Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét và hiệu lực điều trị của chloroquin đối với Plasmodium vivax tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:171

Thêm vào BST

Báo xấu

7
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét và hiệu lực điều trị của chloroquin đối với Plasmodium vivax tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai" trình bày

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét và hiệu lực điều trị của chloroquin đối với Plasmodium vivax tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT-KÝ SINH TRÙNG-CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG LÝ CHANH TY NGHIÊN CỨU DIỄN BIẾN CƠ CẤU KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT VÀ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CHLOROQUIN ĐỐI VỚI Plasmodium vivax TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội, 2023
2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT-KÝ SINH TRÙNG-CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG LÝ CHANH TY NGHIÊN CỨU DIỄN BIẾN CƠ CẤU KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT VÀ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CHLOROQUIN ĐỐI VỚI Plasmodium vivax TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI Chuyên ngành: Bệnh Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới Mã số: 972.01.09 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Họ và tên Hướng dẫn khoa học PGS.TS. Trần Thanh Dương PGS.TS. Triệu Nguyên Trung Hà Nội, 2023
3 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi cùng các cán bộ chuyên môn thuộc Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn thực hiện tại thực địa các xã trong huyện và Trung tâm Y tế huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai. Các số liệu về kết quả nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án Lý Chanh Ty
4 ii LỜI CẢM ƠN Luận án hoàn thành với sự giúp đỡ của Quý thầy cô, các bạn đồng nghiệp và gia đình. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn: Quý thầy hướng dẫn khoa học PGS.TS. Trần Thanh Dương, PGS.TS. Triệu Nguyên Trung đã dành nhiều thời gian, tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, giúp đỡ chỉnh sửa từ khi viết đề cương đến khi hoàn chỉnh luận án, động viên tôi trong quá trình học tập và hoàn thành các nội dung luận án. Trân trọng cảm ơn PGS.TS. Hồ Văn Hoàng-Viện trưởng Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn đã luôn khuyến khích, tạo động lực cho tôi hoàn thành luận án. Trân trọng cảm ơn TS. Huỳnh Hồng Quang cùng tập thể Khoa Nghiên cứu điều trị bệnh sốt rét, Khoa Ký sinh trùng và các đồng nghiệp trong Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Trân trọng cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Mạnh Hùng, PGS.TS. Lê Xuân Hùng, PGS.TS. Nguyễn Văn Chương, PGS.TS. Tạ Thị Tĩnh, PGS.TS. Bùi Quang Phúc, PGS.TS. Lê Trần Anh, PGS.TS. Nguyễn Ngọc San, PGS.TS. Nguyễn Khắc Lực, PGS.TS. Đỗ Trung Dũng, TS.BS. Hoàng Đình Cảnh, TS.BS. Nguyễn Quang Thiều, TS.BS. Trần Quang Phục, TS.BS. Huỳnh Hồng Quang, TS.BS. Nguyễn Vân Hồng cùng các đồng nghiệp trong và ngoài Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương đã dành thời gian đọc, đóng góp nhiều ý kiến có giá trị khoa học giúp tôi hoàn chỉnh luận án. Trân trọng cảm ơn PGS.TS. Cao Bá Lợi-Trưởng Phòng Khoa học-Đào tạo cùng các cán bộ trong phòng đã giúp đỡ tôi trong suốt thời gian từ khi làm hồ sơ dự tuyển đến khi hoàn thành luận án. Xin bày tỏ lòng biết ơn Ba mẹ-người luôn mong muốn các con mình tiến bộ, cảm ơn Vợ và các con-những người đã luôn luôn là động lực mạnh mẽ, gánh vác việc gia đình cho tôi yên tâm học tập, chuyên tâm vào nghiên cứu khoa học. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn đến tất cả bệnh nhân đã hợp tác nghiên cứu tích cực để tôi có đầy đủ số liệu hoàn chỉnh luận án. Nghiên cứu sinh
5 iii DANH MỤC MỘT SỐ CHỮ VIẾT TẮT ACPR : Adequate Clinical and Parasitological Response : Đáp ứng Lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ ACTs : Artemisinine-based combination therapies : Liệu pháp thuốc phối hợp có thành phần artemisinin APMEN : Asia Pacific Malaria Elimination Network : Mạng lưới Loại trừ sốt rét châu Á-Thái Bình Dương CQ : Chloroquin phosphat D0, 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28,.. 42: Ngày đầu tiên dùng thuốc, ngày thứ 2, thứ 3, 7, 15, 22, 29, ...42 ETF : Early Treatment Failure (Thất bại điều trị sớm) FCT : Fever Clearance Time (Thời gian cắt sốt) HC : Hồng cầu KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét LCF : Late Clinical Failure - Thất bại lâm sàng muộn LPF : Late Parasitological Failure - Thất bại ký sinh trùng muộn LTSR : Loại trừ sốt rét PCSR : Phòng chống sốt rét PCT : Parasite Clearance Time - Thời gian sạch ký sinh trùng PCR : Polymerase Chain Reaction - Phản ứng chuỗi trùng hợp PQ : Primaquine phosphate SRAT : Sốt rét ác tính SRLH : Sốt rét lưu hành TES : Therapeutic Efficacy Study - Nghiên cứu hiệu lực điều trị thuốc. TNLS : Thử nghiệm lâm sàng TQ : Tafenoquine succinate TVSR : Tử vong do sốt rét WWARN : Worldwide Antimalarial Resistance Netwwork : Mạng lưới Nghiên cứu kháng thuốc sốt rét toàn cầu WHO : The World Health Organization : Tổ chức Y tế thế giới
