Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:135

Thêm vào BST

Báo xấu

14
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate" trình bày các nội dung chính sau: Khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân điều trị tại Bệnh viện Da liễu Trung ương; Xác định một số nồng độ IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF- γ huyết thanh của bệnh vảy nến đỏ da toàn thân trước và sau điều trị bằng methotrexate; Đánh giá kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 PHẠM THỊ NGA NGHIÊN CỨU THAY ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN ĐỎ DA TOÀN THÂN BẰNG METHOTREXATE LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI-2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 PHẠM THỊ NGA NGHIÊN CỨU THAY ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN ĐỎ DA TOÀN THÂN BẰNG METHOTREXATE Ngành/Chuyên ngành: Nội khoa/Da liễu Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PSG.TS ĐẶNG VĂN EM PGS.TS LÊ HỮU DOANH HÀ NỘI-2023
LỜI CAM ĐOAN Tôi tên là Phạm Thị Nga, nghiên cứu sinh chuyên ngành Da liễu khóa 2, Viện nghiên cứu Y Dược học lâm sàng 108, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS. TS. Đặng Văn Em, Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu, Viện nghiên cứu Y Dược học lâm sàng 108 và Thầy PSG.TS. Lê Hữu Doanh, Giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực, khách quan đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này Hà nội, ngày 26/07/2023 Người viết cam đoan (ký và ghi rõ họ tên) PHẠM THỊ NGA
LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các Thầy Cô giáo, bạn bè, đồng nghiệp, gia đình và cơ quan: Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đặng Văn Em, PGS.TS Lê Hữu Doanh đã tận tình hướng dẫn, cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Trung tâm Đào tạo Sau đại học, Bộ môn-Trung tâm Da liễu dị ứng - Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã trang bị kiến thức, tạo điều kiện giúp đỡ cho tôi trong suốt thời gian học tập tại Viện. Tôi xin bày tỏ lòng cám ơn đến Ban Giám đốc, tập thể Khoa khám bệnh, khoa D2, Khoa D3, Khoa xét nghiệm- Bệnh viện Da liễu Trung ương, đến TS Đỗ Khắc Đại- Bộ môn Miễn dịch- Học viện Quân y đã tạo điều kiện và giúp đỡ để tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban Giám đốc, Khoa Da liễu Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp - nơi tôi công tác, đã tạo điều kiện và động viên tôi học tập tốt trong suốt quá trình làm nghiên cứu sinh. Tôi xin cảm ơn các bệnh nhân cùng gia đình họ đã đồng thuận, hợp tác giúp tôi có được số liệu nghiên cứu quý báu này. Hải phòng, ngày 26 /07/2023 Phạm Thị Nga
MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CÁM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ DANH MỤC ẢNH, HÌNH, SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................ 3 1.1. Đại cương về bệnh vảy nến đỏ da toàn thân .............................................. 3 1.1.1. Tình hình bệnh vảy nến đỏ da toàn thân ........................................... 3 1.1.2. Sinh bệnh học bệnh vảy nến đỏ da toàn thân .................................... 5 1.1.3. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân .......................... 10 1.1.4. Mô bệnh học bệnh vảy nến đỏ da toàn thân ................................... 13 1.1.5. Chẩn đoán bệnh vảy nến đỏ da toàn thân........................................13 1.1.6. Biến chứng......................................................................................14 1.1.7. Cập nhật chiến lược điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân............15 1.2. Vai trò cytokin trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân..........................17 1.2.1. Vai trò cytokin trong bệnh vảy nến thông thường..........................17 1.2.2. Vai trò cytokin trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân.......................22 1.3. Methotrexate trong điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân.................24 1.3.1.Cấu trúc methotrexate......................................................................25 1.3.2. Cơ chế tác dụng của methotrexate..................................................25 1.3.3. Hấp thu và thải trừ...........................................................................26 1.3.4. Liều và cách dùng...........................................................................26 1.3.5. Chỉ định và chống chỉ đinh.............................................................27
