Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Xây dựng phương pháp định lượng Vildagliptin trong huyết tương người bằng sắc ký lỏng khối phổ

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:101

Thêm vào BST

Báo xấu

42
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn Thạc sĩ Hóa học "Xây dựng phương pháp định lượng Vildagliptin trong huyết tương người bằng sắc ký lỏng khối phổ" trình bày các nội dung chính sau: Xây dựng và xác nhận giá trị sử dụng pháp định lượng vildagliptin trong huyết tương người bằng sắc ký lỏng khối phổ; Ứng dụng định lượng vildagliptin trong huyết tương người tình nguyện bằng phương pháp vừa xác nhận giá trị sử dụng phục vụ đánh giá tương đương sinh học.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Xây dựng phương pháp định lượng Vildagliptin trong huyết tương người bằng sắc ký lỏng khối phổ

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- Trần Thị Nga XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VILDAGLIPTIN TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI BẰNG SẮC KÝ LỎNG KHỐI PHỔ LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2021
BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- Trần Thị Nga XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VILDAGLIPTIN TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI BẰNG SẮC KÝ LỎNG KHỐI PHỔ Chuyên ngành: Hoá phân tích Mã số: 8440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: Hướng dẫn 1: TS. Dương Tuấn Hưng Hướng dẫn 2: TS. Tạ Mạnh Hùng Hà Nội – 2021
i Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực. Những kết luận của luận văn chưa công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2021 Tác giả Trần Thị Nga
ii Lời cảm ơn Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Dương Tuấn Hưng và TS. Tạ Mạnh Hùng đã tận tình hướng dẫn và quan tâm giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô công tác tại Học Viện Khoa Học và Công Nghệ đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập tại trường. Tôi xin cảm ơn Ban giám đốc – Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương đã tạo điều kiện cho tôi học tập và nghiên cứu tại Viện. Tôi xin chân thành cảm ơn tới toàn thể cán bộ của Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học – Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương đã chia sẻ và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ và động viên để tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận văn. Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2021 Học viên Trần Thị Nga
iii Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt Từ viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng việt AN Analyte Chất phân tích AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong CC Calibration Curve Đường chuẩn CV Coefficient of Variation Hệ số biến thiên Cmax Maximum Concentration Nồng độ đỉnh CTPT Molecular Formula Công thức phân tử DĐH Pharmacokinetics Dược động học Cơ quan quản lý thuốc Châu EMA European Medicines Agency Âu ESI Electrospray Ionization Ion hóa kiểu phun điện Thực hành tốt phòng thí GLP Good Laboratory Practices nghiệm HD Hạn dùng High Performance Liquid HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao Chromatography HQC High Quality Control Mẫu kiểm tra ở nồng độ cao High Quality Control Mẫu kiểm tra độ ổn định ở HQCS Stability nồng độ cao HT Plasma Huyết tương
iv HTT Blank Plasma Huyết tương trắng KLPT Molecular Weight Khối lượng phân tử IS Internal Standard Chất chuẩn nội Liquid Chromatography – LC-MS Sắc ký lỏng khối phổ Mass spectrometry Liquid Chromatography – LC-MS/MS Sắc ký lỏng hai lần khối phổ Tandem Mass Spectrometry LLE Liquid – Liquid Extraction Chiết lỏng – lỏng Lower Limit of LLOQ Giới hạn định lượng dưới Quantification LQC Low Quality Control Mẫu kiểm tra ở nồng độ thấp Low Quality Control Mẫu kiểm tra độ ổn định ở LQCS Stability nồng độ thấp MeCN Acetonitril MeOH Methanol m/z Mass to charge ratio Khối lượng/điện tích MF Matrix Factor Hệ số nền mẫu Middle Quality Control Mẫu kiểm tra ở nồng độ MQC Samples trung bình Multiple Reaction MRM Đo chọn lọc đa ion Monitoring NTN Người tình nguyện
