Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:190

Thêm vào BST

Báo xấu

70
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án được nghiên cứu với mục tiêu nhằm khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng của viêm khớp vảy nến tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến 3/2017. Xác định tỷ lệ HLA-B27, Cw06, HLA-DR7 và mối liên quan với lâm sàng viêm khớp vảy nến. Đánh giá hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 -------- NGÔ MINH VINH NGHIÊN CỨU MỘT SỐ KHÁNG NGUYÊN PHÙ HỢP TỐ CHỨC (HLA) VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP VẢY NẾN BẰNG METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Chuyên ngành Nội chung Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. TRẦN NGỌC ÁNH 2. TS. BÙI THỊ VÂN Hà Nội – 2018
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của hai cô TS. Trần Ngọc Ánh và TS. Bùi Thị Vân. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018 Người viết cam đoan Ngô Minh Vinh
LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại bệnh viện Da liễu thành phố Hồ Chí Minh”, Tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ và tạo điều kiện từ Ban Giám đốc, Phòng Sau Đại học, Bộ môn Da liễu – Dị ứng của Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108; cùng với những hỗ trợ của Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Khám bệnh của Bệnh viện Da liễu TP. Hồ Chí Minh. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành về những giúp đỡ này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Cô TS. Trần Ngọc Ánh, là người hướng dẫn khoa học, Cô TS. Bùi Thị Vân, giáo viên đồng hướng dẫn. Hai Cô luôn nhiệt tình chỉ bảo, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu, để tôi có thể hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn trân trọng tới PGS. TS. Đặng Văn Em, Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu – Dị ứng, Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108, là người Thầy luôn định hướng cho tôi trong nghiên cứu, truyền dạy cho tôi biết bao kiến thức khoa học và cuộc sống. Sự trưởng thành của tôi trên mỗi bước đường khoa học cũng như trong sự nghiệp đều có bàn tay và khối óc của Thầy. Sự động viên, giúp đỡ và dìu dắt của Thầy đã cho tôi thêm nghị lực để vượt lên chính mình, vượt lên những khó khăn trở ngại. Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp đang công tác tại Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch và gia đình đã động viên, khích lệ, tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng vô cùng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này. Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018 Tác giả luận án Ngô Minh Vinh
i MỤC LỤC Trang Lời cam đoan Mục lục .................................................................................................................. i Danh mục các chữ viết tắt ..................................................................................... v Danh mục bảng ...................................................................................................... viii Danh mục sơ đồ, biểu đồ ....................................................................................... xi Danh mục hình ...................................................................................................... xii ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 3 1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN................. 3 1.1.1. Lâm sàng .................................................................................................. 3 1.1.2. Cận lâm sàng ............................................................................................ 7 1.1.3. Chẩn đoán ................................................................................................ 8 1.1.4. Chẩn đoán phân biệt ................................................................................ 9 1.1.5. Đánh giá mức độ viêm của VKVN .......................................................... 10 1.1.6. Các yếu tố liên quan................................................................................. 12 1.1.7. Các hội chứng liên quan đến VKVN ....................................................... 13 1.1.8. Tiên lượng ................................................................................................ 13 1.2. Sinh bệnh học VKVN và vai trò của KNPHTC (HLA-Cw06, B27 và DR7) . 14 1.2.1. Yếu tố miễn dịch ...................................................................................... 14 1.2.2. Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) ................................................... 15 1.3. Điều trị VKVN và Methotrexat trong điều trị VKVN .................................... 33 1.3.1. Chiến lược điều trị VKVN ....................................................................... 33 1.3.2. Điều trị VKVN mức độ nhẹ ..................................................................... 33 1.3.3. Sử dụng thuốc chống viêm khớp để điều trị VKVN mức độ trung bình và nặng (DMARDs) ................................................................................. 34 1.3.4. Khuyến cáo chung cho bệnh nhân điều trị VKVN .................................. 36 1.3.5. Khuyến cáo chung cho VKVN điều trị bằng thuốc ức chế TNF-α ......... 38