6 iv DANH MỤC HÌNH Hình số Tên hình Trang Hình 1.1. Bản đồ sốt rét toàn cầu năm 2018 | Nguồn: WHO, 2019 ...............................4 Hình 1.2. Tỷ lệ ca bệnh P. vivax phân theo từng khu vực của WHO ............................9 Hình 1.3. Ký sinh trùng P. falciparum và P. vivax giai đoạn 2016-2020 ....................13 Hình 1.4. Cơ cấu KSTSR ở miền Trung-Tây Nguyên (1976-2015) ............................16 Hình 1.5. Phân bố của KSTSR Plasmodium vivax trên toàn cầu .................................18 Hình 1.6. Chu kỳ phát triển của P. vivax| Nguồn: Parasitology Trends, 2015.............20 Hình 1. 7. Tương đồng chủng P. vivax từ phân tích phân tử .......................................20 Hình 1.8. Một số chủng P. vivax và thời gian dẫn đến tái phát ước tính .....................21 Hình 1.9. Một số vùng trên thế giới đã có báo cáo chủng P. vivax kháng CQ ............25 Hình 2.1. Địa điểm nghiên cứu gồm các xã của huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai ..........36 Hình 2.2. Quy trình thực hiện phân tích các chỉ điểm phẩn tử tiềm năng kháng .........55 Hình 2.3. Sơ đồ nghiên cứu sàng tuyển bệnh nhân đưa vào thử nghiệm TES .............59 Hình 3.1. Cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại huyện Krông Pa (2010-2019) ....................62 Hình 3.2. Diễn biến cơ cấu ký KSTSR trong 10 năm (2010-2019) tại Krông Pa........63 Hình 3.4. Tỷ lệ nhiễm KSTSR tại huyện Krông Pa theo quý (2010-2019) .................66 Hình 3.5. Phân bố xã có tỷ lệ P. falciparum ưu thế và các xã có thay đổi trong cơ cấu ......................................................................................................................................69 Hình 3.6. Quá trình tuyển chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng TES đánh giá hiệu lực thuốc CQ đối với sốt rét do P. vivax ........................................70 Hình 3.7. Phân tích đường cong Kaplan-Meier trong suốt 42 ngày theo dõi ..............77 Hình 3.8. Diễn biến mật độ sốt rét P. vivax trước và sau điều trị CQ 3 ngày ..............77 Hình 3.9. Diễn tiến sạch thể vô tính P. vivax ở mức PC50, PC75, PC90, PC95, PC99 .....80 Hình 3.10. Chỉ điểm tiềm năng P. vivax kelch 12 propeller (V552-PvK12) ...............81 Hình 3.11. Giải trình tự tương ứng của P. vivax V552-PvK12 ....................................82 Hình 3.12. Kết quả điện di phát hiện chỉ điểm P. vivax multidrug resistance .............82 Hình 3.13. Biểu đồ khuếch đại số bản sao chỉ điểm Pvmdr1 (CNV)...........................82 Hình 3.14. Giải trình tự tương ứng của chỉ điểm P. vivax Pvmdr1..............................83 Hình 3.15. Đáp ứng lâm sàng & ký sinh trùng đầy đủ và thất bại lâm sàng muộn .....84
7 v DANH MỤC BẢNG Bảng số Tên bảng Trang Bảng 1.1. Chỉ số KSTSR ở miền Trung-Tây Nguyên so với cả nước (2016-2020) ......7 Bảng 1.2. Mười tỉnh có số KSTSR trung bình năm cao nhất 2016-2020 ......................7 Bảng 1.3. Cơ cấu KSTSR 5 năm (2016-2020) miền Trung-Tây Nguyên ....................14 Bảng 1.4. Cơ cấu KSTSR (2016-2020) tại miền Trung-Tây Nguyên..........................15 Bảng 1.5. Cơ cấu KSTSR tại tỉnh Gia Lai trong 5 năm (2016-2020) ..........................17 Bảng 2.1. Cỡ mẫu tối thiểu dựa trên tỷ lệ thất bại điều trị (WHO, 2009) ................... 43 Bảng 2.2. Quy trình và bước thực hiện theo lịch (Phác đồ CQ) .................................43 Bảng 2.3. Liều thuốc primaquin phosphate sử dụng dùng theo nhóm tuổi................. 46 Bảng 2.4. Phân loại đánh giá hiệu quả phác đồ theo tiêu chuẩn của WHO (2009) ....46 Bảng 2.5. Loại biến số, định nghĩa và cách thu thập cho mục tiêu 2 ..........................48 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân sốt rét có ký sinh trùng ...................60 Bảng 3.2. Phân bố địa điểm cư trú của nhóm đối tượng nghiên cứu ...........................61 Bảng 3.3. Cơ cấu KSTSR chung tại Krông Pa (2010-2019) ........................................62 Bảng 3.4. Cơ cấu nhiễm KSTSR từng năm tại Krông Pa (2010-2019) .......................63 Bảng 3.5. Số ca nhiễm KSTSR tại Krông Pa theo tháng (2010-2019) ........................64 Bảng 3.6. Số ca nhiễm KSTSR tại huyện Krông Pa theo quý (2010-2019) ...............66 Bảng 3.7. Số lượng từng loài KSTSR tại Krông Pa theo từng xã ................................67 Bảng 3.8. Một số đặc điểm về quần thể bệnh nhân tham gia nghiên cứu ....................70 Bảng 3.9. Tình hình phát hiện chủ động và thụ động ca bệnh trong cộng đồng ..........71 Bảng 3.10. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi được chẩn đoán sốt rét (n=90) ...72 Bảng 3.11. Một số nguyên nhân loại ca bệnh khỏi nhóm nghiên cứu .........................72 Bảng 3.12. Phân bố theo xã của bệnh nhân sốt rét do P. vivax tham gia .....................73 Bảng 3.13. Một số đặc điểm dân số của bệnh nhân P. vivax tham gia nghiên cứu .....74 Bảng 3.14. Một số đặc điểm lâm sàng và tiền sử sốt bệnh nhân nghiên cứu (n = 90) .75 Bảng 3.15. Đặc điểm cận lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm P. vivax (n = 90) ..............75 Bảng 3.16. Phân tích trường hợp còn tồn tại thể vô tính P. vivax ngày D3 (n = 90) ....76 Bảng 3.17. Thời gian và tốc độ làm sạch thể vô tính P. vivax sau điều trị ..................78 Bảng 3.18. Hiệu lực thuốc chloroquin trong việc làm sạch thể ô tính P. vivax ...........79 Bảng 3.19. Thời gian trung bình và tốc độ làm sạch thể vô tính .................................79 Bảng 3.20. Một số chỉ đểm phân tử tiềm năng có thể liên quan đến ...........................80
