Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:182

Thêm vào BST

Báo xấu

13
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Dược học "Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài" trình bày việc xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ở qui mô phòng thí nghiệm, sản phẩm có độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg; Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của sản phẩm; Xác định sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và so sánh với sinh khả dụng của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài

k BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN MINH THỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP.HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN MINH THỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. TS. LÊ HẬU TP.HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022
ii Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Nguyễn Minh Thức
iii Mục lục Lời cam đoan ....................................................................................................... ii Mục lục................................................................................................................iii Danh mục chữ viết tắt và thuật ngữ Anh - Việt ................................................. v Danh mục các bảng ..........................................................................................viii Danh mục sơ đồ, các biểu đồ ............................................................................xiii Danh mục các hình ............................................................................................ xv Đặt vấn đề ............................................................................................................ 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3 1.1. Quetiapin ........................................................................................................ 3 1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix đường uống .............................. 7 1.3. Các nghiên cứu về bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài ................ 20 1.4. Các phương pháp về định lượng quetiapin .................................................... 24 1.5. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học ......................................... 29 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................... 33 2.1. Nguyên vật liệu, trang thiết bị và đối tượng nghiên cứu ................................ 33 2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 37 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 69 3.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ................................................................................................................. 69 3.2. Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định ......................................................................................... 96
iv 3.3. So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu với sinh khả dụng của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no .................................. 114 Chương 4. BÀN LUẬN.................................................................................... 132 4.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ............................................................................................................... 132 4.2. Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định.................................................................................................... 140 4.3. So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu trong hai tình trạng đói và no ................................................................................................... 143 KẾT LUẬN ...................................................................................................... 150 KIẾN NGHỊ ..................................................................................................... 152 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC PHỤ LỤC
v Danh mục chữ viết tắt và thuật ngữ Anh - Việt Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ASEAN Association of South East Hiệp hội các nước Đông Nam Á Asian Nations AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong ANOVA Analysis of Variance Phân tích phương sai BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể BP British Pharmacopoeia Dược Điển Anh CV Coefficient of variation Hệ số phân tán Cmax Maximum concentration Nồng độ thuốc tối đa CI confidence interval Khoảng tin cậy DSC Differential scanning calorimetry Giản đồ quét nhiệt vi sai EMA European Medicines Agency Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu EDTA Ethylene Diamine Tetraacetic Axid HQC High quality control Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ cao HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao Chromatography IS Internal Standard Chuẩn nội ICH International Conference on Hội nghị đồng thuận quốc tế Harmonization LC-MS Liquid chromatography Sắc ký lỏng ghép khối phổ tandem mass spectrometry LLOQ Lower Limit of Quantification Giới hạn định lượng dưới LOD Limit of Quantification Giới hạn định lượng LQC Low quality control Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp MQC Medium quality control Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình PDA Photodiode Array Dãy diod quang QC Quality control Mẫu kiểm tra