1.3.6. Quá liều methotrexate.....................................................................27 1.3.7. Tác dụng không mong muốn...........................................................28 1.3.8. Dạng sản phẩm................................................................................28 1.4. Các nghiên cứu về cytokin và điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate trên Thế giới và Việt Nam....................................................28 1.4.1. Các nghiên cứu trên Thế giới..........................................................28 1.4.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam..........................................................29 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng và vật liệu nghiên cứu.......................................................31 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................31 2.1.2. Vật liệu nghiên cứu.........................................................................33 2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................35 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................35 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................35 2.2.3. Các bước tiến hành..........................................................................35 2.2.4. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu..............................................37 2.2.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu...........................................38 2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu...............................................................43 2.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu......................................................43 2.3.1. Địa điểm nghiên cứu.......................................................................43 2.3.2. Thời gian nghiên cứu......................................................................44 2.4. Đạo đức nghiên cứu...........................................................................44 2.5. Hạn chế của đề tài..............................................................................44
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh VNĐDTT........46 3.1.1. Một số yếu tố liên quan ..................................................................46 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân..........................50 3.2. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh của bệnh nhân VNĐDTT.................................................................52 3.2.1. Đặc điểm của 2 nhóm......................................................................52 3.2.2. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh trước điều trị của bệnh nhân VNĐDTT...........................................53 3.2.3. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh sau điều trị của bệnh nhân VNĐDTT..............................................61 3.3. Kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate....65 3.3.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu............................................................65 3.3.2. Kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate.66 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh VNĐDTT........71 4.1.1. Một số yếu tố liên quan...................................................................71 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân..........................79 4.2. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh của bệnh nhân VNĐDTT.................................................................82 4.2.1. Đặc điểm của 2 nhóm......................................................................82 4.2.2. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh trước điều trị của bệnh nhân VNĐDTT...........................................83 4.2.3. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh sau điều trị của bệnh nhân VNĐDTT..............................................92
4.3. Kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate....93 4.3.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu............................................................93 4.3.2. Kết quả điều trị bệnh VNĐDTT bằng methotrexate.......................93 KẾT LUẬN........................................................................................................98 KIẾN NGHỊ.......................................................................................................100 CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO ẢNH MINH HỌA PHIẾU NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AND Deoxyribonucleic acid Acid nhân APC Antigen Presenting Cell Tế bào trình diện kháng nguyên ARN Acid Ribonucleic Acid nhân BC Epidermal growth factor Bạch cầu BCGF B cell growth factor Yếu tố phát triển tế bào B Food and Drug Cục quản lý thực phẩm và dược FDA Administration phẩm Hoa kỳ EGF Epidermal growth factor Yếu tố phát triển thượng bì HLA Human lymphocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người IgE Immunglobulin E HDL-C High densitylipoprotein Cholesterol tỷ trọng cao Human Immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch ở HIV Virus người Intercellular adhesion ICAM-1 Phân tử kết dính TB-1 molecule-1 Ig Immunoglobulin Globulin miễn dịch IL Interleukin INF-y Interferon-y KN Kháng nguyên Low densitylipoprotein LDL-C Cholesterol tỷ trọng thấp Cholesterol MTX Methotrexate