v Nucleoside Reverse Thuốc ức chế enzyme sao NRTI Transcriptase Inhibitor chép ngược nucleosid Protein Precipitation Kỹ thuật kết tủa protein hay PPT Technique Kết tủa protein PTHQ Regression Equation Phương trình hồi quy QC Quality Control Mẫu kiểm tra QCP Quality Control Plan Kế hoạch quản lý chất lượng SĐK Số đăng kí SKD Bioavailability Sinh khả dụng SDS Sodium Dodecyl Sulfate Natri dodecyl sulfat SKĐ Sắc ký đồ SPE Solid Phase Extraction Chiết pha rắn SST System Suitablity Test Độ thích hợp của hệ thống TBME Tert butyl methyl ether TĐSH Bioequivalence Tương đương sinh học Thời gian đạt nồng độ thuốc Tmax tối đa trong máu tR Retention Time Thời gian lưu TB Mean Trung bình Upper Limit of ULOQ Giới hạn định lượng trên Quantification
vi The United States – The Cơ quan Quản lý Thực phẩm US-FDA Food and Drug và Dược phẩm Hoa Kỳ Administration National Institute of Drug Viện Kiểm nghiệm Thuốc VKNTTW Quality Control Trung Ương WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới WSS Working Standard Solutions Dung dịch chuẩn làm việc
vii Danh mục các bảng Bảng 1.1. Một số nghiên cứu định lượng VDG trong huyết tương người ....... 6 Bảng 2.1. Các chất chuẩn được sử dụng ....................................................... 19 Bảng 2.2. Cách chuẩn bị đường chuẩn trong huyết tương ............................. 25 Bảng 2.3. Cách chuẩn bị mẫu LLOQ trong huyết tương ............................... 25 Bảng 2.4. Cách chuẩn bị mẫu QC trong huyết tương .................................... 26 Bảng 3.1. Điều kiện nguồn ion hoá............................................................... 35 Bảng 3.2. Điều kiện sắc ký ........................................................................... 41 Bảng 3.3. Điều kiện khối phổ định lượng VDG và IS ................................... 42 Bảng 3.4. Kết quả đánh giá sự phù hợp của hệ thống ................................... 44 Bảng 3.5. Ảnh hưởng của mẫu trắng tại thời điểm trùng tR của VDG và IS .. 47 Bảng 3.6. Kết quả khảo sát đường chuẩn theo mô hình weighting 1/x2......... 48 Bảng 3.7. Tín hiệu đo pic của mẫu LLOQ và mẫu Zero tại tR của VDG ....... 50 Bảng 3.8. Độ đúng, độ chính xác của mẫu LLOQ ........................................ 50 Bảng 3.9. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của nền mẫu .................................... 52 Bảng 3.10. Kết quả đánh giá độ nhiễm chéo ................................................. 53 Bảng 3.11. Độ đúng, độ chính xác trong ngày và khác ngày......................... 54 Bảng 3.12. Độ lặp lại khi tiêm lại ................................................................. 55 Bảng 3.13. Độ đúng, độ chính xác khi pha loãng.......................................... 57 Bảng 3.14. Kết quả khảo sát độ thu hồi của IS ............................................. 58 Bảng 3.15. Kết quả khảo sát độ thu hồi của VDG......................................... 59 Bảng 3.16. Kết quả độ ổn định dung dịch chuẩn gốc VDG theo thời gian .... 61 Bảng 3.17. Kết quả độ ổn định dung dịch nội chuẩn gốc theo thời gian........ 62 Bảng 3.18. Kết quả độ ổn định dung dịch chuẩn gốc trong thời gian ngắn ... 62
viii Bảng 3.19. Kết quả độ ổn định dung dịch chuẩn nội gốc trong thời gian ngắn ..................................................................................................................... 63 Bảng 3.20. Độ ổn định của mẫu huyết tương sau 6 chu kỳ đông – rã............ 64 Bảng 3.21. Kết quả độ ổn định của mẫu huyết tương trong thời gian ngắn ... 66 Bảng 3.22. Độ ổn định của mẫu huyết tương không kiềm hoá trong thời gian ngắn bảo quản trong thùng đá (~ 4°C) .......................................................... 68 Bảng 3.23. Độ ổn định của huyết tương trong thời gian dài (77 ngày) .......... 70 Bảng 3.24. Kết quả độ ổn định của mẫu bảo quản trong autosampler ........... 71 Bảng 3.25. Kết quả nồng độ VDG trong huyết tương 01 NTN ..................... 74