vi R Reference product Thuốc đối chiếu RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn T Test product Thuốc nghiên cứu t1/2 Terminal elimination half-life Thời gian bán thải của thuốc US-FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thuốc - thực phẩm Mỹ USP The United States Pharmacopeia Dược Điển Mỹ UV Ultraviolet Tử ngoại WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế Giới AUC0-t AUC từ 0h đến thời điểm định lượng AUC0-36 AUC điểm định lượng 0 - 36 giờ AUC0-∞ AUC từ 0h ngoại suy đến vô cùng ACN Acetonitril Conc Nồng độ DC Mẫu pha loãng DĐVN V Dược điển Việt Nam V FM Fumarat GPKD Giải phóng kéo dài GPDC Giải phóng dược chất HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HT Huyết tương KLTB Khối lượng trung bình LCL Lower Control Limit Giới hạn kiểm soát dưới MeOH Methanol MH Monohydrat NTN Người tình nguyện NaCMC Natri carboxymethyl cellulose
vii PVP Polyvinyl pyrrolidon PS Phun sấy STT Độ thích hợp hệ thống SQC Mẫu kiểm tra bổ sung TB Trung bình Tmax Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa tR Thời gian lưu ULOP Giới hạn định lượng trên UCL Upper Control Limit Giới hạn kiểm soát trên λZ Hằng số tốc độ thải trừ
viii Danh mục các bảng Bảng 1.1. Độ tan của quetiapin fumarat theo pH ............................................... 3 Bảng 1.2. Chỉ định và liều dùng của quetiapin ................................................... 5 Bảng 1.3. Các dạng chế phẩm quetiapin fumarat có trên thị trường Việt Nam ...7 Bảng 1.4. Các loại hydroxypropyl methyl cellulose ......................................... 12 Bảng 1.5. Độ nhớt của một số hydroxypropyl methyl cellulose ....................... 15 Bảng 1.6. Các phương pháp định lượng quetiapin trong chế phẩm .................. 24 Bảng 1.7. Các phương pháp định lượng dược chất quetiapin trong dịch sinh học ........................................................................................................................ 27 Bảng 1.8. Các hướng dẫn thẩm định quy trình định lượng dược chất trong dịch sinh học ........................................................................................................... 30 Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu ..................................................................... 33 Bảng 2.2. Danh mục các chất chuẩn ................................................................ 34 Bảng 2.3. Danh mục các mẫu huyết tương trắng.............................................. 34 Bảng 2.4. Danh mục các hóa chất và dung môi ............................................... 34 Bảng 2.5. Danh mục thiết bị ............................................................................ 35 Bảng 2.6. Điều kiện thử độ hòa tan.................................................................. 40 Bảng 2.7. Các thông số kỹ thuật giai đoạn bao phim máy MINI COATER...... 45 Bảng 2.8. Các thông số kỹ thuật máy bao phim công suất 25 kg/mẻ ................ 49 Bảng 2.9. Điều kiện bảo quản và thời điểm lấy mẫu đánh giá độ ổn định ........ 50 Bảng 2.10. Điều kiện khối phổ ........................................................................ 50 Bảng 2.11. Cách chuẩn bị đường chuẩn trong huyết tương .............................. 53
ix Bảng 2.12. Cách chuẩn bị mẫu LLOQ trong huyết tương ................................ 53 Bảng 2.13. Cách chuẩn bị mẫu kiểm tra trong huyết tương .............................. 53 Bảng 2.14. Cách chuẩn bị mẫu pha loãng trong huyết tương ........................... 54 Bảng 2.15. Cách chuẩn bị mẫu độ thích hợp của hệ thống ............................... 54 Bảng 2.16. Trình tự dùng thuốc theo giai đoạn ................................................ 65 Bảng 3.1. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lượng quetiapin bằng phương pháp UV .......................................................................................................... 69 Bảng 3.2. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lượng quetiapin bằng phương pháp HPLC ..................................................................................................... 70 Bảng 3.3. Thông tin về thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg.......................... 71 Bảng 3.4. Độ giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg...71 Bảng 3.5. Động học giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu theo các mô hình ........................................................................................................................ 