8 Bảng 3.21. Tình trạng phân lập P. vivax mang đơn chỉ điểm hay đa chỉ điểm............81 Bảng 3.22. Hiệu lực thuốc CQ đối với bệnh nhân sốt rét do P. vivax (n = 90)............83 Bảng 3.23. Nồng độ thuốc chloroquin (CQ) và chất chuyển hóa có hoạt tính desethylchloroquin (DCQ) trong máu toàn phần bệnh nhân tái xuất hiện P. vivax .....84 Bảng 3.24. Một số biến cố bất lợi của phác đồ thuốc CQ trên bệnh nhân ...................85 Bảng 3.25. Thông số huyết học trước (D0) và sau dùng chloroquin tại ngày D7 trên nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu (n=90) ..............................................................85
9 vi MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................................................3 1.1. Tình hình sốt rét trên thế giới và Việt Nam.............................................................3 1.1.1. Tình hình sốt rét và Chiến lược kỹ thuật cho sốt rét toàn cầu ..............................3 1.1.2. Tình hình sốt rét tại Việt Nam và khu vực miền Trung-Tây Nguyên ..................6 1.2. Sự thay đổi cơ cấu ký sinh trùng sốt rét trên thế giới và Việt Nam ........................8 1.2.1. Trên thế giới .........................................................................................................8 1.2.2. Tại Việt Nam ......................................................................................................11 1.2.3. Một số yếu tố có thể ảnh hưởng lên sự thay đổi cơ cấu ký sinh trùng ...............17 1.3. Hiệu quả thuốc chloroquin phosphate đối với P. vivax .........................................18 1.3.1. Phân bố ký sinh trùng sốt rét P. vivax ................................................................18 1.3.2. Những vấn đề cần quan tâm về sốt rét Plasmodium vivax .................................19 1.3.3. Hiệu lực các thuốc trong điều trị sốt rét do P. vivax ..........................................21 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............................................36 2.1. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1: ...................................................................36 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .........................................................................................36 2.1.2. Thời gian nghiên cứu ..........................................................................................36 2.1.3. Địa điểm nghiên cứu...........................................................................................36 2.1.4. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................37 2.1.5. Cỡ mẫu................................................................................................................38 2.1.6. Nội dung nghiên cứu ..........................................................................................38 2.1.7. Định nghĩa và cách thu thập các biến số trong nghiên cứu ................................38 2.1.8. Kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ....................................................................40 2.1.9. Phân tích và xử lý số liệu....................................................................................40 2.2. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2: ....................................................................41 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu .........................................................................................41 2.1.2. Thời gian nghiên cứu ..........................................................................................42 2.2.3. Địa điểm nghiên cứu...........................................................................................42 2.2.4. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................42 2.2.5. Cỡ mẫu................................................................................................................43 2.2.6. Cách quy định mã số nghiên cứu từng bệnh nhân..............................................43 2.2.7. Quy trình theo dõi bệnh nhân nghiên cứu trước, trong và sau khi uống thuốc chloroquine phosphate ..................................................................................................43 2.2.8. Phân loại đánh giá hiệu lực điều trị theo quy định của TCYTTG.....................46 2.2.9. Đánh giá độ an toàn và biến cố bất lợi ...............................................................47 2.2.10. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................47 2.2.11. Định nghĩa và cách thu thập các biến số trong nghiên cứu ..............................48 2.2.12. Kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ..................................................................50 2.2.13. Một số trường hợp mất theo dõi trong nghiên cứu ...........................................56
10 2.2.14. Bệnh nhân không tiếp tục hoặc vi phạm nghiên cứu .......................................56 2.2.15. Phân tích và xử lý số liệu.................................................................................56 2.3. Các khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu ..............................................................58 2.3.1. Sự chấp thuận của Hội đồng đạo đức Y sinh .....................................................58 2.3.2. Thực hiện đúng với Thực hành lâm sàng tốt ......................................................58 2.3.3. Cam kết tham gia nghiên cứu thông qua ký bản chấp thuận ..............................58 2.3.4. Bảo mật thông tin và số liệu nghiên cứu ............................................................59 2.3.5. Dịch vụ chăm sóc y tế.........................................................................................59 2.4. Sơ đồ nghiên cứu cho mục tiêu 2 ..........................................................................59 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .........................................................................................60 3.1. Diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét huyện Krông Pa giai đoạn 2010-2019 ......60 3.1.1. Đăc điểm chung của nhóm đối tượng nhiễm KSTSR ........................................60 3.1.2. Cơ cấu tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai giai đoạn 2010-2019 ........................62 3.2. Đánh giá hiệu lực của chloroquin phosphate trong điều trị sốt rét do P. vivax tại điểm nghiên cứu (2018-2019). .....................................................................................70 3.2.1. Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc chloroquine đối với sốt rét do P. vivax .........................................................................70 3.2.2. Sự kéo dài thời gian làm sạch P. vivax thể vô tính sau điều trị CQ ...................76 3.2.3. Một số chỉ điểm phân tử tiềm năng có thể liên quan đến kháng của P. vivax ...80 3.2.4. Hiệu lực phác đồ CQ trong điều trị bệnh nhân sốt rét P. vivax ..........................83 3.2.5. Một số biến cố bất lợi trên bệnh nhân dùng thuốc chloroquin ...........................85 BÀN LUẬN..................................................................................................................86 4.1. Diễn biến cơ cấu KSTSR tại huyện Krông Pa giai đoạn 2010-2019 ....................86 4.2. Hiệu lực chloroquin trong điều trị sốt rét do P. vivax tại Krông Pa ......................99 4.2.1. Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu hiệu lực phác đồ .......100 4.2.2. Hiệu lực phác đồ CQ trong điều trị bệnh nhân sốt rét P. vivax ........................101 4.2.3. Một số biến cố bất lợi của thuốc chloroquin phosphat .....................................113 KẾT LUẬN................................................................................................................116 1. Diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại huyên Krông Pa giai đoạn 2010-2019 ..116 2. Hiệu lực chloroquin phosphat với sốt rét P. vivax tại Krông Pa (2018-2019) .......116 2.1. Hiệu lực phác đồ chloroquin phosphat đối với sốt rét P. vivax ...........................116 2.2. Tính dung nạp và biến cố bất lợi của chloroquin trên bệnh nhân .......................117 KHUYẾN NGHỊ .......................................................................................................118 MỘT SỐ ĐIỂM MỚI, KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA LUẬN ÁN ...........119 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .......................120 TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................121 PHỤ LỤC ..................................................................................................................134
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hơn một thập niên qua, thế giới đã có nhiều tiến bộ quan trọng chống lại căn bệnh sốt rét (SR). Kể từ năm 2000, tử vong do sốt rét đã giảm hơn 25% với gần 100 quốc gia có sốt rét đang tiếp cận dần đến mục tiêu của Hội đồng Y tế thế giới 2015 về giảm tỷ lệ mắc mới hơn 75%. Số liệu báo cáo sốt rét toàn cầu năm 2020 của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) cho biết năm 2019 có 229 triệu ca mắc sốt rét ở 87 nước có bệnh lưu hành, trong đó 409.000 ca tử vong liên quan sốt rét và tập trung chủ yếu phần lớn là trẻ em dưới 5 tuổi ở vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi và đặc biệt vẫn còn khoảng 3 tỷ người có nguy cơ mắc [1]. Tại Việt Nam, dù số ca mắc và tử vong đã giảm đáng kể nhờ các biện pháp can thiệp tích cực nhưng vẫn phải đối mặt với nhiều thách thức như tình trạng dân di biến động, đi rừng ngủ rẫy, giao lưu biên giới vùng sốt rét, muỗi kháng với hóa chất và ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng thuốc. Báo cáo của WHO (2020), cho biết trong vòng 10 năm (2010-2020) cơ cấu KSTSR có xu hướng thay đổi, nhiều vùng sốt rét lưu hành (SRLH) nặng chỉ số P. vivax tăng dần trong cơ cấu, thậm chí ngang bằng với chỉ số P. falciparum [2]. Tại Việt Nam, khu vực miền Trung-Tây Nguyên chỉ số P. vivax cũng có chiều hướng tăng, có năm cao hơn P. falciparum [3]. Thay đổi cơ cấu KSTSR có thể được xem là tín hiệu tích cực khi P. falciparum giảm đồng nghĩa với việc hạn chế được số BNSR có biến chứng hoặc tử vong, đồng thời chứng tỏ các biện pháp phòng chống sốt rét (PCSR) và loại trừ sốt rét (LTSR) có hiệu quả. Tuy nhiên, sự gia tăng số P. vivax trong cơ cấu cũng gây trở ngại cho chiến lược PCSR và LTSR do chu kỳ sinh học của P. vivax tồn tại thể ngủ hay thể ẩn trong tế bào gan, gây tái phát xa. Việc điều trị P. vivax bằng phác đồ chloroquin (CQ) kết hợp primaquin (PQ) kéo dài 14 ngày liên tục khó đạt được sự tuân thủ từ bệnh nhân, dễ dẫn đến thất bại trong diệt thể ngủ. Trong quá trình thực hiện các biện pháp PCSR và LTSR, thành quả đạt được có sự góp phần quan trọng của thuốc SR có hiệu lực cao song dưới áp lực thuốc và kháng thuốc nên công tác giám sát thường quy tính nhạy-kháng là một khâu then chốt. Hiện nay, không chỉ P. falciparum đa kháng thuốc, ở khu vực Tây Thái Bình Dương mà P. vivax cũng đã giảm nhạy hoặc kháng với CQ tại nhiều nước như Campuchia, Thái Lan, Myanmar, Indonesia, Đông Timor, Ấn Độ [4] và Việt Nam cũng khó tránh khỏi tình trạng này vì CQ hiện đang là thuốc đầu tay trong điều trị P.
