Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu kiểu hình và kiểu gen ở bệnh nhi beta-thalassemia

Chia sẻ: Trần Văn Yan | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:177

Thêm vào BST

Báo xấu

54
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích của luận án nhằm Mô tả kiểu hình lâm sàng, huyết học của bệnh nhi mắc β-thalassemia tại Bệnh viện Nhi trung ương; Xác định đột biến gen β-thalassemia ở trẻ bệnh; Đối chiếu kiểu hình và kiểu gen của trẻ mắc β-thalassemia thể nặng và trung gian tại Bệnh viện nhi trung ương.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu kiểu hình và kiểu gen ở bệnh nhi beta-thalassemia

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN HOÀNG NAM NGHIÊN CỨU KIỂU HÌNH VÀ KIỂU GEN Ở BỆNH NHI BETATHALASSEMIA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN HOÀNG NAM NGHIÊN CỨU KIỂU HÌNH VÀ KIỂU GEN Ở BỆNH NHI BETATHALASSEMIA Ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa 1. PGS.TS BÙI VĂN VIÊN học: 2. TS. DƯƠNG BÁ TRỰC
HÀ NỘI 2019
LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Hoàng Nam, nghiên cứu sinh khóa 30 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Bùi Văn Viên và thầy Dương Bá Trực 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 28 tháng 02 năm 2019 Người viết cam đoan
LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Bùi Văn Viên và TS. Dương Bá Trực đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ để tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi trung ương, tập thể Khoa huyết học lâm sàng, Khoa huyết học xét nghiệm, Khoa di truyền và sinh học phân tử đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Khoa Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Nhi, Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài luận án. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Công Khanh, người thầy người cha kính yêu đã giúp đỡ và động viên tôi rất nhiều trong quá trình làm luận án. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Người Mẹ kính yêu đã yêu thương và động viên tôi rất nhiều. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn người Vợ yêu quý và hai Con luôn sát cánh bên tôi. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, hỗ trợ để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ học tập của mình. Tôi xin cám ơn gia đình bệnh nhi cà các chau bệnh nhi đã cộng tác để tôi hoàn thành nghiên cứu . Chúc các Cháu bênh nhi nhanh hồi phục sức khỏe Tác giả
Nguyễn Hoàng Nam
MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................ 5 LỜI CẢM ƠN ................................................................................................. 6 MỤC LỤC 8 CÁC CHỮ VIẾT TẮT 11 DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................ 14 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ ....................................................... 19 ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 5 1.1. Dịch tễ học β thalassemia .................................................................. 5 1.1.1. Phân bố bệnh βthalassemia trên thế giới ............................... 5 1.1.2. βthalassemia ở Việt Nam ........................................................ 7 1.2. Cơ sở di truyền bệnh β thalassemia ................................................ 8 1.2.1. Hemoglobin bình thường ......................................................... 8 1.2.2. Các gen mã hóa tổng hợp globin của hemoglobin ................... 9 1.2.3. Đột biến gen gây bệnh βthalasemia ..................................... 13 1.2.4. Tần số đột biến gen gây bệnh βthalassemia ở Việt Nam 18 ... 1.3. Lâm sàng, huyết học β thalassemia ................................................ 19 1.3.1. Phân loại bệnh βthalassemia ................................................ 19 1.3.2. Phân loại mới về thalassemia ................................................ 20 1.3.3. Mang bệnh tiềm ẩn (Silent Carrier) ...................................... 20 1.3.3.1. Lâm sàng .................................................................................. 20 1.3.3.2. Huyết học ................................................................................ 20 1.3.4. βthalassemia nhẹ (βthalassemia Trait) ................................ 20 1.3.4.1. Lâm sàng .................................................................................. 20 1.3.4.2. Huyết học ................................................................................ 21 1.3.5. βthalassemia nặng (βthalassemia major) ............................. 22 1.3.5.1. Sinh lý bệnh ............................................................................. 22