ii 1.3.6. Methotrexat trong điều trị VKVN ........................................................... 39 1.3.7. Các nghiên cứu về Methotrexat trong điều trị VKVN ............................ 43 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 47 2.1. Đối tượng và chất liệu nghiên cứu .................................................................. 47 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 47 2.1.2. Vật liệu nghiên cứu .................................................................................. 49 2.1.3. Nhân lực ................................................................................................... 51 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 51 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 51 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu .................................................................................. 51 2.3. Các kỹ thuật và tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu .................................... 51 2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán vảy nến thể khớp.................................................. 52 2.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ nặng của vảy nến da ............................... 52 2.3.3. Tiêu chuẩn DAS28................................................................................... 52 2.3.4. Kỹ thuật xét nghiệm ................................................................................. 53 2.4. Các bước tiến hành .......................................................................................... 60 2.5. Các thông số theo dõi, đánh giá ...................................................................... 61 2.6. Xử lý số liệu .................................................................................................... 64 2.7. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................................... 64 2.8. Thời gian nghiên cứu ...................................................................................... 64 2.9. Đạo đức nghiên cứu ........................................................................................ 64 2.10. Hạn chế của đề tài ......................................................................................... 65 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................ 67 3.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ....................................................... 67 3.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ............................................... 67 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của VKVN .................................................... 70 3.1.3. Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp ............... 75 3.2. Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối liên quan đến
iii lâm sàng VKVN ............................................................................................ 78 3.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu ........................................................... 78 3.2.2. Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 79 3.2.3. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới,lâm sàng, và một số yếu tố liên quan ........................................................................ 81 3.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM, nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe ................................... 87 3.3. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX .............................................................. 89 3.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................. 89 3.3.2. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX ....................................................... 90 3.3.3. Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số yếu nguy cơ như: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA .............. 92 3.3.4. Tính dung nạp và độ an toàn của MTX trong điều trị VKVN................. 94 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................ ..... 97 4.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh VKVN ............................. 97 4.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến .............................................. 98 4.1.2. Đặc điểm về lâm sàng của VKVN ........................................................... 101 4.1.3. Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp ............... 107 4.2. Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối tương quan đến lâm sàng VKVN ............................................................................................. 108 4.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu ........................................................... 109 4.2.2. Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 109 4.2.3. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới, đặc điểm lâm sàng, và một số yếu tố liên quan ........................................................ 117 4.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM, nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe ................................... 122 4.3. Hiệu quả của MTX trong điều trị VKVN ....................................................... 126 4.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................. 126