ix Danh mục các hình Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Vildagliptin ................................................. 3 Hình 1.2. Sơ đồ cấu tạo của thiết bị sắc ký lỏng khối phổ ............................... 9 Hình 1.3. Cấu tạo và cơ chế hoạt động của phổ khối tứ cực chập ba............. 11 Hình 3.1. Phổ khối của dung dịch chuẩn VDG với chế độ ESI (+) ............... 32 Hình 3.2. Cơ chế phân mảnh của Vildagliptin .............................................. 32 Hình 3.3. Giản đồ tối ưu điện thế bộ phận thu mẫu ...................................... 33 Hình 3.4. Sắc ký đồ mẫu huyết tương có chuẩn VDG, carbamazepin, metoprolol, diltiazem ................................................................................... 34 Hình 3.5. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn chứa VDG khi sử dụng hệ pha động MeCN:amoni axetat 2mM (8:2) ................................................................... 36 Hình 3.6. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn chứa VDG khi sử dụng hệ pha động MeCN:amoni axetat 2mM (9:1) ................................................................... 36 Hình 3.7. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn chứa VDG khi sử dụng hệ pha động MeCN:amoni bicacbonat 1mM (95:5) .......................................................... 37 Hình 3.8. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn chứa VDG khi sử dụng hệ pha động MeCN:amoni bicacbonat 1mM (90:10) ........................................................ 37 Hình 3.9. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn chứa VDG khi sử dụng hệ pha động MeCN:amoni bicacbonat 2mM (85:15) ........................................................ 38 Hình 3.10. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn chứa VDG khi sử dụng hệ pha động MeCN:amoni bicacbonat 2mM (80:20) ........................................................ 38 Hình 3.11. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn chứa VDG và IS với điều kiện tối ưu . 39 Hình 3.12. Quy trình xử lý mẫu .................................................................... 40 Hình 3.13. Sắc ký đồ mẫu huyết tương chứa VDG và IS tại chế độ ESI (+) . 43 Hình 3.14. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương trắng có pha IS và chuẩn VDG ở nồng độ 288 ng/mL ...................................................................................... 44 Hình 3.15. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương trắng (Blank)............................. 45
x Hình 3.16. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương trắng có pha IS (Zero) ............... 46 Hình 3.17. Sắc ký đồ của mẫu HTT có pha IS và chuẩn VDG nồng độ 3 ng/mL (LLOQ) ........................................................................................................ 46 Hình 3.18. Đồ thị phần dư của các đường chuẩn thực nghiệm theo mô hình weighting 1/x2 .............................................................................................. 48 Hình 3.19. Sắc ký đồ mẫu huyết tương NTN trước khi uống thuốc .............. 75 Hình 3.20. Sắc ký đồ mẫu huyết tương NTN sau khi uống thuốc 1,33 giờ ... 76 Hình 3.21. Sắc ký đồ mẫu huyết tương NTN sau khi uống thuốc 12 giờ ...... 76 Hình 3.22. Sắc ký đồ mẫu huyết tương NTN sau khi uống thuốc 24 giờ ...... 77 Hình 3.23. Đường cong nồng độ VDG trong mẫu huyết tương của NTN theo thời gian ....................................................................................................... 77
xi MỤC LỤC Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt ............................................................ iii Danh mục các bảng ...................................................................................... vii Danh mục các hình ........................................................................................ ix MỤC LỤC .................................................................................................... xi MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................... 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ VILDAGLIPIN ....................................................... 3 1.1.1. Công thức cấu tạo và tính chất hoá lý ............................................... 3 1.1.2. Dược động học ................................................................................. 3 1.1.3. Một số phương pháp định lượng Vildagliptin ...................................... 5 1.2. SẮC KÝ LỎNG KHỐI PHỔ ................................................................ 8 1.2.1. Nguyên lý hoạt động của thiết bị phân tích khối phổ ........................ 8 1.2.2. Thiết bị sắc ký lỏng khối phổ ............................................................ 9 1.2.2.1. Bộ phận nạp mẫu ..................................................................... 