2 vivax [5],[6]. Tại Việt Nam, một số điểm SRLH đã phát hiện P. vivax giảm đáp ứng với CQ như huyện Tánh Linh, Bình Thuận [7], Nam Trà My, Quảng Nam [8], Bù Gia Mập, Bình Phước [9], Krông Pa, Gia Lai [10], hơn nữa thuốc CQ trên 70 năm sử dụng ở Việt Nam với nhiều mục đích như dự phòng, cấp tự điều trị và điều trị đến nay đã ghi nhận một số trường hợp thất bại ký sinh trùng muộn do P. vivax là dấu hiệu cảnh báo quan trọng [11],[12]. Huyện Krông Pa, theo thống kê của Viện Sốt rét-KST-CT TƯ (2020), là huyện đứng đầu danh sách 10 huyện có số KSTSR cao nhất nước, chiếm 55,70% so với cả nước và 81,74% so với tỉnh Gia Lai [13]. Về cơ cấu KSTSR tại tỉnh Gia Lai thì có 3 loài P. falciparum, P. vivax và P. malariae. Trong đó, P.falciparum chiếm ưu thế, P.vivax thấp hơn nhưng cũng thay đổi theo chiều hướng tăng lên từ giai đoạn (2011- 2020) [3],[13]. Điều quan tâm, P. vivax hiện đang chiếm 25-30% trong cơ cấu tại Gia Lai và hiệu lực thuốc CQ với P.vivax được ghi nhận tại đây giảm còn 95,2% và thất bại KST muộn là 4,76% [14]. Tác động biện pháp can thiệp trong Chương trình PCSR và LTSR góp phần tích cực làm giảm tỷ lệ mắc, thay đổi cơ cấu KSTSR và đáp ứng với các thuốc sốt rét hiện đang sử dụng. Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu về sự thay đổi cơ cấu KSTSR trong quá trình PCSR và đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét với P.vivax ở Việt Nam còn ít nên luận án thực hiện sẽ góp phần làm rõ các vấn đề đang được quan tâm hiện nay về cơ cấu KSTSR cũng như hiệu lực thuốc CQ với P.vivax. Trên cơ sở đó, đề tài “Nghiên cứu diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét và hiệu lực điều trị của chloroquin đối với Plasmodium vivax tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai” được tiến hành nhằm đạt được mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu 1. Mô tả diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai giai đoạn 2010-2019; 2. Đánh giá hiệu lực của chloroquin trong điều trị sốt rét do Plasmodium vivax tại điểm nghiên cứu (2018-2019).
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tình hình sốt rét trên thế giới và Việt Nam Mặc dù có xu hướng giảm nhưng sốt rét trên toàn cầu vẫn tiếp tục là một bệnh phổ biến, lưu hành tại ít nhất 87 nước và vùng lãnh thổ, nhất là châu Phi, Nam Mỹ, Đông Nam Á (WHO) [2]. Hàng năm, SR đã gây mắc và tử vong lên đến hàng ngàn người ảnh hưởng trực tiếp tới sức khỏe cộng đồng và công cuộc phát triển kinh tế - xã hội vùng cao nguyên Việt Nam [3],[13]. 1.1.1. Tình hình sốt rét và Chiến lược kỹ thuật cho sốt rét toàn cầu 1.1.1.1. Số ca mắc sốt rét toàn cầu Báo cáo SR của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2020) ước tính năm 2019 toàn cầu có khoảng 229 triệu ca ở 87 nước SRLH, giảm 3,78% so với 238 triệu năm 2000 (229/238 triệu). Tỷ lệ Plasmodium vivax (P. vivax) giảm từ 7% (năm 2000) xuống còn 3% (năm 2019). Tỷ lệ mắc/1000 dân số có nguy cơ giảm từ 80 (năm 2000) xuống còn 58 (năm 2015) và 57 (năm 2019). Giai đoạn 2000-2015, tỷ lệ mắc giảm 27% và giai đoạn 2015-2019 giảm
4 Số ca ở khu vực Đông Địa Trung Hải giảm 26% từ khoảng 7 triệu ca (năm 2000) xuống còn 5 triệu ca (năm 2019), khoảng 1/4 số ca mắc trong năm 2019 là P. vivax chủ yếu ở Afghanistan và Pakistan. Giai đoạn (2000-2019), tỷ lệ mắc mới tại khu vực này giảm từ 20 xuống 10/1.000 dân số nguy cơ. Sudan là nước có tỷ lệ mắc cao nhất ở khu vực, chiếm 46% số ca, Iran không có ca SR nội địa trong năm 2018 và 2019 [2]. Khu vực Tây Thái Bình Dương ước tính có khoảng 1,7 triệu ca (năm 2019) giảm 43% so với 3 triệu ca (năm 2000). Trong cùng kỳ, tỷ lệ mắc mới giảm từ 5 xuống còn 2 ca/1000 dân số nguy cơ. Papua New Guinea chiếm 80% tổng số ca trong khu vực (năm 2019), Trung Quốc không có ca nội địa từ năm 2017, Malaysia không có trường hợp SR trong năm 2018 và 2019. Tại châu Mỹ, số ca giảm 40% và tỷ lệ mắc mới giảm 57%. Tuy nhiên, những tiến bộ của khu vực này gần đây đã bị đẩy lùi bởi sự gia tăng đáng kể số ca tại Venezuela-nơi có khoảng 35.500 ca (năm 2000) tăng trên 467.000 ca (năm 2019). Brazil, Colombia và Venezuela chiếm 86% số ca bệnh tại khu vực này [2]. Tại châu Âu từ năm 2015 đến nay không còn lưu hành sốt rét. Hình 1.1. Bản đồ sốt rét toàn cầu năm 2018 | Nguồn: WHO, 2019 1.1.1.2. Số tử vong do sốt rét Báo cáo sốt rét của WHO cũng cho biết số ca tử vong do sốt rét (TVSR) toàn cầu cũng giảm ổn định từ 2000-2019 từ 736.000 (năm 2000) xuống còn 409.000 (năm 2019). Tỷ lệ TVSR ở trẻ em dưới 5 tuổi chiếm 84% (năm 2000) và 67% (năm 2019). Tỷ lệ TVSR/100.000 dân số có nguy cơ trên toàn cầu giảm từ 25 (năm 2000) xuống