iv 4.3.2. Hiệu quả điều trị của MTX ...................................................................... 126 4.3.3. Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số yếu nguy cơ như: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA .............. 131 4.3.4. Tính an toàn và khả năng dung nạp của MTX trong điều trị VKVN ...... 132 KẾT LUẬN .......................................................................................................... 137 KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 139 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU
v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT Acne Mụn trứng cá Autoimmune Tự miễn Autoinflammatory Viêm tự miễn Coepitope theory Giả thuyết cùng vị trí biểu hiện Dendritic Tế bào tua Hyperostosis Tăng sản xương Immune Response Gen theory Giả thuyết gen đáp ứng miễn dịch Linkage Diseuilibrium theory Giả thuyết do liên kết không đồng đẳng Mimicry theory Giả thuyết mô phỏng Osteomyelitis Viêm tủy xương Paronychia Viêm Quanh Móng Pencil in cup Bút chì cắm trong tách Pustulosis Mụn mủ Receptor theory Giả thuyết thụ thể Red spots Dấu chấm đỏ Salmon patches Dát màu cá hồi Splinterhemorrhage Xuất huyết từng mảng Synovitis Viêm màng hoạt dịch AAD American Academy of Hội Da liễu Hoa Kỳ Dermatology ACR The American College of Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ Rheumatology BC Bạch cầu BCĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính BN Bệnh nhân CASPAR Classification Criteria For Tiêu chuẩn phân loại viêm Psoriatic Arthritis khớp vảy nến CLCS Chất lượng cuộc sống CS Cộng sự CTM Công thức máu DAS28 Disease Activity Score 28 Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh DHFR Dihydrofolate reductase
vi DIP Distal Interphalangeal Khớp liên đốt xa DMARDs Disease Modifying Các thuốc chống thấp làm biến Antirheumatic Drugs đổi bệnh dNTP deoxynucleotide triphotphat ĐT Điều trị ESR Erythrocyte Sedimentation Tốc độ lắng hồng cầu Rate EURLA European League Against Liên đoàn Chống Thấp khớp Rheumatism châu Âu FDA Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ FDRs First-Degree Relatives Phả hệ đời thứ nhất GFR Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận GRAPPA Group for Research and Nhóm các nhà nghiên cứu và Assessment of Psoriasis and đánh giá về vảy nến và viêm Psoriatic Arthritis khớp vảy nến HLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người IgA Immunoglobulin A IL Interleukin KIR Killer-cell Immunoglobulin- Thụ thể giống immunoglobulin like Receptor tế bào tiêu diệt KNPHTC Kháng nguyên phù hợp tổ chức MEFV Mediterranean fever Bệnh Sốt người Địa Trung Hải MHC Major Histocompatibility Kháng nguyên phù hợp tổ chức Complex chính MRI Magnetic Resonance Imaging Hình ảnh cộng hưởng từ MTX Methotrexate Methotrexat NCS Nghiên cứu sinh NK-cell Natural Killer Cell Tế bào chết theo chu trình NSAIDs Nonsteroidal Anti- Thuốc kháng viêm không inflammatory Drugs Steroid PASI Psoriasis Area And Severity Chỉ số diện tích và độ nặng của Index bệnh vảy nến PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi Polymerase Primer Đoạn mồi PsA Psoriasis Arthritis Viêm khớp vảy nến QoL Quality of Life Chất lượng cuộc sống RF Rheumatoid Factor Yếu tố thấp RR Relative Risk Nguy cơ tương đối SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic Glutamic Oxaloacetic
vii Transaminase Transaminase huyết thanh SGPT Serum Glutamic Pyruvic Glutamic Pyruvic Transaminase Transaminase huyết thanh SSP Sequence Specific Primer T-cell Tế bào T TC Tiểu cầu TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u TP Thành phố UVA Ultra Violet A Tia cực tím A UVB Ultra Violet B Tia cực tím B VAS Visual Analog Scale Thang tương đồng trực quan VCSDK Viêm cột sống dính khớp VK Viêm khớp VKDT Viêm khớp dạng thấp VKVN Viêm khớp vảy nến VN Vảy nến VNM Vảy nến mảng VS Vitesse De Sédimentation Tốc độ lắng máu XN Xét nghiệm
viii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Tần suất các khớp bị tổn thương............................................................ 4 Bảng 1.2. Xác định độ nặng của VKVN ................................................................ 11 Bảng 1.3. Chỉ số đánh giá của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ ........................................ 12 Bảng 1.4. Chống chỉ định của MTX ...................................................................... 40 Bảng 2.1. Thang điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh theo EURLA………. ..... 53 Bảng 3.1. Phân bố theo giới ................................................................................... 67 Bảng 3.2. Phân bố theo nghề nghiệp ...................................................................... 67 Bảng 3.3. Phân bố theo địa dư ............................................................................... 68 Bảng 3.4. Phân bố trị số trung bình tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da khớp) và thời gian viêm khớp (n = 42) ................................................................ 69 Bảng 3.5. Phân bố về thói quen hút thuốc, uống rượu (n = 42) ............................. 70 Bảng 3.6. Trị số trung bình của số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, và mức độ đau theo thang điểm nhận biết đau của bệnh nhân (n = 42) .... 