Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:185

Thêm vào BST

Báo xấu

21
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài là xác định tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 ở những bệnh nhân bị u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ≥ 18 tuổi; Xác định mối liên quan giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng; Xác định tiên lượng sống còn và mối liên quan giữa sống còn với đột biến IDH1/2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng khác.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN KIM TUYẾN NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH1/2 CỦA U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM LAN TỎA Ở NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH Chuyên ngành: Ngoại-Thần kinh và sọ não Mã số: 62720127 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. VÕ TẤN SƠN GS.TS. VÕ MINH TUẤN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022
i LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nghiên cứu nào khác. Tác giả Trần Kim Tuyến
ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .............................................................................................. i MỤC LỤC ......................................................................................................... ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .............................................................. iv VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT ....................................................................... iv DANH MỤC CÁC BẢNG.............................................................................. vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ .......................................................................... ix DANH MỤC CÁC HÌNH ................................................................................. x MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 4 1.1. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ............................................ 4 1.2. Các đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ............................ 19 1.3. Những nghiên cứu trong và ngoài nước về đột biến gen IDH ................. 31 1.4. Các phương pháp chẩn đoán đột biến gen IDH ....................................... 34 1.5. Đột biến IDH ngoài hệ thần kinh trung ương .......................................... 36 1.6. Tầm quan trọng của đột biến gen IDH trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ............................................................................................................... 36 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 42 2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 42 2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 42 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu............................................................ 43 2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu ............................................................................ 44 2.5. Biến số nghiên cứu ................................................................................... 45 2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu .................................... 52 2.7. Quy trình nghiên cứu ............................................................................... 52 2.8. Y đức trong nghiên cứu............................................................................ 57
iii 2.9. Vai trò của người nghiên cứu ................................................................... 57 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 59 3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu ................................................... 60 3.2. Đặc điểm đột biến gen.............................................................................. 73 3.3. Mối liên hệ giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ....................................................................................................... 77 3.4. Tiên lượng sống còn và mối liên quan với các biến lâm sàng và cận lâm sàng ....................................................................................................... 82 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 95 4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu ................................................... 95 4.2. Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 ...................................................................... 113 4.3. Các yếu tố liên quan đến đột biến gen IDH1/2 ...................................... 118 4.4. Tiên lượng sống còn ............................................................................... 119 4.5. Giới hạn của nghiên cứu ........................................................................ 128 4.6. Tính ứng dụng và những điểm mới của của đề tài................................. 129 KẾT LUẬN .................................................................................................. 131 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 133 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC: o Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu o Phụ lục 2: Bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu o Phụ lục 3: Các bước giải trình tự gen o Phụ lục 4: Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức o Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân
iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT Tên viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Chemotherapy Hóa trị Codelete 1p19q Đồng mất đoạn 1p19q Codon Bộ ba mã di truyền Diffuse glioma U tế bào thần kinh đệm lan tỏa Grade Độ mô học IDH mutant Gen IDH đột biến IDH wildtype Gen IDH bình thường Oncogene Gen sinh ung thư Radiochemotherapy Hóa xạ trị Radiotherapy Xạ trị The Cancer Genome Atlas Bản đồ gen ung thư Tumor suppressor gene Gen ức chế ung thư WHO Tổ chức y tế thế giới A Astrocytoma U sao bào BPV Bách phân vị Alpha thalassemia/mental ATRX retardation syndrome X-linked CCNU Lomustine Epidermal Growth Factor Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu EGFR Receptor mô Functional magnetic Cộng hưởng từ chức năng fMRI resonance imaging
v Tên viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Cơ quan quản lý thực phẩm và FDA Food and Drug Administration dược phẩm của Hoa Kỳ GBM Glioblastoma Multiforme U nguyên bào thần kinh đệm IDH Isocitrate Dehydrogenase KTC Khoảng tin cậy O6-Methylguanine-DNA MGMT methyltransferase MRI Magnetic resonance imaging Cộng hưởng từ Magnetic resonance MRS Cộng hưởng từ phổ spectroscopy Nicotinamide adenine NADP dinucleotide phosphate NST Nhiễm sắc thể U hỗn hợp sao bào và tế bào OA Oligoastrocytoma thần kinh đệm ít nhánh ODG Oligodendroglioma U tế bào thần kinh đệm ít nhánh PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng khuếch đại gen Procarbazine + Lomustine + PCV Vincristine Phosphatase and tensin PTEN homolog Rb1 Retinoblastin 1 TCGA The Cancer Genome Atlas Telomerase Reverse Men sao mã ngược TERT Transcriptase
vi Tên viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt TMZ Temozolomide Tp 53 Tumor protein 53 Tp.HCM Thành phố Hồ Chí Minh TSC Tuberous Sclerosis UNBTKĐ U nguyên bào thần kinh đệm UTBTKĐIN U tế bào thần kinh đệm ít nhánh UTBTKĐLT U tế bào thần kinh đệm lan tỏa Vascular endothelial growth Yếu tố phát triển nội mô mạch VEGF factor máu WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới α-KG α-keketoglutarate
vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Sự tương quan giữa hệ thống St. Anne-Mayo với hệ thống WHO .. 7 Bảng 1.2. Thời gian chuyển độ của u sao bào độ ác tính thấp.......................... 8 Bảng 1.3. Phân độ u tế bào thần kinh đệm bằng CT hay MRI ......................... 9 Bảng 1.4. Tiên lượng sống còn của u sao bào theo độ ác tính........................ 15 Bảng 1.5. Tiên lượng sống còn của u nguyên bào thần kinh đệm theo tình trạng Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT .................................... 15 Bảng 1.6. Các dấu ấn phân tử của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành ............................................................................................ 20 Bảng 1.7. Tỉ lệ đột biến các loại gen thường gặp trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ...................................................................................................... 22 Bảng 1.8. Các loại đột biến gen thường gặp trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa và vai trò trên lâm sàng. .................................................................... 22 Bảng 1.9. Kết quả điều trị bệnh nhân UNBTKĐ có methyl và không Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT .......................................................... 28 Bảng 1.10. Kết quả nghiên cứu của tác giả Hoàng Anh Vũ ........................... 31 Bảng 1.11. Tỉ lệ sống hàng năm theo CBTRUS năm 2012 tại Mỹ ................ 37 Bảng 1.12. Tỉ lệ sống hàng năm từ năm 1992-2008 tại Canada, .................... 37 Bảng 1.13. Tỉ lệ sống không triệu chứng và sống còn tại Nhật Bản từ 2001- 2004. ........................................................................................................ 38 Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ của các đối tượng tham gia nghiên cứu.............. 60 Bảng 3.2. Đặc điểm tiền căn bệnh lý đi kèm .................................................. 62 Bảng 3.3. Lý do nhập viện .............................................................................. 63 Bảng 3.4. Phân bố theo triệu chứng đầu tiên .................................................. 64 Bảng 3.5. Điểm Glasgow ................................................................................ 66 Bảng 3.6. Chỉ số Karnofsky ............................................................................ 66