5 còn 12 (năm 2015), 10 (năm 2019) và tốc độ giảm chậm hơn ở các năm về sau [2]. Khoảng 95% số TVSR toàn cầu thuộc 31 nước. Trong đó, Nigeria (23%), Congo (11%), Tanzania (5%), Mozambique (4%), Niger (4%) và Burkina Faso (4%) chiếm 51% tổng số ca TVSR toàn cầu trong năm 2019. Tại châu Phi, số TVSR giảm 44% từ 680.000 (năm 2000) xuống 384.000 (năm 2019) và trong cùng kỳ tỷ lệ TVSR/100.000 dân số nguy cơ giảm 67% từ 121 (năm 2000) xuống còn 40 (năm 2019). Tại Đông Nam Á, số ca TVSR giảm 74% từ 35.000 (năm 2000) xuống còn 9.000 (năm 2019), Ấn Độ chiếm 86% tổng số TVSR này [2]. Tại vùng Đông Địa Trung Hải, số TVSR giảm 16% từ 12.000 (năm 2000) xuống còn 10.100 (năm 2019) và tỷ lệ tử vong giảm 50% từ 4 xuống 2/100.000 dân số nguy cơ. Tại vùng Tây Thái Bình Dương, số TVSR giảm 52% từ 6.600 ca (năm 2000) xuống còn 3.200 (năm 2019) và tỷ lệ tử vong giảm 60% từ 1 xuống còn 0,4/100.000 dân số nguy cơ, trong đó Papua New Guinea chiếm hơn 85% số TVSR trong năm 2019. Trong khi đó, tại châu Mỹ, số TVSR giảm 39% (từ 909 xuống 551) và tỷ lệ TVSR giảm 50% (từ 0,8 xuống 0,4). Hơn 70% số TVSR trong năm 2019 ở khu vực này thuộc về Venezuela. Như vậy, trong vòng 10 năm (2000-2019) ước tính trên toàn cầu, có 1,5 tỷ ca mắc và 7,6 triệu ca TVSR đã được ngăn chặn. Trong đó, 82% ca mắc và 94% tử vong được ngăn ngừa ở châu Phi, sau đó là khu vực Đông Nam Á [2]. Bức tranh toàn cảnh về SR trên thế giới cho thấy SR vẫn là một vấn đề y tế công cộng cần quan tâm, đặc biệt là các nước châu Phi và Đông Nam Á, trong đó có Tiểu vùng Sông Mê Kông mở rộng (Greater Mekong Subregion-GMS) bao gồm Myanmar, Lào, Campuchia, Thái Lan, Việt Nam và Trung Quốc (tỉnh Vân Nam). 1.1.1.3. Chiến lược Kỹ thuật cho sốt rét toàn cầu Theo Chiến lược Kỹ thuật cho sốt rét toàn cầu giai đoạn 2016-2030 được Hội đồng Y tế thế giới thông qua năm 2015 gồm 4 mục tiêu: (1) Giảm số ca mắc xuống ít nhất 90%; (2) Giảm tỷ lệ TVSR xuống ít nhất 90%; (3) Loại trừ sốt rét ở ít nhất 35 nước và (4) Ngăn chặn sự quay trở lại của SR ở các nước không còn SR; trong đó mốc đến năm 2020 giảm số ca mắc và tỷ lệ TVSR trên toàn cầu xuống ít nhất 40% và LTSR ở ít nhất 10 nước [15]. Trong Báo cáo SR thế giới năm 2020, WHO cũng đưa ra một số trọng tâm về xu hướng gánh nặng SR, LTSR và phòng ngừa quay trở lại, chương trình “Gánh nặng lớn dẫn đến tác động lớn”, tiến trình hướng đến các cột mốc
6 năm 2020, đầu tư vào nghiên cứu, phân bổ và bao phủ các biện pháp PCSR [2]. Theo Chiến lược kỹ thuật cho sốt rét toàn cầu cập nhật (WHO, 2021) tại 6 nước thuộc GMS cho thấy số BNSR đã giảm 90% từ 2000 đến 2019, trong khi số ca P. falciparum giảm 97% trong cùng kỳ [16]. Tình hình sốt rét P. falciparum giảm nhanh chóng là điều đáng chú ý khi xét đến mối đe dọa do kháng thuốc ở GMS này. Từ nay đến năm 2025, song song với phòng chống và LTSR do P. falciparum thì phòng chống và LTSR do P. vivax đang tập trung nghiên cứu các khía cạnh liên quan đến loài này theo kế hoạch đến năm 2030 [1],[17],[18]. 1.1.2. Tình hình sốt rét tại Việt Nam và khu vực miền Trung-Tây Nguyên 1.1.2.1. Tình hình sốt rét chung trong nước Theo Báo cáo sốt rét của Viện Sốt rét-KST-CT Trung ương, đến năm 2020 số người mắc bệnh SR còn 1.733 người, giảm 96,2% so với năm 2011 (45.588 người); tỷ lệ mắc là 0,02/1.000 dân; số người TVSR giảm từ 14 xuống còn 1 ca, tỷ lệ TVSR là 0,001/100.000 dân. Đặc biệt, 5 năm gần đây (2016-2020), số ca nhiễm KSTSR năm 2020 (1.422 ca) giảm 65,8% so với 2016 (4.161 ca). TVSR là 11 ca (năm 2019 không có TVSR). Số KSTSR trung bình/năm (2016-2020) là 3.921 ca giảm 75% so với giai đoạn 2011-2015 (15.692 ca). So với cùng kỳ 2019, số BNSR năm 2020 giảm 70,6% (1.733/5.887), số KSTSR giảm 65,8% (1.422/4.665) [13]. Việt Nam bắt đầu thực hiện Chiến lược Phòng chống và LTSR từ năm 2011 đến nay, các chỉ tiêu về giảm tỷ lệ mắc SR và khống chế tỷ lệ TVSR theo mục tiêu của Chiến lược đều đã vượt chỉ tiêu đặt ra, phạm vi và số người sống trong vùng SRLH ngày càng bị thu hẹp. Sốt rét hiện còn tập trung chủ yếu ở khu vực miền Trung-Tây Nguyên và Nam bộ-Lâm Đồng (Bình Phước, Bình Dương và Tây Ninh) và một vài tỉnh miền núi phía Bắc (Lai Châu, Nghệ An). 1.1.2.2. Tình hình sốt rét khu vực miền Trung-Tây Nguyên Mặc dù sốt rét có xu hướng giảm trong 10 năm gần đây nhưng khu vực miền Trung-Tây Nguyên và Đông Nam bộ và một số tỉnh phía Bắc vẫn là trọng điểm và biến động sốt rét với chỉ số mắc SR và số KSTSR cao [13].