70 Bảng 3.7. Phân bố dấu hiệu khởi phát của VKVN (n = 42) .................................. 71 Bảng 3.8. Phân bố vị trí các khớp bị viêm (n = 42) ............................................... 72 Bảng 3.9. Phân bố vảy nến ở da đi kèm VKVN (n = 42) ...................................... 73 Bảng 3.10. Phân bố tổn thương các khớp theo vị trí trên hình ảnh X quang ......... 74 Bảng 3.11. Phân bố trị số trung bình tốc độ máu lắng ở VKVN (n = 42) ............. 74 Bảng 3.12. Phân bố trị số trung bình của chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh DAS28 (n = 42) ............................................................................ 74 Bảng 3.13. Phân bố theo tỷ lệ mức độ nặng của VKVN theo EURLA (n=42) ..... 75 Bảng 3.14. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42)................................................................... 75 Bảng 3.15. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp (n = 42) .................................................................. 76
ix Bảng 3.16. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42) ..................................................................... 76 Bảng 3.17. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp (n = 42) ................................................................ 77 Bảng 3.18. Mối tương quan giữa DAS28 với yếu tố: giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42)................................................................... 77 Bảng 3.19. Mối tương quan giữa DAS28 với các yếu tố: tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh (n = 42) .................................................................. 78 Bảng 3.20. Đặc điểm giới, tuổi giữa nhóm VKVN, VNM và nhóm người khỏe .. 78 Bảng 3.21. Tỷ lệ dương tính HLA-B27 ở 3 nhóm ................................................. 79 Bảng 3.22. Tỷ lệ dương tính HLA-Cw06 ở 3 nhóm .............................................. 79 Bảng 3.23. Tỷ lệ dương tính HLA-DR7 ở 3 nhóm ................................................ 80 Bảng 3.24. Phân bố phối hợp giữa các HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ......... 80 Bảng 3.25. Tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới (n = 40) ............................................................................................... 81 Bảng 3.26. Mối tương quan giữa HLA-B27 với lâm sàng (n = 40)....................... 82 Bảng 3.27. Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với lâm sàng (n = 40) .................... 83 Bảng 3.28. Mối tương quan giữa HLA-DR7 với lâm sàng (n = 40) ...................... 84 Bảng 3.29. Mối tương quan giữa HLA-B27 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 85 Bảng 3.30. Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 86 Bảng 3.31. Mối tương quan giữa HLA-DR7 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 86 Bảng 3.32. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN với nhóm người khỏe (n = 40) .............................................................. 87 Bảng 3.33. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN
x với VNM (n = 40) ................................................................................. 88 Bảng 3.34. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VNM với nhóm người khỏe ............................................................................ 88 Bảng 3.35. Phân bố tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da, khớp) và thời gian viêm khớp (n = 37) ............................................................................... 89 Bảng 3.36. Phân bố mức độ hoạt động của bệnh theo EURLA (n = 37) ............... 90 Bảng 3.37. Đáp ứng của tổn thương da do VN dựa theo chỉ số PASI (n = 37) ..... 90 Bảng 3.38. Cải thiện mức độ nhận biết đau của bệnh nhân VAS100 (n = 37) ...... 91 Bảng 3.39. Thay đổi tốc độ máu lắng giờ đầu khi điều trị VKVN bằng MTX (n = 37)........................................................................................ 91 Bảng 3.40. Cải thiện chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh DAS28 (n = 37) ....... 91 Bảng 3.41. Đáp ứng điều trị theo EURLA dựa trên DAS28 (n = 37) .................... 92 Bảng 3.42. Mối tương quan của đáp ứng điều trị theo DAS28 với một số yếu tố nguy cơ tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA (n = 37) . 93 Bảng 3.43. Tần suất các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của MTX (n = 37) ............................................................................................... 94 Bảng 3.44. Thay đổi trị số các giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm trước điều trị và 12 tuần sau điều trị VKVN bằng MTX (n = 37) ..... 95 Bảng 3.45. Các trường hợp bất thường về giá trị các chỉ số xét nghiệm huyết học trong suốt quá trình điều trị (n = 37) ................................. 95 Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ các đặc điểm của viêm khớp trong VNK với một số các nghiên cứu khác ........................................................................... 103