NNC Nhóm nghiên cứu NĐC Nhóm đối chứng NK-cell Natural killer cell Tế bào diệt tự nhiên Chỉ số diện tích và mức độ nặng PASI Psoriasis area severity index của vảy nến PUVA Psoralen Ultraviolet A Psoralen tia cực tím bước sóng A Serum glutamat oxaloacetat SGOT transaminase Serum glutamtat pyruvat SGPT transaminase TCD4 T helper TCD8 T supperssor Th T helper Th1 T helper 1 Th2 T helper 2 Th17 T helper 17 TNF-α Tumor necrosis factor- α,β Yếu tố hoại tử u UVA, B Ultraviolet A,B Tia cực tím A, B Erythrodermic Psoriasis VNĐDTT Vảy nến đỏ da toàn thân (EP) VNTT Psoriasis vulgaris (PV) Vảy nến thông thường
DANH MỤC CÁC ẢNH Ảnh 1.1. Vảy nến đỏ da toàn thân ............................................................. 11 Ảnh 1.2. Vảy nến đỏ da toàn thân (tổn thương da và móng).................. 12 Ảnh 2.1. Mẫu thuốc Methotrexate ............................................................ 33 Ảnh 2.2. Bộ kit xét nghiệm 7 cytokin......................................................33 Ảnh 2.3. Bộ kit xét nghiệm IL-17, IL-23.................................................. 34 Ảnh 2.4. Hệ Thống Bio-Plex xét nghiệm cytokin .................................... 34 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Ảnh hưởng của các cytokin đến đặc điểm lâm sàng ............... 22 Sơ đồ 2.1. Nguyên lý phát hiện đồng thời nhiều cytokin ......................... 40 Sơ đồ 2.2. Sơ đồ nghiên cứu ..................................................................... 45 Sơ đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo giới..................................46 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Quan niệm về sinh bệnh học bệnh vảy nến theo thời gian........10 Hình 1.2 Mạng lưới cytokin trong bệnh vảy nến......................................17 Hình 1.3. Cấu trúc methotrexate...............................................................25
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo tuổi khởi phát .................. 46 Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân VNĐDTTtheo tuổi đời .............................47 Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo thời gian bị bệnh ............. 47 Bảng 3.4. Phân bố từ VNTT sang VNĐDTT .......................................... 48 Bảng 3.5. Các yếu tố khởi phát liên quan đến VNĐDTT ........................ 48 Bảng 3.6.Tiền sử gia đình bị vảy nến của bệnh nhân VNĐDTT ............. 49 Bảng 3.7. Bệnh kết hợp gặp trong bệnh VNĐDTT ................................. 49 Bảng 3.8. Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân VNĐDTT ...................... 50 Bảng 3.9. Triệu chứng thực thể của bệnh nhân VNĐDTT ...................... 50 Bảng 3.10. Tổn thương móng của bệnh nhân VNĐDTT ........................ 51 Bảng 3.11. Vị trí khởi phát bệnh VNĐDTT ............................................. 51 Bảng 3.12. Phân bố mức độ bệnh VNĐDTT theo PASI .......................... 52 Bảng 3.13. So sánh đặc điểm của 2 nhóm ................................................ 52 Bảng 3.14. Đặc điểm riêng của nhóm nghiên cứu....................................53 Bảng 3.15. So sánh nồng độ các cytokine trước điều trị của 2 nhóm....... 54 Bảng 3.16. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị với giới tính .................................................................................... 55 Bảng 3.17. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị theo nhóm tuổi khởi phát ............................................................... 56 Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị theo nhóm tuổi ............................................................................... 57 Bảng 3.19. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị với mức độ PASI ............................................................................ 58 Bảng 3.20. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine nhóm NNC trước điều trị với thời gian bị bệnh .......................................................... 59 Bảng 3.21. Mối liên quan giữa các cytokine với nhau và với PASI trước điều trị ............................................................................................ 60 Bảng 3.22. So sánh nồng độ các cytokine trước và sau điều trị của NNC ......................................................................................................... 61