1.3.5.2. Lâm sàng .................................................................................. 24 1.3.5.3. Huyết học ................................................................................ 26 1.3.6. βthalassemia trung gian (βthalassemia intermedia) ............. 27 1.3.6.1. Lâm sàng .................................................................................. 27 1.3.6.2. Huyết học ................................................................................ 29 1.4. Liên quan giữa kiểu gen – kiểu hình β thalassemia ...................... 30 1.4.1. Phân loại lâm sàng theo kiểu gen βthalassemia .................. 30 1.4.2. Liên quan giữa kiểu gen – kiểu hình βthalassemia ẩn ........ 32 1.4.3. Liên quan giữa kiểu gen kiểu hình βthalassemia nhẹ (β thalassemia trait) 33 1.4.4. Liên quan giữa kiểu genkiểu hình βthalassemia thể nặng (βthalassemia major) 36 1.4.5. Liên quan giữa kiểu genkiểu hình βthalassemia thể trung gian (βthalassemia intermedia) ........................................................ 38 1.5. Khái quát về điều trị và dự phòng β thalassemia ......................... 40 1.5.1. Điều trị 40 1.5.2. Dự phòng thalassemia ............................................................. 43 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 45 2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................... 45 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................ 45 2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán ............................................................ 45 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu ..................................... 45 2.1.4. Cỡ mẫu cần nghiên cứu ......................................................... 45 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................. 46 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu chung ............................................. 46 2.2.2. Phương pháp lâm sàng ........................................................... 46 2.2.3. Xét nghiệm huyết học ........................................................... 46 2.2.4. Xét nghiệm hóa sinh 47 2.2.5. Phát hiện và phân tích đột biến gen βglobin ........................ 47
2.2.6. Nội dung nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá ........................ 50 2.2.6.1. Dịch tễ học lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu ......................... 50 2.2.6.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu ............................ 50 2.2.6.3. Đặc điểm về cận lâm sàng .................................................... 53 2.2.6.4. Đột biến gen βglobin ............................................................. 54 2.2.7. Phương pháp thu thập số liệu ............................................... 55 2.2.8. Phương pháp xử lý số liệu .................................................... 55 2.2.9. Sơ đồ nghiên cứu 56 2.3. Đạo đức nghiên cứu .......................................................................... 57 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 58 3.1. Kiểu hình lâm sàng, huyết học β Thalassemia ............................ 58 3.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng ................................. 58 3.1.2. Đặc điểm kiểu hình lâm sàng bệnh nhân βthalassemia 60 ...... 3.1.3. Cận lâm sàng 65 3.1.3.1. Đặc điểm về kiểu hình huyết học .......................................... 65 3.1.3.2. Đặc điểm về hóa sinh ............................................................. 70 3.2. Kiểu gen ở bệnh nhi βthalassemia ............................................... 72 3.2.1. Các đột biến gen HBB phát hiện ở bệnh nhân βthalassemia 72 3.2.2. Phân bố đột biến gen theo vị trí và chức năng gen ............... 73 3.2.3. Phân bố đột biến gen HBB theo kiểu gen ............................. 75 3.2.4. Phân bố đột biến gen βthalassemia theo dân tộc ................. 77 3.3. Đối chiếu kiểu genkiểu hình β thalassemia ................................ 80 3.3.1. Đối chiếu giữa kiểu gen kiểu hình lâm sàng theo mức độ bệnh 80 3.3.2. Đối chiếu kiểu gen với chỉ số huyết học thể nặng và trung gian 85 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ................................................................................ 87 4.1. Kiểu hình lâm sàng, huyết học β Thalassemia ............................. 87
4.1.1. Một số đặc điểm về dịch tễ lâm sàng .................................. 87 4.1.2. Đặc điểm về kiểu hình lâm sàng βthalassemia ................... 90 4.1.2.1. Biểu hiện lâm sàng ................................................................. 90 4.1.2.2. Phân loại mức độ bệnh .......................................................... 94 4.1.3. Đặc điểm về kiểu hình huyết học ........................................ 95 4.2. Đột biến gen HBB ở bệnh nhân β Thalassemia ........................... 98 4.2.1. Các đột biến gen HBB phát hiện ........................................... 98 4.2.2. Phân bố đột biến gen βglobin ở bệnh nhi βthalassemia theo vị trí và chức năng gen ............................................................ 109 4.2.3. Phân bố theo kiểu gen .......................................................... 110 4.2.4. Phân bố đột biến gen βthalassemia theo dân tộc ............... 112 4.3. Đối chiếu kiểu genkiểu hình β thalassemia .............................. 113 4.3.1. Đối chiếu kiểu gen với lâm sàng βthalassemia ................. 113 4.3.2. Đối chiếu kiểu gen với huyết học ...................................... 117 KẾT LUẬN ................................................................................................. 120 120 ................................................................................................... DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ ......... 1 CỦA TÁC GIẢ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .................................... 1 PHỤ LỤC 132 CÁC CHỮ VIẾT TẮT α: Alpha : Beta