xi DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ Sơ đồ 2.1. Qui trình kỹ thuật phát hiện mẫu dương tính với HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DR7 ........................................................................................ 53 Sơ đồ 2.2. Qui trình kỹ thuật kiểm tra serotype HLA-B và HLA-C bằng kỹ thuật giải trình tự ............................................................................................ 54 Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................................... 66 Đồ thị 3.1. Tần suất theo nhóm tuổi hiện tại (n = 42) ............................................ 68 Đồ thị 3.2. Tỷ lệ VKVN có tiền sử gia đình bị vảy nến (n = 42) .......................... 69 Đồ thị 3.3. Tỷ lệ tổn thương móng ở VKVN (n = 42) ........................................... 71 Đồ thị 3.4. Tỷ lệ biến dạng khớp ở VKVN (n = 42) ............................................ 72 100 0 Đồ thị 3.5. Tỷ lệ tổn thương khớp trên hình ảnh X quang (n = 42) ....................... 73 Đồ thị 3.6. Tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN (n = 40) ................................................................................................. 81 Đồ thị 3.7. Tỷ lệ giới tính và VKVN (n = 37) ....................................................... 89
xii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. VKVN viêm ngón chân thứ 3 và 4, viêm chỗ bám gân gót Achilles bên phải, viêm ngón tay giữa, X quang bàn tay ......................................... 3 Hình 1.2. VKVN biểu hiện ở khớp liên đốt xa ngón thứ 5, ly móng ......................... 6 Hình 1.3. Viêm khớp biến dạng - X quang ngón tay ................................................. 6 Hình 1.4. Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương mới ............................... 7 Hình 1.5. Sinh bệnh học của tổn thương khớp ......................................................... 15 Hình 1.6. Các locus gen nhạy cảm với VN trên nhiễm sắc thể số 6 ........................ 16 Hình 1.7. Cấu trúc protein hai lớp của MHC ........................................................... 17 Hình 1.8. Quá trình đáp ứng miễn dịch và vai trò của HLA-II ................................ 18 Hình 1.9. Vai trò sinh bệnh học của HLA-Cw06 trong bệnh vảy nến ..................... 19 Hình 1.10. Các bước khuếch đại DNA đích ............................................................ 22 Hình 1.11. Các giai đoạn hình thành của VN và VKVN ......................................... 24 Hình 1.12. Sinh bệnh học của VKVN ...................................................................... 26 Hình 1.13. Vai trò của HLA-B27 trong VKVN ....................................................... 30 Hình 1.14. Tóm tắt hướng điều trị VKVN theo ARC .............................................. 33 Hình 1.15. Sơ đồ quản lý VKVN theo khuyến cáo của EULAR 2015 .................... 37 Hình 2.1. Máy PCR Bio-rad, Máy Simpli Amp Thermo Cycler ............................. 50 Hình 2.2. Giải trình tự ADN trên máy 3130xl Genetic Analyser ............................ 50 Hình 2.3. Thang tự đánh giá đau của bệnh nhân (VAS 100 mm) ............................ 52 Hình 2.4. Phát hiện HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DR7 bằng kỹ thuật Sequence Specific Primer-Polymerase Chain Reaction (SSP-PCR)........................ 57 Hình 2.5. Xác định serotype bằng kỹ thuật giải trình tự .......................................... 59 Hình 2.6. Kết quả trên blast search (NCBI) ............................................................. 60
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến khớp nay gọi là viêm khớp vảy nến (VKVN) là một thể lâm sàng nặng của bệnh vảy nến, chiếm tỷ lệ từ 6 – 42% bệnh vảy nến tùy nghiên cứu, và từ 0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3]. Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào kể cả trẻ em, nhưng thường xuất hiện từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ giữa nam và nữ tương đương nhau [4]. VKVN thường xảy ra ở vảy nến thể thông thường khoảng từ 10 – 20% [2]. Lâm sàng VKVN là sưng đau các khớp, cứng khớp, viêm điểm bám gân, bệnh kéo dài tăng dần và có gây biến dạng khớp 40 – 60%, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [5]. Cơ chế sinh bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ. Tuy nhiên, bằng sự phát triển của khoa học và công nghệ như miễn dịch, sinh học phân tử, kỹ nghệ gen…. Đến nay, đa số tác giả xác định bệnh vảy nến có yếu tố di truyền và cơ chế tự miễn. Bệnh liên quan đến yếu tố gia đình [4], [5], [6], liên quan đến HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, ... và có biến đổi miễn dịch bằng sự thay đổi hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17...), và các cytokin (TNF-, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23...). Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng HLA-B27, HLA-Cw06 có liên quan đến VKVN [6], [7], [8], [9], [10]. Tỷ lệ HLA- B27 cao ở VKVN, liên quan đến khởi phát sớm viêm khớp, viêm khớp trục, viêm liên khớp liên đốt các ngón, viêm màng bồ đào, thường gặp ở nam và tiên lượng xấu [10]; còn HLA-Cw06 liên quan đến khởi phát sớm vảy nến da, viêm khớp muộn, tổn thương ở da lan rộng, thường gặp trên bệnh nhân có tiền sử gia đình bị vảy nến [10]. HLA-DR7 có liên quan đến tiến triển của VKVN, nhiều nghiên cứu cho thấy HLA-B27 phối hợp với HLA-DR7, HLA-B39 và HLA-DQ3, mà không có sự hiện diện của HLA-DR7 thì bệnh tiến triển nặng. Vì vậy, nhiều tác giả cho rằng HLA-DR7 và B22 là yếu tố "bảo vệ" [11], [12].