72 Bảng 3.6. Thành phần các công thức F1 - F5 ................................................... 77 Bảng 3.7. Các thông số kỹ thuật bào chế các công thức F1 - F5 ...................... 78 Bảng 3.8. Độ giải phóng dược chất các công thức F1 - F5 ............................... 78 Bảng 3.9. Thành phần các công thức F6 - F8 ................................................... 79 Bảng 3.10. Các thông số kỹ thuật bào chế công thức F6 - F8........................... 80 Bảng 3.11. Độ giải phóng dược chất các công thức F6 - F8 ............................. 80 Bảng 3.12. Thành phần các công thức F9 - F11 ............................................... 81 Bảng 3.13. Các thông số kỹ thuật bào chế các công thức F9 - F11................... 82 Bảng 3.14. Độ giải phóng dược chất các công thức F9 - F11 ........................... 82 Bảng 3.15. Thành phần công thức cơ bản ........................................................ 83 Bảng 3.16. Thiết kế mô hình các công thức ..................................................... 84
x Bảng 3.17. Mức khảo sát ................................................................................. 84 Bảng 3.18. Các thông số kỹ thuật bào chế viên các công thức F12 - F24 ......... 85 Bảng 3.19. Kết quả thực nghiệm về bào chế và độ giải phóng dược chất các công thức F12 - F24 ................................................................................................. 85 Bảng 3.20. Giá trị R2 hiệu chỉnh và R2 dự đoán của mô hình chọn lọc của công thức ................................................................................................................. 86 Bảng 3.21. Thành phần công thức tối ưu F25 .................................................. 90 Bảng 3.22. Kết quả thực nghiệm và dự đoán bởi phần mềm Design Expert v13.. ........................................................................................................................ 90 Bảng 3.23. Động học giải phóng dược chất của công thức F25 theo các mô hình ........................................................................................................................ 91 Bảng 3.24. Các mức độ cứng khác nhau .......................................................... 92 Bảng 3.25. Độ giải phóng dược chất ở các mức độ cứng khác nhau ................ 93 Bảng 3.26. Kết quả độ giải phóng dược chất viên nén bao phim F25 và thuốc đối chiếu Seroquel XR .......................................................................................... 94 Bảng 3.27. Kết quả độ giải phóng dược chất lô 3.000 viên .............................. 96 Bảng 3.28. Kết quả độ cứng và độ mài mòn của lô NC01 .............................. 101 Bảng 3.29. Kết quả độ đồng đều khối lượng lô NC01.................................... 102 Bảng 3.30. Hàm lượng quetiapin lô NC01 ..................................................... 102 Bảng 3.31. Độ giải phóng dược chất của lô NC01 ......................................... 103 Bảng 3.32. Công thức bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài lô 20.000 viên ............................................................................................................... 103 Bảng 3.33. Các thông số kỹ thuật bào chế lô NC02 và NC03 ........................ 106 Bảng 3.34. Hàm lượng thuốc nghiên cứu từ 2 lô NC02 và NC03 .................. 107
xi Bảng 3.35. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu từ 2 lô NC02 và NC03 ...................................................................................................................... 107 Bảng 3.36. Độ giải phóng dược chất của viên nén bao phim lô NC01, NC02, NC03 ...................................................................................................................... 108 Bảng 3.37. Tiêu chuẩn độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu ................ 109 Bảng 3.38. Đánh giá theo tiêu chuẩn đã đề xuất thuốc nghiên cứu ................. 110 Bảng 3.39. Thông tin 3 lô thuốc dùng để nghiên cứu độ ổn định ................... 111 Bảng 3.40. Tính chất và hàm lượng thuốc nghiên cứu trong điều kiện cấp tốc.. ...................................................................................................................... 111 Bảng 3.41. Độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu trong điều kiện cấp tốc. ...................................................................................................................... 112 Bảng 3.42. Tính chất và hàm lượng thuốc nghiên cứu trong điều kiện dài hạn .................................................................................................................... ..112 Bảng 3.43. Độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu điều kiện dài hạn ...... 