: Delta : Gamma : Zeta A: Adenosine T: Thymidine G: Guanosine C: Cytidine 0 : Không tổng hợp chuỗi Beta + : Giảm tổng hợp chuỗi Beta ++ : Giảm nhẹ tổng hợp chuỗi Beta E : HbE ARMSPCR: Amplification Refractory Mutation System – Polymerase Chain Reaction (Hệ thống khuyếch đại đột biến trơ – Phản ứng chuỗi polymerase) DNA: Desoxyribonucleic acid ĐB: Đột biến FSH: Follicle Stimulating Hormone (Hóc môn kích thích foliculin) GAPPCR: GAP – Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase cách đoạn) Hb: Hemoglobin HLA: Human Leukocyte Antigene (Kháng nguyên bạch cầu người) HPFH: Hereditary Persistance Fetal Hemoglobine (Tồn tại di truyền Hb bào thai) HPLC: High Performance Liquid Chromatography (Sắc Ký lỏng cao áp) LH: Lutein Hormone (Hóc môn lutein) MCH: HbTBHC (Hemoblobin trung bình hồng cầu) MCHC: NĐHbTBHC (Nồng độ Hb trung bình hồng cầu) MCV: TTTBHC (Thể tích trung bình hồng cầu) RNA: Ribonucleic acid
IVS: Trình tự chèn Intron mRNA: message Ribonuclric acid (RNA thông tin) RDW: Red cell Distribution Width (DPBHC – Dải phân bố kích thước hồng cầu) 3’UTR: 3’ Untranscriptional Region (Vùng 3’ không sao mã) 5’UTR: 5’ Untranscriptional Region (Vùng 5’ không sao mã)
DANH MỤC CÁC BẢNG Trang LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................ 5 LỜI CẢM ƠN ................................................................................................. 6 MỤC LỤC 8 CÁC CHỮ VIẾT TẮT .................................................................................. 11 DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................ 14 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ ....................................................... 19 ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 5 1.1. Dịch tễ học β thalassemia ...................................................................... 5 1.1.1. Phân bố bệnh β thalassemia trên thế giới ........................................ 5 1.1.2. β thalassemia ở Việt Nam ................................................................... 7 1.2. Cơ sở di truyền bệnh β thalassemia .................................................... 8 1.2.1. Hemoglobin bình thường ..................................................................... 8 1.2.2. Các gen mã hóa tổng hợp globin của hemoglobin ............................ 9 1.2.3. Đột biến gen gây bệnh β thalasemia ............................................... 13 1.2.4. Tần số đột biến gen gây bệnh β thalassemia ở Việt Nam .......... 18 1.3. Lâm sàng, huyết học β thalassemia .................................................... 19 1.3.1. Phân loại bệnh β thalassemia ........................................................... 19 1.3.2. Phân loại mới về thalassemia ........................................................... 20 1.3.3. Mang bệnh tiềm ẩn (Silent Carrier) ................................................ 20 1.3.3.1. Lâm sàng ........................................................................................... 20 1.3.3.2. Huyết học ......................................................................................... 20 1.3.4. β thalassemia nhẹ (β thalassemia Trait) .......................................... 20 1.3.4.1. Lâm sàng ........................................................................................... 20 1.3.4.2. Huyết học ......................................................................................... 21 (Blood Atlas of Hematology Cerola TK, kapff 24. 1991) ........................... 22
1.3.5. β thalassemia nặng (β thalassemia major) ...................................... 22 1.3.5.1. Sinh lý bệnh ...................................................................................... 22 1.3.5.2. Lâm sàng ........................................................................................... 24 1.3.5.3. Huyết học ......................................................................................... 26 ( Blood Atlas of Hematology Cerola TK, kapff 24. 1991) .......................... 27 1.3.6. β thalassemia trung gian (βthalassemia intermedia) ..................... 27 1.3.6.1. Lâm sàng ........................................................................................... 27 1.3.6.2. Huyết học ......................................................................................... 29 1.4. Liên quan giữa kiểu gen – kiểu hình β thalassemia ......................... 30 1.4.1. Phân loại lâm sàng theo kiểu gen β thalassemia ............................ 30 1.4.2. Liên quan giữa kiểu gen – kiểu hình β thalassemia ẩn ................. 32 1.4.3. Liên quan giữa kiểu gen kiểu hình β thalassemia nhẹ (β thalassemia trait) ....................................................................... 33 1.4.4. Liên quan giữa kiểu genkiểu hình β thalassemia thể nặng (β thalassemia major) .................................................................... 36 1.4.5. Liên quan giữa kiểu genkiểu hình β thalassemia thể trung gian (β thalassemia intermedia) ....................................................... 38 1.5. Khái quát về điều trị và dự phòng β thalassemia ............................. 40 1.5.1. Điều trị ................................................................................................ 40 1.5.2. Dự phòng thalassemia ........................................................................ 43 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 45 2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 45 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................ 45 2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán ........................................................................ 45 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu .............................................. 45 2.1.4. Cỡ mẫu cần nghiên cứu .................................................................... 45 2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................... 46 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu chung ....................................................... 46