viii Bảng 3.7. Đặc điểm nhóm máu ....................................................................... 67 Bảng 3.8. Phân bố u theo vị trí ........................................................................ 68 Bảng 3.9. Đặc điểm u trên MRI ...................................................................... 68 Bảng 3.10. Đặc điểm phẫu thuật u não ........................................................... 70 Bảng 3.11. Đặc điểm biến chứng sau phẫu thuật ............................................ 71 Bảng 3.12. Đặc điểm giải phẫu bệnh .............................................................. 73 Bảng 3.13. Đặc điểm đột biến gen UTBTKĐLT ............................................ 75 Bảng 3.14. Đột biến gen IDH1/2 theo từng nhóm giải phẫu bệnh. ................ 76 Bảng 3.15. Đặc điểm dịch tễ theo đột biến gen .............................................. 77 Bảng 3.16. Đặc điểm lâm sàng theo đột biến gen ........................................... 79 Bảng 3.17. Đặc điểm cận lâm sàng theo đột biến gen .................................... 80 Bảng 3.18. Tỉ lệ tử vong trong quá trình theo dõi ........................................... 83 Bảng 3.19. Ước tính xác suất tử vong tích lũy cho mỗi khoảng thời gian ..... 83 Bảng 3.20. Phân tích đơn biến mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với nguy cơ tử vong vào thời điểm kết thúc theo dõi. ............. 85 Bảng 3.21. Phân tích đa biến mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với nguy cơ tử vong vào thời điểm kết thúc theo dõi. .................... 89 Bảng 4.1. So sánh tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 với các tác giả khác................ 114 Bảng 4.2. Tiên lượng sống còn theo mức độ lấy u. ...................................... 126
ix DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Số lượng bệnh nhân theo giới tính và tuổi ................................. 61 Biểu đồ 3.2. Tổ hợp các triệu chứng nhập viện .............................................. 63 Biều đồ 3.3. Thời gian khởi phát bệnh đầu tiên theo triệu chứng lâm sàng ... 65 Biểu đồ 3.4. Tổ hợp các biến chứng ............................................................... 72 Biểu đồ 3.5. Mối liên hệ giữa nhóm tuổi với đột biến gen IDH1/2 ................ 78 Biểu đồ 3.6. Xác suất tích lũy sống còn theo thời gian. ................................. 84 Biểu đồ 3.7. Xác suất sống còn u tế bào thần kinh đệm theo đột biến gen IDH1/2..................................................................................................... 84 Biểu đồ 3.8. Mô hình tiên lượng tử vong ........................................................ 92 Biểu đồ 4.1. Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 theo giải phẫu bệnh. ....................... 117 Biểu đồ 4.2. Mối liên hệ giữa các nhóm giải phẫu bệnh với thời gian sống còn ............................................................................................................... 122 Biểu đồ 4.3. Mối liên hệ giữa mức độ lấy u và thời gian sống sót trong nghiên cứu ............................................................................................. 124
x DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Phân loại u tế bào đệm của hệ thần kinh trung ương ........................ 5 Hình 1.2. Sự lan rộng theo chất trắng của UTBTKĐIN ................................... 8 Hình 1.3. Tóm tắt điều trị UTBTKĐLT độ ác tính thấp, ................................ 11 Hình 1.4: Phác đồ điều trị theo Stupp ............................................................. 13 Hình 1.5. Đột biến đồng mất đoạn 1p/19q. ..................................................... 23 Hình 1.6. Sơ đồ tóm tắt cơ chế hoạt động của p53 ......................................... 24 Hình 1.7. Sơ đồ tóm tắt cơ chế hình thành ung thư theo p53 ......................... 25 Hình 1.8. Telomere ngắn dần qua các lần phân bào ....................................... 26 Hình 1.9. IDH xúc tác tạo CO2 và α-KG từ isocitrate .................................... 28 Hình 1.10. Các chất chuyển hóa của IDH bình thường và đột biến ............... 30 Hình 1.11. Các mốc thời gian bắt đầu và số lượng bài báo tích lũy về nghiên cứu đột biến gen IDH và 1p19q theo năm .............................................. 