9 1.2.2.2. Nguồn ion hoá ....................................................................... 10 1.2.2.3. Bộ phận phân tích khối .......................................................... 10 1.2.2.4. Bộ phận phát hiện (detector) .................................................. 12 1.2.2.5. Bộ xử lý dữ liệu ..................................................................... 12 1.3. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH THUỐC TRONG DỊCH SINH HỌC 12 1.3.1. Kỹ thuật xử lý mẫu ......................................................................... 12 1.3.1.1. Kỹ thuật kết kết tủa protein (PPT) ......................................... 13 1.3.1.2. Kỹ thuật chiết lỏng – lỏng (LLE) ........................................... 13 1.3.1.3. Kỹ thuật chiết pha rắn (SPE) ................................................. 14
xii 1.3.2. Xác nhận giá trị sử dụng của phương pháp phân tích thuốc trong dịch sinh học .................................................................................................... 15 1.3.2.1. Độ chọn lọc ........................................................................... 15 1.3.2.2. Giới hạn định lượng dưới (LLOQ) ......................................... 15 1.3.2.3. Đường chuẩn và khoảng tuyến tính ....................................... 16 1.3.2.4. Ảnh hưởng của nền mẫu ........................................................ 16 1.3.2.5. Độ nhiễm chéo....................................................................... 17 1.3.2.6. Độ đúng, độ chính xác trong ngày và khác ngày .................... 17 1.3.2.7. Độ thu hồi .............................................................................. 17 1.3.2.8. Độ ổn định của hoạt chất trong dịch sinh học ........................ 18 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 19 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 19 2.2. NGUYÊN VẬT LIỆU ......................................................................... 19 2.2.1. Hoá chất, chất chuẩn ....................................................................... 19 2.2.2. Mẫu huyết tương trắng ................................................................... 20 2.2.3. Dung môi, hoá chất......................................................................... 20 2.2.4. Dụng cụ, thiết bị ............................................................................. 20 2.3. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................. 21 2.3.1. Xây dựng và xác nhận giá trị sử dụng của phương pháp phân tích trên hệ thống LC-MS/MS ................................................................................ 21 2.3.1.1. Xây dựng điều kiện khối phổ xác định VDG và chuẩn nội .... 21 2.3.1.2. Khảo sát điều kiện sắc ký ...................................................... 22 2.3.1.3. Khảo sát quy trình xử lý mẫu huyết tương ............................. 22 2.3.1.4. Xác nhận giá trị sử dụng của phương pháp phân tích ............. 23 2.3.1.5. Phương pháp tính kết quả ...................................................... 26
xiii 2.3.2. Xác định nồng độ VDG trong mẫu huyết tương người tình nguyện 28 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 31 3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH ................... 31 3.1.1. Điều kiện khối phổ và lựa chọn chuẩn nội để định lượng Vildagliptin 31 3.1.1.1. Điều kiện khối phổ định lượng Vildagliptin ........................... 31 3.1.1.2. Khảo sát lựa chọn chuẩn nội .................................................. 34 3.1.1.3. Tối ưu hóa các điều kiện khối phổ ......................................... 35 3.1.2. Khảo sát điều kiện sắc ký ............................................................... 35 3.1.3. Nghiên cứu quy trình xử lý mẫu huyết tương.................................. 40 3.1.4. Xây dựng phương pháp định lượng VDG trong huyết tương .......... 41 3.1.4.1. Quy trình xử lý mẫu huyết tương ........................................... 41 3.1.4.2. Điều kiện khối phổ ................................................................ 41 3.1.5. Xác nhận giá trị sử dụng của phương pháp ..................................... 43 3.1.5.1. Sự phù hợp của hệ thống LC-MS/MS .................................... 43 3.1.5.2. Độ chọn lọc của phương pháp ............................................... 