2.2.2. Phương pháp lâm sàng ....................................................................... 46 2.2.3. Xét nghiệm huyết học ....................................................................... 46 2.2.4. Xét nghiệm hóa sinh ........................................................................... 47 2.2.5. Phát hiện và phân tích đột biến gen β globin ................................. 47 2.2.6. Nội dung nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá .................................. 50 2.2.6.1. Dịch tễ học lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu .............................. 50 2.2.6.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu ................................. 50 2.2.6.3. Đặc điểm về cận lâm sàng ............................................................ 53 2.2.6.4. Đột biến gen β globin ..................................................................... 54 2.2.7. Phương pháp thu thập số liệu ......................................................... 55 2.2.8. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................... 55 2.2.9. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................ 56 2.3. Đạo đức nghiên cứu .............................................................................. 57 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 58 3.1. Kiểu hình lâm sàng, huyết học β Thalassemia ............................... 58 3.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng .......................................... 58 3.1.2. Đặc điểm kiểu hình lâm sàng bệnh nhân β thalassemia .............. 60 3.1.3. Cận lâm sàng ....................................................................................... 65 3.1.3.1. Đặc điểm về kiểu hình huyết học ............................................... 65 3.1.3.2. Đặc điểm về hóa sinh ..................................................................... 70 3.2. Kiểu gen ở bệnh nhi βthalassemia ................................................... 72 3.2.1. Các đột biến gen HBB phát hiện ở bệnh nhân β thalassemia 72 ..... 3.2.2. Phân bố đột biến gen theo vị trí và chức năng gen ....................... 73 Hình 3.1. Phân bố đột biến gen β – globin theo vị trí .............................. 74 3.2.3. Phân bố đột biến gen HBB theo kiểu gen ...................................... 75 3.2.4. Phân bố đột biến gen β thalassemia theo dân tộc ......................... 77 3.3. Đối chiếu kiểu genkiểu hình β thalassemia .................................... 80
3.3.1. Đối chiếu giữa kiểu gen kiểu hình lâm sàng theo mức độ bệnh 80 ..................................................................................................... 3.3.2. Đối chiếu kiểu gen với chỉ số huyết học thể nặng và trung gian 85 ..................................................................................................... CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ................................................................................ 87 4.1. Kiểu hình lâm sàng, huyết học β Thalassemia ................................ 87 4.1.1. Một số đặc điểm về dịch tễ lâm sàng ............................................ 87 4.1.2. Đặc điểm về kiểu hình lâm sàng β thalassemia ............................ 90 4.1.2.1. Biểu hiện lâm sàng .......................................................................... 90 4.1.2.2. Phân loại mức độ bệnh .................................................................. 94 4.1.3. Đặc điểm về kiểu hình huyết học .................................................. 95 Hình 4.2. Tỷ lệ sống còn của bệnh nhân β thalassemia ......................... 96 4.2. Đột biến gen HBB ở bệnh nhân β Thalassemia .............................. 98 4.2.1. Các đột biến gen HBB phát hiện ..................................................... 98 Hình 4.4. Tính không đồng nhất và tần số đột biến khác nhau ở 8 nước Châu Âu, Địa Trung Hải. Tần số đột biến phổ biến nhất ở các nước có màu đỏ [125] ......................................... 109 4.2.2. Phân bố đột biến gen β globin ở bệnh nhi βthalassemia theo vị trí và chức năng gen ................................................................ 109 4.2.3. Phân bố theo kiểu gen ..................................................................... 110 4.2.4. Phân bố đột biến gen β thalassemia theo dân tộc ....................... 112 4.3. Đối chiếu kiểu genkiểu hình β thalassemia .................................. 113 4.3.1. Đối chiếu kiểu gen với lâm sàng β thalassemia ........................... 113 4.3.2. Đối chiếu kiểu gen với huyết học ................................................. 117 KẾT LUẬN ................................................................................................. 120 120 ................................................................................................... DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ ......... 1