33 Hình 1.12. MRS phát hiện D2-HG của u nguyên bào thần kinh đệm có đột biến gen IDH1, trong hình trên đường màu đỏ là mô não bình thường, đường màu xanh là mô u não. ................................................................. 36 Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt các bước tiến hành nghiên cứu ................................. 53 Hình 3.1. Các bước sàng lọc bệnh đưa vào nghiên cứu .................................. 59 Hình 3.2. Các loại đột biến gen của IDH1 ...................................................... 74 Hình 3.3. Các loại đột biến gen IDH2............................................................. 74 Hình 3.4. Nomogram động tiên lượng sống sót theo thời gian....................... 93 Hình 4.1. Hai con đường hình thành UNBTKĐ ............................................. 97 Hình 4.2. Tỉ số giới tính nam: nữ của các loại u não ...................................... 99 Hình 4.3. Các giai đoạn của UTBTKĐLT .................................................... 101 Hình 4.4. D2-HG được phóng thích từ tế bào u có đột biến gen IDH1/2 gắn vào thụ thể NMDA ................................................................................ 103
xi Hình 4.5. Nguy cơ động kinh của nhóm bệnh nhân UTBTKĐLT có đột biến gen IDH1/2 ............................................................................................ 105 Hình 4.6. Ví dụ về các mức độ bắt cản quang. ............................................. 109 Hình 4.7. Ví dụ về các mức độ hóa nang từ dạng đặc, một nang, đến đa nang. ............................................................................................................... 111 Hình 4.8. Ví dụ hình ảnh phẫu thuật lấy hết u về đại thể ............................. 112
1 MỞ ĐẦU U tế bào thần kinh đệm lan tỏa là một trong những loại u có tiên lượng xấu và kết quả điều trị không khả quan đặc biệt là u tế bào thần kinh đệm ác tính. Theo nghiên cứu của tác giả Therese A. Dolecek từ năm 2005-2009 tại Mỹ, tỉ lệ sống sót sau 1 năm, 2 năm, 5 năm, 10 năm của UNBTKĐ lần lượt là: 35,7%, 13,6%, 4,7%, 2,3% [95]. Từ năm 2007 trở về trước, Tổ chức Y tế thế giới phân loại u não chủ yếu dựa vào kết quả giải phẫu bệnh và điều trị dựa trên cơ sở kết quả đọc giải phẫu bệnh [50]. Dựa trên phân loại u não năm 2007, u sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh là hai nhóm khác nhau mặc dù hai loại u này có sự tương đồng và khác biệt lẫn nhau về lâm sàng, hình ảnh học, giải phẫu bệnh và gen. Tuy nhiên kết quả phụ thuộc chủ quan vào cách nhận xét của các nhà giải phẫu bệnh. Ngày nay với sự phát triển của sinh học phân tử chúng ta càng hiểu rõ bản chất, quá trình hình thành và phát triển của u. Do đó năm 2016 tổ chức y tế thế giới đã phối hợp các tiêu chuẩn tế bào học và các dấu ấn sinh học phân tử để đưa ra bảng phân loại u của hệ thần kinh trung ương trong đó có UTBTKĐLT. Dựa trên bảng phân loại này thì u tế bào thần kinh đệm lan tỏa sẽ được phân loại không chỉ dựa vào mô học mà còn dựa và tình trạng đột biến gen. U sao bào dựa vào đột biến gen IDH1/2, UTBTKĐIN dựa vào cả đột biến đồng mất đoạn NST 1p/19q và đột biến IDH1/2. Các u tế bào thần kinh đệm lan tỏa đường giữa đa phần xảy ra ở trẻ em thì dựa vào đột biến gen H3-K27M [10], [42]. Tình trạng đột biến gen IDH1/2 và đột biến đồng mất đoạn 1p/19q không chỉ góp phần phân loại bệnh mà còn giúp tiên lượng thời gian sống còn của bệnh nhân. Những bệnh nhân bị u sao bào có đột biến gen IDH1/2 và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh có đột biến gen 1p/19q có thời gian sống còn cao hơn so với những bệnh nhân không có đột biến gen. Những bệnh nhân có độ ác tính
2 cao hơn nhưng có đột biến gen IDH1/2 có thời gian sống còn lâu hơn so với độ ác tính thấp nhưng không có đột biến gen IDH1/2. Điều trị u tế bào thần kinh đệm lan tỏa độ ác tính thấp và độ ác tính cao cũng đã dựa vào đột biến gen [100]. Như vậy vai trò của gen rất quan trọng, đột biến gen giúp chẩn đoán phân loại và tiên lượng điều trị cho u tế bào thần kinh đệm lan tỏa. Hiện nay ở Việt Nam, phân loại và điều trị u tế bào thần kinh đệm vẫn chủ yếu dựa vào kết quả mô học. Chỉ có một công trình nghiên cứu về đột biến gen IDH1 bằng phương pháp PCR-ASO với cỡ mẫu 33 trường hợp u sao bào [1]. Tuy nhiên nghiên cứu này chỉ dừng lại ở mức phát hiện về mặt kỹ thuật chứ không khảo sát về tỉ lệ trong dân số và các yếu tố lâm sàng liên quan đến loại đột biến này. Chính vì thế chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu này với mục tiêu nghiên cứu như sau.
3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 ở những bệnh nhân bị u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ≥ 18 tuổi. 2. Xác định mối liên quan giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng. 3. Xác định tiên lượng sống còn và mối liên quan giữa sống còn với đột biến IDH1/2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng khác.