Bảng 3.23. So sánh nồng độ các cytokine sau điều trị của NNC với NĐC …….................................................................................................62 Bảng 3.24. Mối liên quan giữa các cytokine NNC sau điều trị với giới tính ......................................................................................................... 63 Bảng 3.25. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine nhóm bệnh sau điều trị với mức độ PASI ....................................................................... 64 Bảng 3.26. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu ............................................ 65 Bảng 3.27. Thay đổi chỉ số PASI theo thời gian điều trị ......................... 66 Bảng 3.28. Đánh giá kết quả điều trị theo PASI-50, PASI-75, PASI-90 66 Bảng 3.29. Kết quả theo mức độ đánh giá với thời gian điều trị ............. 67 Bảng 3.30 Liên quan giữa kết quả điều trị với giới tính .......................... 67 Bảng 3.31. Liên quan giữa kết quả điều trị với nhóm tuổi đời ................ 68 Bảng 3.32. Liên quan giữa kết quả điều trị với thời gian bị bệnh ........... 68 Bảng 3.33. Liên quan giữa kết quả điều trị với PASI .............................. 69 Bảng 3.34. Tác dụng không mong muốn của Methotrexate trên lâm sàng ......................................................................................................... 69 Bảng 3.35: Tác dụng không mong muốn của Methotrexate trên cận lâm sàng ................................................................................................ 70
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến đỏ da toàn thân (VNĐDTT) là một trong những thể nặng của bệnh vảy nến, chiếm khoảng 1-2,25% ở bệnh nhân vảy nến [1]. Lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân đặc trưng là đa số có bệnh vảy nến thông thường trước đó và bệnh tiến triển nặng với ban đỏ có vảy khắp cơ thể bao gồm mặt, bàn tay, bàn chân, móng, thân mình và các chi, được chẩn đoán khi tổn thương chiếm trên 90% diện tích bề mặt của cơ thể, kèm theo các rối loạn về sinh hóa, nước, điện giải và thương tổn các cơ quan bộ phận, làm ảnh hưởng đến chức năng và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [2], [3], [4]. Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh vảy nến đỏ da toàn thân có xu hướng tăng do lạm dụng corticioid khi điều trị bệnh vảy nến, theo Đặng Văn Em và cộng sự gặp 6,8% [5]. Sinh bệnh học bệnh VNĐDTT vẫn chưa được hiểu đầy đủ so với bệnh vảy nến thông thường (VNTT). Cơ chế bênh sinh bệnh VNTT được biết bắt nguồn từ sự tương tác bất thường giữa các tế bào lympho T, tế bào đuôi gai, tế bào sừng, bạch cầu trung tính và các cytokine tiền viêm, dẫn đến kích hoạt trục miễn dịch Th17/Th1 [6]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò của Th2 trong bệnh VNĐDTT với ba khám phá: (1) tỷ lệ Th1/Th2 thấp hơn so với VNTT; (2) nồng độ IL-4 và IL-10 cao hơn VNTT và người khỏe, (3) tỷ lệ IFN-γ/IL4 giảm dưới 1 [7] và tập hợp con tế bào T chiếm ưu thế sau Th2 trong các tổn thương VNĐDTT [8]. Như vậy, Th2 chiếm ưu thế trong VNĐDTT và các cytokine của Th2 (IL-4, IL-6, IL-10, IL-13) trong bệnh VNĐDTT tăng hơn các cytokine khác [8],[9],[10]. Điều trị bệnh VNĐDTT đã được Hội đồng y tế bệnh vảy nến Hoa Kỳ công bố các hướng dẫn đồng thuận điều trị và quản lý bệnh VNĐDTT . Họ ủng hộ sử dụng cyclosporine hoặc infliximab như một liệu pháp đầu tay trong khi bệnh VNĐDTT cấp tính và không ổn định còn những trường hợp ổn định hơn thì methotrexate và acitretine là thuốc được ưu tiên [1]. Với một chiến lược điều trị bao gồm giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì, cùng với một chiến lược
2 dùng thuốc đơn độc-kết hợp luân chuyển và kế tiếp đã giúp cho người bệnh cải thiện được chất lượng cuộc sống ngày một tốt hơn [5]. Methotrexate (MTX) đến nay vẫn được xác định là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và bệnh VNĐDTT nói riêng [5]. Thực tế lâm sàng thì MTX rất hiệu quả, an toàn nếu sử dụng đúng phương pháp, đúng liều. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VNĐDTT, về các cytokine trước điều trị nhưng chưa có nghiên cứu nào về cytokine sau điều trị. Tại Việt Nam chưa có đề tài nào nghiên cứu về mối liên quan của các cytokine (IL-2, IL- 4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF- γ) trong bệnh VNĐDTT trước điều trị và sau điều trị bẳng methotrexate. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân điều trị tại Bệnh viện Da liễu Trung ương. 2. Xác định một số nồng độ IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF- γ huyết thanh của bệnh vảy nến đỏ da toàn thân trước và sau điều trị bằng methotrexate. 3. Đánh giá kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate.