2 Bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng do sinh bệnh học còn chưa biết rõ hoàn toàn nên điều trị đến nay chưa khỏi hoàn toàn. Các thuốc hiện có như thuốc bôi (salicylic, anthranol, vitamin D3…), thuốc toàn thân (methotrexat, salazopyrin, cyclosporin A…) và thuốc sinh học (infliximab, adalimumab, secukinumab…) đều làm giảm hoặc ổn định bệnh và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh. Trong các thuốc toàn thân thì đến nay methotrexat (MTX) vẫn được xác định là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng. MTX là thuốc được Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận trong điều trị VKVN [13], mới đây là thuốc được Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015 [14] (European League against Rheumatism - EULAR) khuyến cáo dùng trong điều trị VKVN mức độ trung bình hoặc nặng [13], hiệu quả điều trị thay đổi tùy theo các nghiên cứu [15], có thể sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác hay phương pháp trị liệu khác. Ngoài ra, MTX có tác dụng trên tổn thương khớp và sang thương ở da, thuốc có giá thành thấp hơn rất nhiều so với các chế phẩm sinh học khác [16]. Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu về sinh bệnh học (HLA và rối loạn miễn dịch…) và điều trị vảy nến nói chung và VKVN nói riêng (thuốc cổ điển và thuốc sinh học mới). Tại Việt Nam, các nghiên cứu thường tập trung vào bệnh vảy nến thông thường, còn VKVN chưa nhiều, hoặc chưa được tổng kết công bố. Chính vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh", nhằm mục tiêu sau: 1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng của viêm khớp vảy nến tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến 3/2017. 2. Xác định tỷ lệ HLA-B27, Cw06, HLA-DR7 và mối liên quan với lâm sàng viêm khớp vảy nến. 3. Đánh giá hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat.
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN 1.1.1. Lâm sàng 1.1.1.1. Bệnh sử Tuổi khởi phát và tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến rất có ích trong việc đánh giá sự tiến triển của bệnh [4]. Nếu khởi phát bệnh sớm và tiền sử gia đình có người mắc bệnh thì tiên lượng bệnh VKVN sẽ tiến triển nặng và thường tái phát. 1.1.1.2. Biểu hiện của VKVN Rất đa dạng, từ viêm khớp trục đến viêm khớp ngoại vi, viêm bao hoạt dịch khớp và các mô xung quanh, viêm điểm bám gân, viêm xương, hình thành xương mới và phá hủy xương nghiêm trọng, các tổn thương này có thể xảy ra đồng thời với nhau. Hình 1.1. Hình ảnh VKVN. A: viêm ngón chân thứ 3 và 4. B: viêm chỗ bám gân gót Achilles bên phải. C: viêm ngón tay giữa. D: X quang bàn tay. Nguồn: Alice et al. J Am Acad Dermatol [17]