4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa 1.1.1. Định nghĩa u tế bào thần kinh đệm lan tỏa theo tổ chức y tế thế giới năm 2016 Theo hệ thống phân loại mới nhất của tổ chức y tế thế giới năm 2016 UTBTKĐLT bao gồm u sao bào độ II, độ III, UTBTKĐIN độ II, độ III, UNBTKĐ và u tế bào thần kinh đệm ở trẻ em [51]. Với cách tiếp cận này đã loại bỏ những u sao bào có sự phát triển khu trú hơn, không có đột biến gen IDH1/2 và thường có đột biến gen BRAF (như là u sao bào lông, u sao bào mỡ vàng đa hình) hoặc các đột biến TSC1/TSC2 (như là u sao bào tế bào khổng lồ dưới ống nội tủy). Nói cách khác u sao bào lan tỏa và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh giống nhau về mặt bệnh học thì hợp lý hơn là giữa u sao bào lông và u sao bào lan tỏa [51]. U sao bào độ II và độ III được phân loại thành u sao bào đột biến gen IDH1/2, u sao bào kiểu gen IDH1/2 bình thường, và u sao bào không phân loại về di truyền. UNBTKĐ được phân thành 3 loại: UNBTKĐ có đột biến gen IDH1/2, UNBTKĐ không có đột biến gen IDH1/2 và UNBTKĐ không phân loại về di truyền. UNBTKĐ có đột biến gen IDH1/2 thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi (30 tuổi) và chiếm khoảng 10%, trong khi loại không đột biến gen thường gặp ở bệnh nhân lớn tuổi hơn (55 tuổi) và chiếm khoảng 90% các trường hợp [76]. UTBTKĐIN: chẩn đoán u này đòi hỏi xác định cả đột biến gen IDH1/2 liên kết với đột biến đồng mất đoạn nhiễm sắc thể 1p/19q. Trong trường hợp
5 không kiểm tra được gen hoặc không có kết luận về gen thì cũng được xếp vào loại không xác định. Mẫu mô Mô bình thường Mô không tăng sinh Mô di căn Mô u nguyên phát không phải tế bào đệm U tế bào đệm U tế bào đệm U sao bào U tế bào U tế bào đệm U đệm-thần kinh lan tỏa khác nội tủy khác hỗn hợp khác WHO U sao U hỗn U tế bào thần kinh bào hợp đệm ít nhánh U hạch thần kinh, u Angiocentric U sao bào U tế bào dưới thần kinh đệm dạng glioma, u tế lông, u sao bào ống nội tủy, u hoa hồng của não thất I bào đệm dạng khổng lồ dưới tế bào ống nội tư, u đệm thần kinh dây sống của ống nội tủy tủy lông nhầy dạng nhú, u hạch thần não thất III kinh thoái sản U hỗn hợp sao U tế bào thần U sao bào U tế bào ống bào-thần kinh kinh đệm ít U sao bào mỡ II lan tỏa độ nội tủy độ ác đệm ít nhánh độ nhánh độ ác vàng đa hình ác thấp thấp ác thấp thấp U hỗn hợp sao U tế bào thần U sao bào mỡ U sao bào bào-thần kinh kinh đệm ít U tế bào ống III vàng đa hình Astroblastoma thoái sản đệm ít nhánh nhánh thoái nội tủy thoái sản thoái sản sản U nguyên bào IV thần kinh đệm Hình 1.1. Phân loại u tế bào đệm của hệ thần kinh trung ương “Nguồn: Arie Perry, 2016” [66]
6 Chẩn đoán u hỗn hợp sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh không được khuyến khích trong phân loại u của hệ thần kinh trung ương năm 2016. Các trường hợp nghi ngờ u sao bào hoặc u thần kinh đệm ít nhánh được kiểm tra xác định đột biến gen IDH1/2 hoặc 1p/19q và xếp loại là u sao bào hoặc u tế bào thần kinh đệm ít nhánh. U sao bào lan tỏa ở trẻ em: Trước đây u sao bào lan tỏa ở trẻ em được xếp chung với người lớn. Hiện nay thông tin về đột biến gen ở u sao bào lan tỏa trẻ em cho phép tách riêng biệt 2 nhóm này ra. U xảy ra ở trẻ em thường đặc trưng bởi đột biến gen K27M trên histone H3 gen H3F3A hoặc ít gặp hơn trên gen HIST1H3B. U sao bào lan tỏa ở trẻ em là u lan tỏa thường gặp ở đường giữa như cầu não, đồi thị, tủy sống. Những u này định nghĩa một thực thể mới là u thần kinh đệm lan tỏa đường giữa, đột biến gen H3-K27M [76]. 1.1.2. U sao bào 1.1.2.1. Dịch tễ U sao bào là u não nguyên phát trong trục phổ biến nhất. Tại Mỹ từ năm 2006 đến 2010 khoảng 16.000 ca mới mắc mỗi năm, trung bình 1,4 bệnh mới mắc/1 triệu dân mỗi năm [95]. U sao bào lan tỏa độ II có đỉnh của tần suất bệnh là 30-40 tuổi, 10% ≤20 tuổi, 60% từ 20-45, và 30% ≥ 45 tuổi, các u sao bào độ ác tính cao hơn thì tuổi cao hơn [27]. 1.1.2.2. Phân độ theo giải phẫu bệnh Phân độ u sao bào vẫn còn gây nhiều tranh cãi do các nguyên nhân sau: - Lỗi lấy mẫu: ở các khu vực khác nhau trong cùng một khối u có thể có độ ác tính khác nhau. - Sự chuyển độ ác tính: khối u có xu hướng tiến triển chuyển độ ác tính trong nhiều tháng hoặc nhiều năm.