7 Bảng 1.1. Chỉ số KSTSR ở miền Trung-Tây Nguyên so với cả nước (2016-2020) Giai đoạn 2016-2020 Tăng/giảm Khu vực 2016 2017 2018 2019 2020 Tổng 2020/2016 Miền Trung-TN 2.432 2.721 3.140 3.992 1.155 13.440 - 40,56% Cả nước 4.161 4.548 4.813 4.665 1.442 19.609 - 65,83% KSTSR (%) 58,45 59,83 65,24 85,57 81,22 68,54 Theo thống kê Viện Sốt rét-KST-CT Trung ương tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên, mặc dù số KSTSR năm 2020 (1.155 BNSR), giảm 40,56% so với năm 2016 (2.432 BNSR) nhưng tốc độ giảm qua từ 2016-2020 không đáng kể, đồng thời tỷ lệ KSTSR trung bình giai đoạn này chiếm 70% so với cả nước, cho thấy khu vực miền Trung-Tây Nguyên tiềm ẩn nguy cơ cao tái bùng phát sốt rét cao. Giai đoạn 5 năm (2016-2020) cho biết trong 10 tỉnh có số KSTSR cao nhất cả nước tập trung chủ yếu miền Trung-Tây Nguyên (8 tỉnh) và Nam bộ (2 tỉnh). Trong đó, Gia Lai-nơi thực hiện đề tài luận án có số KSTSR cao nhất (972 BNSR), đáng lưu ý là số KSTSR tăng dần từ 2016-2019, dù năm 2020 số KSTSR giảm 66,76% so với năm 2019 [13]. Bảng 1.2. Mười tỉnh có số KSTSR trung bình năm cao nhất 2016-2020 Trung TT Tỉnh 2016 2017 2018 2019 2020 bình 1 Gia Lai 569 842 1.101 1763 586 972 2 Bình Phước 1.110 1352 1243 330 126 832 3 Đắk Lắk 209 525 768 648 123 455 4 Phú Yên 102 68 324 673 146 263 5 Đắk Nông 200 262 218 126 54 172 6 Khánh Hoà 422 144 125 95 30 163 7 Bình Thuận 111 100 102 307 74 139 8 Lâm Đồng 106 149 175 188 44 132 9 Ninh Thuận 272 164 33 53 6 106 10 Quảng Trị 46 245 93 72 6 92 Như vậy, trong 10 năm (2011-2020) thực hiện Chiến lược Phòng chống và LTSR, các chỉ số BNSR, KSTSR, SRAT, TVSR có xu hướng giảm nhưng khu vực miền Trung-Tây Nguyên vẫn là trọng điểm SR phải đối mặt với các thách thức do
8 vector truyền bệnh chính vẫn tồn tại và nguy cơ tái phục hồi, P. falciparum chiếm khoảng 70% trong cơ cấu loài KSTSR, tình trạng dân di biến động khó kiểm soát, đặc biệt tình trạng đa kháng thuốc SR lan rộng, tái xuất hiện cao trong thời gian ngắn. Bên cạnh đó, P. vivax có tăng lên nhưng cũng chỉ khoảng 30% trong cơ cấu, cũng là một thách thức trong quản lý ca bệnh do loài này hay gây tái phát xa, khó điều trị thể ẩn trong tế bào gan, đang có xu hướng giảm đáp ứng với thuốc đặc trị chloroquin. 1.2. Sự thay đổi cơ cấu ký sinh trùng sốt rét trên thế giới và Việt Nam Trong số 5 loài KSTSR đóng vai trò tác nhân gây bệnh ở người, có 4 loài phổ biến là P. falciparum, P. vivax, P.malariae, P.ovale và loài P. knowlesi trước đây được phát hiện trên khỉ đuôi dài Macaca spp., nay cũng đã được phát hiện ở người. Trong đó, P. falciparum nguy hiểm nhất vì gây biến chứng và tử vong cho bệnh nhân, gây dịch sốt rét ở cộng đồng và đa kháng thuốc trên diện rộng. Ưu thế của từng loài KSTSR tùy theo từng vùng địa lý, các khu vực nhiệt đới P. falciparum và P. vivax thường chiếm tỷ lệ cao, ngược lại các vùng ôn đối hoặc hàn đới P.ovale lại trội hơn. P.malariae phân bố rải rác và tỷ lệ nhiễm thấp [12]. Tuy nhiên, phần lớn các ca bệnh được báo cáo (193,5 triệu ca hàng năm) là do P. falciparum. P. vivax là nguyên nhân phổ biến thứ hai với khoảng 14,3 triệu ca hàng năm [15]. Cơ cấu KSTSR là tỷ lệ phần trăm từng loài KSTSR so với tổng số KSTSR chung thường được phân tích trong các cuộc điều tra dịch tễ học và tổng kết số liệu, phân vùng sốt rét để xác định ưu thế từng loài, từ đó đưa ra các biện pháp can thiệp phòng chống hoặc quản lý phù hợp [19]. 