4 Hình ảnh tổn thương xương đặc trưng của VKVN gồm thoái hóa khớp, hẹp khe khớp, tăng sinh xương mới và xương bị viêm, hủy xương gây biến dạng, hình ảnh bút chì cắm trong tách “pencil in cup”, viêm đầu chi, cứng khớp, biến dạng hình cựa gà, viêm cột sống. Thoái hóa khớp liên đốt xa là một bằng chứng có độ nhạy và đặc hiệu cao giúp chẩn đoán VKVN. Viêm khớp ở khớp bàn tay thường gặp nhiều hơn viêm khớp bàn chân và tỉ lệ này gần 2/1. Viêm khớp ngón tay thường gặp hơn so với viêm các khớp ngón chân và không đối xứng [18]. Bảng 1.1. Tần suất các khớp bị tổn thương Khớp bị tổn thƣơng Tần suất Liên đốt ngón xa 10% Viêm đa khớp đối xứng 5 – 20% Viêm 1 khớp hoặc viêm ít khớp 70 – 80% Viêm khớp trục (viêm cột sống, khớp cùng – chậu) 5 – 20% Viêm khớp biến dạng Rất hiếm Nguồn: M. Elaine Husni, MD. Psoriatic arthritis (2016) [1] 1.1.1.3. Wright và Moll đã phân VKVN ra thành 5 dạng [17] - Dạng thường gặp nhất (80%): phần lớn dạng thường gặp là viêm một hay vài khớp ngoại biên không đối xứng, hay bỏ sót (khớp hông, gối, mắt cá, cổ tay), liên quan một số khớp nhỏ như khớp liên đốt gần hoặc xa, ít mòn xương, ít biến dạng và bảo tồn chức năng. Hình dáng tương tự bệnh gút nhẹ, hoặc sưng dạng xúc xích do tổn thương liên đốt gần và xa, và viêm bao hoạt dịch gân gấp. - Viêm khớp liên đốt xa ngón tay, chân (dạng cổ điển, khoảng 5%), thường kết hợp với tổn thương móng. - Viêm đa khớp đối xứng giống VKDT (chiếm khoảng 15%) thường nhẹ hơn VKDT, mòn xương, biến dạng và mất chức năng, nhưng phân biệt với viêm đa khớp dạng thấp là có tổn thương khớp liên đốt xa, viêm cột sống và RF (-). - Viêm khớp biến dạng „Arthritis mutilans‟, tương đối ít gặp (
5 ngắn và cứng ngón, thường ở phần đầu khớp liên đốt bàn và đốt ngón. Thường kết hợp với vảy nến mủ. - Viêm khớp trục: viêm cột sống gây cứng cổ và viêm khớp cùng chậu gây đau vùng lưng dưới và viêm cùng chậu thường kết hợp với viêm khớp ngoại biên. Tổn thương cột sống thường có triệu chứng im lặng nhưng thấy trên X quang, ảnh hưởng đến 1/3 các trường hợp VKVN. 1.1.1.4. Viêm khớp cột sống Đau lưng do viêm cột sống, xương cùng chậu, hay viêm điểm bám gân của các khớp trục: khởi phát trước 40 tuổi, đau âm ỉ vùng hông, lưng, khó xác định vị trí, không đau theo rễ dây thần kinh, kéo dài trên 3 tháng, cứng khớp, đau lúc sáng thức dậy hay lúc ngủ, chẩn đoán phân biệt với bệnh thoái hóa cột sống hay do chấn thương. 1.1.1.5. Viêm khớp liên đốt ngón xa Là điển hình của bệnh và thường kết hợp với VN móng. Ngón tay xúc xích: cũng là dấu hiệu điển hình của bệnh, xuất hiện trong 16 - 48%, đó là hiện tượng viêm cả khớp bàn ngón, khớp liên đốt gần và khớp liên đốt xa. 1.1.1.6. Viêm điểm bám gân Vị trí thường gặp nhất là vùng gân gót Achilles và cân cơ bàn chân, nơi bám gân và cơ xung quanh xương chậu, phần dưới xương bánh chè và khuỷu tay. Viêm khớp cột sống thật ra cũng là viêm điểm bám gân ở nhiều vị trí khác nhau. 1.1.1.7. Tổn thƣơng móng Tổn thương móng thường gặp trong VN, nhất là những bệnh nhân kèm viêm khớp. Tổn thương móng gặp ở khoảng 40% bệnh nhân VN. Tổn thương móng tăng dần theo tuổi, với thời gian mắc bệnh và độ lan rộng của bệnh.