7 - Tiêu chuẩn mô học ảnh hưởng tiên lượng bao gồm: tế bào, sự hiện diện của các tế bào khổng lồ, sự mất biệt hóa, sự phân bào, tăng sinh mạch có hoặc không có sự tăng sinh nội mô, hoại tử, và tạo hàng rào giả. - Ngoài mô học, các vấn đề ảnh hưởng lâm sàng và tiên lượng không phải là yếu tố của các hệ thống phân loại bao gồm: tuổi bệnh nhân, độ lan rộng khối u, vị trí khối u, đặc biệt liên quan đến các cấu trúc quan trọng. Xu hướng hiện nay là sử dụng một trong hai hệ thống khác nhau: phân loại của WHO hoặc hệ thống St. Anne-Mayo như bảng sau Bảng 1.1. Sự tương quan giữa hệ thống St. Anne-Mayo với hệ thống WHO WHO St. Anne-Mayo Phân Tên gọi Phân độ Tiêu chuẩn mô học độ I U sao bào lông U sao bào lan U sao bào 1 tiêu chuẩn: thường là nhân không điển II tỏa độ II hình U sao bào thoái U sao bào 2 tiêu chuẩn: nhân không điển hình + hoạt III sản độ III động phân bào 3 tiêu chuẩn: nhân không điển hình + hoạt U sao bào IV UNBTKĐ động phân bào + tăng sinh mạch máu độ IV và/hoặc hoại tử. “Nguồn: Johan M. Kros, 2011”[41] Phân loại WHO năm 2016 đã đưa di truyền học phân tử u tế bào đệm vào như đã đề cập ở phần định nghĩa. 1.1.2.3. Khả năng chuyển độ và lan rộng của u sao bào a. Sự chuyển độ U sao bào lan tỏa có khả năng chuyển độ từ u sao bào độ ác tính thấp lên độ ác tính cao hơn. Các u sao bào độ ác tính thấp có xu hướng chuyển đổi ác
8 tính nhanh hơn (tăng gấp 6 lần) khi được chẩn đoán sau 45 tuổi so với khi được chẩn đoán sớm hơn. U sao bào dạng phồng bào có xu hướng chuyển độ nhanh hơn u sao bào lông. Theo nghiên cứu của Murphy và cộng sự (2017), các yếu tố nguy cơ liên quan đến chuyển độ bao gồm: tuổi trẻ, giới nam, u đa ổ, hóa trị đơn thuần và lấy u bán phần hay chỉ sinh thiết [56]. Nghiên cứu của Martin C. Tom (2019), các yếu tố làm tăng khả năng chuyển độ là: nam giới, đường kính khối u > 5cm, dùng bổ sung TMZ một mình [96]. Bảng 1.2. Thời gian chuyển độ của u sao bào độ ác tính thấp BN chẩn đoán < 45 tuổi BN chẩn đoán ≥ 45 tuổi Thời gian trung bình để chuyển độ 44,2 ± 17 tháng 7,5 ± 5,7 tháng Thời gian sống trung bình 58 tháng 14 tháng “Nguồn: Mark S. Greeenberg, 2016”[27]. b. Sự lan rộng U tế bào thần kinh đệm có thể lan rộng dọc theo chất trắng như thể chai, cuống não, trung não, bao trong, bó móc, mép dính gian đồi thị hoặc gieo rắc qua con đường dịch não tủy, hiếm khi lan rộng toàn thân. Hình 1.2. Sự lan rộng theo chất trắng của UTBTKĐIN “Nguồn: Hình chụp tại BV Chợ Rẫy”