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cƣơng về bệnh vảy nến đỏ da toàn thân 1.1.1. Tình hình bệnh vảy nến đỏ da toàn thân Bệnh vảy nến là bệnh viêm da mạn tính ảnh hưởng đến khoảng 2-3% dân số thế giới [11]. Bệnh vảy nến đỏ da toàn thân là một thể nặng của bệnh vảy nến. Vảy nến đỏ da toàn thân được chẩn đoán xác định ở những bệnh nhân vảy nến có tổn thương da trên 90% (có tác giả 75%) diện tích cơ thể [1]. Tại Việt Nam, hiện nay có rất ít nghiên cứu về bệnh VNĐDTT 1.1.1.1.Tỷ lệ mắc bệnh Theo Rasnik và cộng sự [1], vảy nến đỏ da toàn thân chiếm 1-2,25% tổng số bệnh nhân vảy nến. Tỷ lệ hàng năm thay đổi theo từng quốc gia. Theo Goeckerman bệnh vảy nến đỏ da toàn thân chiếm 1% {trích dẫn theo [5]} Theo Huriez chiếm 6,3% tổng số bệnh vảy nến{trích dẫn theo [12]}. Theo Đăng Văn Em và công sự gặp 6,8% tổng số bệnh nhân vảy nến điều trị nội trú [5] 1.1.1.2.Tuổi và giới mắc bệnh Bệnh vảy nến đỏ da toàn thân được quan sát ở mọi lứa tuổi, nhưng chủ yếu là nam giới. Theo Hawilo và công sự -2011, với 60 bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân thì có 46 nam (76,7%), nữ 14 (23,3%), tuổi trung bình 53,7 [13], theo Boy và cộng sự cho thấy tỷ lệ nam nữ là 3/1 [14]. Theo Viguier và cộng sự-2012, trong 28 bệnh nhân bệnh vảy nến đỏ da toàn thân có 20 nam, 8 nữ trong đó bệnh nhân da trắng có 13, Bắc phi có 6, châu Á có 4, da đen có 2. Tuổi trung bình bị vảy nến là 23, tuổi trung bình bị vảy nến đỏ da toàn thân là 40 [2].
4 1.1.1.3.Tiền sử gia đình Tiền sử gia đình gặp trong bệnh vảy nến có khác nhau ở các nghiên của các tác giả chiếm từ 15-45% [1], [15]. Theo Viguier và cộng sự, tiền sử gia đình có người bị bệnh vảy nến có 9 trường, hợp chiếm 32% [2] Theo Boyd và cộng sự -1989, tiền sử gia đình chiếm 50% [14], theo Nguyễn Hữu Sáu, tiền sử gia đình chiếm 15% [16]. 1.1.1.4. Bệnh kết hợp Các bệnh phối hợp trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân cũng giống như bệnh vảy nến thể thông thường, thường kèm theo các bệnh lupus ban đỏ hệ thống, pemphigus, bạch biến. Ngoài ra, đặc biệt bệnh vảy nến đỏ da toàn thân thường kèm theo các bệnh tăng huyết áp, xơ gan, đái tháo đường và có rối loạn chuyển hóa. Hội chứng chuyển hóa là tập hợp một số yếu tố nguy cơ như đái tháo đường, bệnh tim mạch. Theo Bhakrao và cộng sự, tỷ lệ bị bệnh suy nhược thần kinh trong những bệnh nhân vảy nến cao hơn người bình thường, thực tế phần lớn bệnh nhân vảy nến thuộc type thần kinh dễ bị kích thích, dễ cáu gắt và hay lo lắng [17]. Theo Stinco và cộng sự-2015, bệnh mày đay gặp 12%, bệnh viêm mũi dị ứng, hen phế quản gặp 14% trong tổng số bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân [18]. Bệnh vảy nến kết hợp với cao huyết áp có thể được giải thích bởi những yếu tố