovary syndrome<br /> 4. The Rotterdam ESHRE/ASRM sponsored amongst the Taiwanese population, not<br /> PCOS consensus workshop group. Revised correlated with insulin receptor substrate-1<br /> 2003 consensus on diagnostic criteria and Gly972Arg/Ala513Pro polymorphism. BMC Med<br /> long-term health risks related to polycystic Genet. 2006, 7, p.36.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 48<br />