113 Bảng 3.44. Các thông số của khối phổ để phát hiện quetiapin và chuẩn nội ...114 Bảng 3.45. Độ đúng, chính xác của các mẫu thuộc các đường chuẩn ............. 116 Bảng 3.46. Xác định giới hạn định lượng dưới .............................................. 117 Bảng 3.47. Kết quả thẩm định độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày ...118 Bảng 3.48. Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của quetiapin và IS ........................ 118 Bảng 3.49. Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu ............................... 119 Bảng 3.50. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của quetiapin trong huyết tương...120 Bảng 3.51. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 1,2 ................................................................................................................. 121 Bảng 3.52. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 4,5 ................................................................................................................. 122
xii Bảng 3.53. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 6,8 ................................................................................................................. 123 Bảng 3.54. Các thông số dược động học trung bình quetiapin của 14 người tình nguyện dùng thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng đói ................... 125 Bảng 3.55. Phân tích phương sai giá trị Cmax, AUC của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng đói .................................................................................. 125 Bảng 3.56. Số liệu so sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng đói ................................................................................................. 126 Bảng 3.57. So sánh giá trị Tmax của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng đói ................................................................................................................. 127 Bảng 3.58. Các thông số dược động học trung bình quetiapin của 14 người tình nguyện dùng thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng no .................... 129 Bảng 3.59. Phân tích phương sai giá trị Cmax, AUC của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu trong tình trạng no .......................................................................... 129 Bảng 3.60. Số liệu so sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng no .................................................................................................. 130 Bảng 3.61. So sánh giá trị Tmax của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng no .................................................................................................................. 131
xiii Danh mục sơ đồ, các biểu đồ Sơ đồ 3.1. Sơ đồ bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ............. 104 Biểu đồ 3.1. Độ giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu Seroquel XR................ 72 Biểu đồ 3.2. Động học giải phóng dược chất thuốc đối chiếu Seroquel XR ........... 72 Biểu đồ 3.3. Giản đồ quét nhiệt vi sai của lactose .................................................. 74 Biểu đồ 3.4. Giản đồ quét nhiệt vi sai của lactose và quetiapin .............................. 74 Biểu đồ 3.5. Giản đồ quét nhiệt vi sai của hydroxypropyl methyl cellulose ........... 75 Biểu đồ 3.6. Giản đồ quét nhiệt vi sai của hydroxypropyl methyl cellulose và quetiapin................................................................................................................ 75 Biểu đồ 3.7. Giản đồ quét nhiệt vi sai của quetiapin .............................................. 76 Biểu đồ 3.8. Giản đồ quét nhiệt vi sai của quetiapin + các tá dược......................... 76 Biểu đồ 3.9. Độ giải phóng dược chất các công thức F1 - F5 ................................. 79 Biểu đồ 3.10. Độ giải phóng dược chất các công thức F6 - F8 ............................... 80 Biểu đồ 3.11. Độ giải phóng dược chất các công thức F9 - F11 ............................. 82 Biểu đồ 3.12. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 1 giờ ..................................................... 87 Biểu đồ 3.13. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 6 giờ ..................................................... 88 Biểu đồ 3.14. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 12 giờ ................................................... 88 Biểu đồ 3.15. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 20 giờ ................................................... 89 Biểu đồ 3.16. Độ giải phóng dược chất của công thức F25 và Seroquel XR........... 91 Biểu đồ 3.17. Động học giải phóng dược chất công thức tối ưu F25 ...................... 91