CỦA TÁC GIẢ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .................................... 1 PHỤ LỤC 132 CÁC ĐỘT BIẾN GEN GLOBIN ......................................................... 136
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ Trang LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................ 5 LỜI CẢM ƠN ................................................................................................. 6 MỤC LỤC 8 CÁC CHỮ VIẾT TẮT .................................................................................. 11 DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................ 14 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ ....................................................... 19 ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 5 1.1. Dịch tễ học β thalassemia ...................................................................... 5 1.1.1. Phân bố bệnh β thalassemia trên thế giới ........................................ 5 1.1.2. β thalassemia ở Việt Nam ................................................................... 7 1.2. Cơ sở di truyền bệnh β thalassemia .................................................... 8 1.2.1. Hemoglobin bình thường ..................................................................... 8 1.2.2. Các gen mã hóa tổng hợp globin của hemoglobin ............................ 9 1.2.3. Đột biến gen gây bệnh β thalasemia ............................................... 13 1.2.4. Tần số đột biến gen gây bệnh β thalassemia ở Việt Nam .......... 18 1.3. Lâm sàng, huyết học β thalassemia .................................................... 19 1.3.1. Phân loại bệnh β thalassemia ........................................................... 19 1.3.2. Phân loại mới về thalassemia ........................................................... 20 1.3.3. Mang bệnh tiềm ẩn (Silent Carrier) ................................................ 20 1.3.3.1. Lâm sàng ........................................................................................... 20 1.3.3.2. Huyết học ......................................................................................... 20 1.3.4. β thalassemia nhẹ (β thalassemia Trait) .......................................... 20 1.3.4.1. Lâm sàng ........................................................................................... 20 1.3.4.2. Huyết học ......................................................................................... 21 (Blood Atlas of Hematology Cerola TK, kapff 24. 1991) ........................... 22
1.3.5. β thalassemia nặng (β thalassemia major) ...................................... 22 1.3.5.1. Sinh lý bệnh ...................................................................................... 22 1.3.5.2. Lâm sàng ........................................................................................... 24 1.3.5.3. Huyết học ......................................................................................... 26 ( Blood Atlas of Hematology Cerola TK, kapff 24. 1991) .......................... 27 1.3.6. β thalassemia trung gian (βthalassemia intermedia) ..................... 27 1.3.6.1. Lâm sàng ........................................................................................... 27 1.3.6.2. Huyết học ......................................................................................... 29 1.4. Liên quan giữa kiểu gen – kiểu hình β thalassemia ......................... 30 1.4.1. Phân loại lâm sàng theo kiểu gen β thalassemia ............................ 30 1.4.2. Liên quan giữa kiểu gen – kiểu hình β thalassemia ẩn ................. 32 1.4.3. Liên quan giữa kiểu gen kiểu hình β thalassemia nhẹ (β thalassemia trait) ....................................................................... 33 1.4.4. Liên quan giữa kiểu genkiểu hình β thalassemia thể nặng (β thalassemia major) .................................................................... 36 1.4.5. Liên quan giữa kiểu genkiểu hình β thalassemia thể trung gian (β thalassemia intermedia) ....................................................... 38 1.5. Khái quát về điều trị và dự phòng β thalassemia ............................. 40 1.5.1. Điều trị ................................................................................................ 40 1.5.2. Dự phòng thalassemia ........................................................................ 43 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 45 2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 45 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................ 45 2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán ........................................................................ 45 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu .............................................. 45 2.1.4. Cỡ mẫu cần nghiên cứu .................................................................... 45 2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................... 46 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu chung ....................................................... 46