do dùng thuốc, ngoài ra tác động của lối sống cũng có thể được coi như liên quan đến tính chất mạn tính của bệnh. Những yếu tố nguy cơ chính của hội chứng chuyển hóa là béo phì, kháng insulin, tăng đường huyết lúc đói, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp. Trong đó nhiều nghiên cứu ở Việt Nam và trên thế giới đều cho thấy rằng rối loạn lipid ở bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân nói riêng và vảy nến nói chung chiếm tỷ lệ rất cao. Rối loạn lipid là tình trạng tăng cholesterol, triglycerid máu hoặc cả hai, hoặc giảm nồng độ lipoprotein trọng lượng phân tử cao, tăng nồng độ lipoprotein trọng lượng phân tử thấp làm tăng quá trình xơ vữa động mạch. Việc
5 rối loạn lipid máu phổ biến ở các bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân cũng làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch, đặc biệt là xơ vữa động mạch. Nghiên cứu của Viguier và cộng sự, có một bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân bị chết đột ngột nguyên nhân nghĩ nhiều đến là nhồi máu cơ tim [15]. 1.1.2. Sinh bệnh học bệnh vảy nến đỏ da toàn thân 1.1.2.1. Yếu tố khởi động bệnh vảy nến đỏ da toàn thân Bệnh vảy nến thể thông thường đã có những thông tin về sinh bệnh học khá phong phú và đầy đủ còn sinh bệnh học bệnh vảy nến đỏ da toàn thân đến nay còn rất ít thông tin được công bố. Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng với các bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân có nhiều yếu tố kích hoạt làm phát bệnh: nhiễm khuẩn, ánh nắng, chấn thương tâm lý, nghiện rượu, bệnh hệ thống, tiếp xúc với thuốc, tiếp xúc với hóa học, đặc biệt tiền sử sử dụng cortioid đường toàn thân có thể kích hoạt nhanh chóng vảy nến thông thường thành vảy nến đỏ da toàn thân [19], [20], [21]. Các nguyên nhân kích hoạt vảy nến đỏ da toàn thân đôi khi rất khó để phân biệt kích hoạt từ các bệnh kèm theo sau vảy nến đỏ da toàn thân hay nguyên phát ban đầu. Theo Nguyễn Hữu Sáu, số lượng bệnh nhân sau dùng corticoid đường toàn thân dẫn đến vảy nến đỏ da toàn thân là 13,2%, sau dùng thuốc nam là 48,5% [16]. Một nguyên nhân quan trọng nữa là hiện tượng bật bóng sau khi dừng đột ngột thuốc ức chế miễn dịch hoặc thuốc sinh học, trong đó việc sử dụng corticoid là một trong những yếu tố thúc đẩy vảy nến thành vảy nến đỏ da toàn thân và gây nên hiện tượng nhiễm trùng nặng [22]. Các yếu tố kích hoạt bệnh vảy nến đỏ da toàn thân, được Rasnik và cộng sự-2016 xác định gồm: -Yếu tố kích hoạt môi trường được ghi nhận cháy nắng, chấn thương da, căng thẳng cảm xúc, nghiện rượu và nhiễm trùng... [4], [23], [24], [25]. -Yếu tố kích hoạt là các hóa chất: chất sử dụng chụp cắt lớp vi tính, hắc ín bôi ngoài, thuốc lá, sử dụng Bupropion...[26], [27], 28].