xiv Biểu đồ 3.18. Độ giải phóng dược chất ở các mức độ cứng khác nhau ................... 93 Biểu đồ 3.19. Độ giải phóng dược chất viên nén bao phim F25 và Seroquel XR.... 94 Biểu đồ 3.20. Phân bố kích thước hạt cốm lô NC01............................................... 98 Biểu đồ 3.21. Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình 𝐱̅ lô NC01 ........................ 98 Biểu đồ 3.22. Biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn s lô NC01 ..................................... 99 Biểu đồ 3.23. Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình 𝐱̅ lô NC02 ........................ 99 Biểu đồ 3.24. Biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn s lô NC02 ................................... 100 Biểu đồ 3.25. Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình 𝐱̅ lô NC03 ...................... 100 Biểu đồ 3.26. Biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn s lô NC03 ................................... 101 Biểu đồ 3.27. Độ giải phóng dược chất của viên nén bao phim lô NC01, NC02, NC03 ............................................................................................................................ 108 Biểu đồ 3.28. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng ................................................... 115 Biểu đồ 3.29. Sắc ký đồ mẫu huyết tương tự tạo chứa chuẩn quetiapin (2,0 ng/mL) và chuẩn nội (CBM) ............................................................................................ 115 Biểu đồ 3.30. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 1,2 ....................................................................................................................... 121 Biểu đồ 3.31. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 4,5 ....................................................................................................................... 122 Biểu đồ 3.32. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 6,8 ....................................................................................................................... 123 Biểu đồ 3.33. Đường cong trung bình nồng độ quetiapin trong huyết tương của 14 người tình nguyện uống thuốc trong tình trạng đói .............................................. 124 Biểu đồ 3.34. Đường cong trung bình nồng độ quetiapin trong huyết tương của 14 người tình nguyện uống thuốc trong tình trạng no ............................................... 128
xv Danh mục các hình Cấu trúc phân tử của quetiapin fumarat .................................................. 3 Các dạng tồn tại của quetiapin................................................................ 4 Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán ................................................. 8 Cấu trúc hệ thống khung hòa tan - bào mòn ......................................... 11 Cấu trúc phân tử của hydroxypropyl methyl cellulose .......................... 12
1 Đặt vấn đề Rối loạn tâm thần là một hội chứng với các đặc điểm như rối loạn cảm giác về thực tại (rối loạn ý nghĩ, cảm xúc), ảo giác, ảo tưởng và lẫn. Hiện nay, các thuốc ức chế tâm thần là nhóm thuốc chủ yếu để điều trị bệnh tâm thần phân liệt và trong một số trạng thái tâm thần và kích động khác [15]. Quetiapin là thuốc kháng loạn tâm thần không điển hình thế hệ mới, với nhân dibenzothiazepin, cấu trúc tương tự clozapin và olanzapin [62], [103]. Thuốc đối kháng tại receptor serotonin, dopamin cụ thể là D2 và 5-HT2 với tính chất là không có hoặc giảm hội chứng ngoại tháp, không tăng tiết prolactin, hiệu lực trị bệnh tâm thần kháng trị cao và chống các triệu chứng âm hơn nhóm thuốc kháng loạn thần thế hệ cũ. Quetiapin có khoảng trị liệu rộng từ 150 - 750 mg/ngày. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 1,5 giờ, 83% gắn protein huyết tương, bị chuyển hóa bởi P450 của enzym CYP3A4. Thời gian bán thải ngắn khoảng 6 - 7 giờ [67]. Do đó, bệnh nhân cần dùng thuốc 2 - 3 lần trong ngày đối với dạng thuốc qui ước, nên việc điều trị cho bệnh nhân rối loạn tâm thần gặp nhiều khó khăn. Các bệnh tâm thần là bệnh mãn tính cần điều trị lâu dài, liên tục, tuy nhiên bệnh nhân không có ý thức đầy đủ nên uống thuốc thất thường hoặc tự ý bỏ thuốc. Việc dùng thuốc nhiều lần trong ngày sẽ không đạt được hiệu quả trị liệu cao do bệnh nhân không tuân thủ liệu trình và quên dùng thuốc do triệu chứng lẫn và ảo giác của bệnh tâm thần. Trong điều trị các bệnh tâm thần, dạng thuốc GPDC kéo dài giúp tăng hiệu quả trị liệu, giảm thiểu hoặc loại bỏ các tác dụng không mong muốn. Độc tính của thuốc cũng được làm giảm do khắc phục được tình trạng dao động nồng độ trong huyết tương hoặc duy trì nồng độ tối thiểu cần thiết [20], [104]. Quetiapin là dược chất thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học. Quetiapin vừa tan kém trong nước khoảng 0,59 mg/mL vừa có độ tan phụ thuộc không tuyến tính theo sự thay đổi của pH môi trường, sinh khả dụng của thuốc thường dao động nhiều khi dùng thuốc. Do đó, nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng cần được thực hiện trong phát triển dạng thuốc chứa dược chất quetiapin [38], [90].