1.2.1. Trên thế giới Báo cáo phân tích cơ cấu KSTSR trước năm 2010 tại hầu hết vùng SRLH trên thế giới đều cho thấy tỷ lệ P. falciparum cao hơn P. vivax, nhất là các vùng trọng điểm sốt rét (ngoại trừ Triều Tiên, Indonesia và một số nước Nam Mỹ thì trong cơ cấu P. falciparum thấp hơn hoặc bằng P. vivax) [20],[21]. Theo Joel G Breman, SR xảy ra ở hầu hết các vùng nhiệt đới trên thế giới, trong đó P. falciparum gây ra gánh nặng bệnh tật lớn nhất, tiếp theo là P. vivax. Loài P. falciparum chiếm ưu thế ở châu Phi, New Guinea, Haiti và Dominica, trong khi P. vivax phổ biến hơn nhiều ở châu Mỹ và Tây Thái Bình Dương [22].
9 Tỷ lệ lưu hành của hai loài này xấp xỉ bằng nhau ở Ấn Độ, Đông Á và châu Đại Dương vào những năm 1900 [19],[23],[24]. P. malariae không phổ biến và được tìm thấy ở hầu hết các vùng SRLH, đặc biệt ở châu Phi. P. ovale ít phổ biến hơn, tương đối thấp ở ngoài châu Phi và chỉ
10 Campuchia lần đầu tiên báo cáo không có ca TVSR, Trung Quốc năm thứ ba liên tục không ghi nhận ca nội địa và Thái Lan ghi nhận số ca P. falciparum giảm 38% giai đoạn 2017-2018 [26]. Báo cáo của TCYTTG năm 2020, cho biết trong vòng 10 năm (2010-2020) cơ cấu KSTSR có xu hướng thay đổi, nhiều vùng SRLH nặng chỉ số P. vivax tăng dần trong cơ cấu, thậm chí ngang bằng với chỉ số P. falciparum [2]. Thay đổi cơ cấu KSTSR có thể được xem là tín hiệu tích cực khi P. falciparum giảm đồng nghĩa với việc hạn chế được số BNSR có biến chứng hoặc tử vong, đồng thời chứng tỏ các biện pháp phòng chống và LTSR có hiệu quả. Tuy nhiên, sự gia tăng số P. vivax trong cơ cấu cũng là một khó khăn kỹ thuật trong quá trình thực hiện các biện pháp chiến lược PCSR và LTSR do chu kỳ sinh học của P. vivax tồn tại thể ngủ hay thể ẩn trong tế bào gan, gây tái phát xa liên tục và hiện tượng chồng cơn, nhiễm trùng mạn tính. Việc điều trị P. vivax bằng thuốc diệt thể vô tính chloroquin (CQ) kết hợp với diệt thể ngủ chống tái phát xa và diệt giao bào bằng primaquin (PQ) kéo dài 14 ngày liên tục khó đạt được sự tuân thủ từ bệnh nhân, dễ dẫn đến thất bại trong diệt thể ngủ/ thể ẩn. Theo y văn, các hoạt động can thiệp PCSR đối với P. falciparum ít ảnh hưởng lên gánh nặng P. vivax nên dẫn đến tăng P. vivax là do động lực lan truyền của thể vô tính trước khi hình thành triệu chứng lâm sàng và tỷ lệ cao nhiễm P. vivax bị quy kết do tái phát liên quan lan truyền do giao bào [21],[27],[28],. P. vivax gây nhiễm mãn tính, tái phát và tạo gánh nặng sức khỏe nhưng chưa được nhìn nhận đúng mức, thường bị bỏ qua khi ước tính gánh nặng bệnh dựa trên số ca cấp tính báo cáo [29]. Lan truyền hiệu quả của P. vivax đến muỗi Anopheles ở mức độ KSTSR thấp, vector sốt rét ưa thích đốt máu người cả ban ngày và ngoài nhà có thể làm giảm tác động của các biện pháp phòng chống vector như màn tẩm hóa chất và phun tồn lưu trong nhà. Test chẩn đoán nhanh phát hiện P. vivax trong máu ngoại vi có độ nhạy thấp nếu mật độ KST không cao, miễn dịch mắc phải nhanh làm tăng tỷ lệ lớn số người mang KSTSR không triệu chứng khó phát hiện điều trị và người mang “thể ngủ” chiếm tỷ lệ cao. Nhiễm phối hợp loài P. falciparum và P. vivax nhưng chỉ báo cáo nhiễm đơn P. falciparum vì một số hình thái dễ nhầm giai đoạn sớm vì vậy cần gia tăng nhận thức và báo cáo đầy đủ về các loài Plasmodium spp. gây bệnh chứ không chỉ đơn thuần là P. falciparum [30]. Các ca bệnh P. vivax không được điều trị