6 -Yếu tố kích hoạt do bệnh toàn thân kết hợp: HIV, bệnh bạch cầu, u lympho tế bào T, bệnh goutte, bệnh tiền ung thư... [23], [29], [30]. -Yếu tố kích hoạt là thuốc: thuốc chống sốt rét, trimethoprim/sulfamethoxazole, lạm dụng cortiocoid đường toàn thân...[31], [32], [33], [34], [35]. 1.1.2.2. Vai trò của miễn dịch trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân Sinh bệnh học bệnh đỏ da toàn thân vảy nến cho đến nay chưa được làm sáng tỏ. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy bệnh có liên quan tới chủ yếu là T helper 2 (Th2). Mặc dù lớp I của kháng nguyên HLA-CW6, HLA-B57, HLA- B13, và HLA-B17 có liên quan đến đột biến bệnh vảy nến thông thường và đột biến IL36RN đã được chứng minh gắn liền với bệnh vẩy nến mụn mủ nhưng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân rất ít được biết đến liên quan đến yếu tố di truyền. Li và cộng sự-2005, nghiên cứu trên 16 bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân cho thấy sự gia tăng Immunoglobulin E trong huyết thanh bệnh nhân vảy nến so với nhóm chứng với p
7 Có sự đảo ngược tỷ lệ IFN-γ/IL-4 ở bệnh nhân vảy nến, cho thấy cả cytokine Th1 và Th2 đã tham gia vào sinh bệnh học của vảy nến đỏ da toàn thân, đặc biệt vai trò của Th2 nổi bật hơn so với Th1 [7]. Nồng độ IFN-γ tăng lên đáng kể ở bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân và vảy nến thể thông thường. Trong giai đoạn đầu, mức độ biểu hiện của IFN-γ thấp và đóng vai trò bảo vệ cho cơ thể con người; vào giai đoạn cuối hoặc trong đợt cấp của bệnh, biểu hiện quá mức bệnh lý của IFN-γ gây tăng tốc thiệt hại của mô, và cùng một lúc liều cao IFN-γ tăng cũng làm tăng tính nhạy cảm của da [38]. Các cytokine Th2 là IL-4 và IL-13 là tín hiệu cần thiết cho tổng hợp IgE [38]. IL-4 được tạo ra bởi tế bào Th2, tế bào NK, tế bào mast, bạch cầu ưa eosin và bạch cầu trung tính [36], [7], [39]. Tế bào Th2 hoạt hóa và tế bào mast sản xuất IL-13. Keratinocytes không tạo ra IL-4 hoặc IL-13, nhưng được tham gia vào IL-4 hoặc IL-13. Tăng IgE trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân cho thấy sự dịch chuyển từ Th1 đến Th2 đã xảy ra trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân. Nếu như bệnh vảy nến thông thường được coi là bệnh của Th1 thì bệnh vảy nến đỏ da toàn thân lại được coi như bệnh liên quan nhiều đến Th2 hơn. Tuy nhiên, cũng cần phải có thêm nhiều nghiên cứu để làm rõ mức độ IgE tăng trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân đóng vai trò quan trọng như thế nào. Các nghiên cứu gần đây trên 16 bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân cho thấy có sự tăng hoạt hóa Th2 [7], [40]. Nghiên cứu này đã phát hiện ba yếu tố quan trọng liên quan đến sinh bệnh học của bệnh vảy nến đỏ da toàn thân: - Thứ nhất là tỷ lệ của Th1/Th2 là thấp hơn đáng kể trong vảy nến đỏ da toàn thân so với bệnh nhân vảy nến thông thường. - Thứ hai là nồng độ IL-4 và IL-10 là cao hơn đáng kể ở bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân so với vảy nến thông thường và bệnh nhân khỏe mạnh. - Thứ 3 là tỷ lệ (IFN)-γ/IL-4 và T-box thể hiện trong tế bào T/GATA- binding protein-3 (GATA-3) ở bệnh nhân vảy nến đỏ da toàn thân đều