2 Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về dạng thuốc generic của viên nén quetiapin GPKD, nhưng hiện nay tại Việt Nam chưa có công trình tương tự được công bố và dạng thuốc chứa dược chất quetiapin GPKD cũng chưa được sản xuất trong nước. Các tài liệu công bố liên quan đến sinh khả dụng và tương đương sinh học của dạng thuốc chứa dược chất quetiapin cũng chưa từng được công bố tại Việt Nam. Nhằm đáp ứng mục tiêu nâng cao chất lượng thuốc trong nước và góp phần phát triển thuốc generic tại Việt Nam trong nghiên cứu các dạng bào chế mới, đề tài: “Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài” được thực hiện với các các mục tiêu cụ thể như sau: 1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ở qui mô phòng thí nghiệm, sản phẩm có độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg. 2. Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của sản phẩm. 3. Xác định sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và so sánh với sinh khả dụng của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no.
3 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Quetiapin Quetiapin là thuốc chống loạn thần không điển hình thế hệ mới. Cấu trúc được sử dụng làm thuốc ở dạng muối quetiapin fumarat (hai phân tử quetiapin kết hợp với 1 phân tử acid fumaric) [17], [33], [49], [67], [76], [84], [90], [93]. Cấu trúc quetiapin fumarat Cấu trúc phân tử của quetiapin fumarat Nguồn: “USP 40, 2017” [102] - Tên hoạt chất: Quetiapin fumarat - Công thức phân tử: (C21H25N3O2S)2.C4H4O4 - Danh pháp IUPAC: Ethanol, 2-[2-(4-Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piper - azinyl) ethoxy], - (E) - 2 - butenedioat (2:1). - Nhóm dược lý trị liệu: Chống loạn thần - Mã ATC: N05A H04 Tính chất lý hóa quetiapin fumarat - Bột trắng hoặc gần trắng, khối lượng phân tử quetiapin: 383,51 g/mol, khối lượng phân tử quetiapin fumarat: 883,09 g/mol, tan một phần trong nước, cồn tuyệt đối và methanol [38]. - Quetiapin fumarat là base yếu, độ tan phụ thuộc theo pH, tan tốt trong pH thấp và tan kém trong pH cao theo (bảng 1.1). pH 1,2 1,6 5,0 6,8 7,2 7,4 Độ tan (mg/mL) 122,2 176,5 11,8 11,0 2,8 2,1 Nguồn: “Rania Hamed, 2017”[90]
4 - Quetiapin là base yếu, mức độ ion phụ thuộc vào pH môi trường. Trong khoảng pH từ 1,2 - 6,8, mức độ ion hóa quetiapin khoảng 59,7% - 100%. Trong khoảng pH từ 7,2 - 7,8, mức độ ion hóa quetiapin lần lượt là 37,1% và 12,9% [90]. - Khi pH < 4 quetiapin tồn tại hoàn toàn ở dạng ion hóa (hình 1.2A), khi pH từ 4 - 6 quetiapin tồn tại ở dạng monoproton hóa (hình 1.2B), khi pH > 8 quetiapin tồn tại hoàn toàn ở dạng base tự do (hình 1.2C) [53]. (A) (B) (C) Các dạng tồn tại của quetiapin Nguồn: “Gemma Garrido, 2006” [53] Cơ chế tác động Quetiapin là thuốc chống loạn thần không điển hình. Quetiapin và chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương người, norquetiapin có tác động trên nhiều loại thụ thể dẫn truyền thần kinh. Quetiapin và norquetiapin có ái lực với thụ thể serotonin (5HT2) ở não và với thụ thể dopamin D1 và D2. Chính tính chọn lọc với thụ thể serotonin (5HT2) ở não cao hơn thụ thể dopamin D2 được cho là góp phần vào đặc tính chống loạn thần trên lâm sàng và ít nguy cơ tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp của quetiapin. Ngoài ra, norquetiapin có ái lực cao với chất vận chuyển norepinephrin. Quetiapin và norquetiapin cũng có ái lực cao với thụ thể histaminergic và adrenergic alpha 1, có ái lực thấp hơn với thụ thể adrenergic alpha 2 và serotonin 5HT1A [17]. Dược động học Quetiapin được hấp thu tốt và chuyển hóa hoàn toàn sau khi uống. Quetiapin gắn kết với protein huyết tương khoảng 83%. Dược động học của quetiapin là tuyến