45 3.1.5.3. Đường chuẩn và khoảng tuyến tính ....................................... 48 3.1.5.4. Xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ) .......................... 49 3.1.5.5. Ảnh hưởng của nền mẫu ........................................................ 51 3.1.5.6. Độ nhiễm chéo....................................................................... 52 3.1.5.7. Độ đúng, độ chính xác trong ngày và khác ngày .................... 53 3.1.5.8. Độ lặp lại khi tiêm lại ............................................................ 54 3.1.5.9. Độ đúng, độ chính xác khác khi pha loãng mẫu 2 lần ............ 56 3.1.5.10. Xác định độ thu hồi của chất phân tích và chuẩn nội ........... 57 3.1.5.11. Nghiên cứu độ ổn định......................................................... 60
xiv 3.2. KẾT QUẢ ĐỊNH LƯỢNG VDG TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI TÌNH NGUYỆN ........................................................................................ 73 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................ 79 4.1. KẾT LUẬN ........................................................................................ 79 4.2. KIẾN NGHỊ ........................................................................................ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 81 PHỤ LỤC .................................................................................................... 85
1 MỞ ĐẦU Vildagliptin, một chất thuộc nhóm thuốc tăng cường chức năng tiểu đảo tụy, là chất ức chế dipeptidyl-peptidase-4(DPP-4) mạnh và chọn lọc nên cải thiện được sự kiểm soát đường huyết [1-3]. Sự ức chế DPP-4 của vildagliptin làm tăng nồng độ các hormone incretin GLP-1 (glucagon-like peptide 1) và GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) nội sinh lúc đói và sau bữa ăn. Thuốc được chỉ định như một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn và luyện tập để cải thiện sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 (T2DM), đơn trị liệu hoặc phối hợp với thuốc điều trị đái tháo đường khác [4]. Hiện nay, một số doanh nghiệp dược trong nước đã và đang nghiên cứu sản xuất các chế phẩm chứa vildagliptin. Tuy nhiên, việc kiểm soát chất lượng của các thuốc này thông qua đánh giá tương đương sinh học chưa được thực hiện đầy đủ. Để xác định được chính xác nồng VDG trong máu, đánh giá chất lượng của thuốc cũng như hiệu quả điều trị trong lâm sàng của thuốc, cần thiết phải thực hiện các nghiên cứu sinh khả dụng (SKD) và đánh giá tương đương sinh học (TĐSH). Kết quả đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học giúp các bác sĩ có thêm cơ sở để lựa chọn thuốc thay thế hiệu quả hay hiệu chỉnh liều dùng cho phù hợp với từng bệnh nhân. Một trong những nội dung quan trọng của nghiên cứu đánh giá SKD và TĐSH là xây dựng quy trình chiết tách, xử lý mẫu và phân tích định lượng nồng độ thuốc trong dịch sinh học. Quá trình phân tích thuốc trong dịch sinh học thường gặp nhiều khó khăn do nồng độ thuốc trong mẫu thấp, nền mẫu có nhiều thành phần tạp chất gây ảnh hưởng đến quá trình phân tích. Hơn nữa khi vào cơ thể dưới sự tác động của rất nhiều loại enzym thì thuốc có thể bị chuyển hóa thành nhiều chất khác nhau nhưng có cấu trúc và tính chất tương tự như hoạt chất cần phân tích. Vì vậy, cần phải xây dựng được một phương pháp thích hợp có đủ độ nhạy và độ tin cậy theo quy định về xác nhận giá trị sử dụng của phương pháp phân tích trong dịch sinh học. Do có độ nhạy và độ chọn lọc cao nên kỹ thuật sắc ký lỏng khối phổ ngày càng được ứng dụng nhiều trong phân tích thuốc trong dịch sinh học [5].
2 Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Xây dựng phương pháp định lượng Vildagliptin trong huyết tương người bằng sắc ký lỏng khối phổ” với mục đích xây dựng được một phương pháp phân tích phù hợp, để định lượng vildagliptin trong huyết tương người. Kết quả nghiên cứu sẽ góp phần nâng cao chất lượng thuốc trên thị trường cũng như đáp ứng yêu cầu điều trị trong lâm sàng. Mục tiêu cụ thể của đề tài là: 1. Xây dựng và xác nhận giá trị sử dụng pháp định lượng vildagliptin trong huyết tương người bằng sắc ký lỏng khối phổ. 2. Ứng dụng định lượng vildagliptin trong huyết tương người tình nguyện bằng phương pháp vừa xác nhận giá trị sử dụng phục vụ đánh giá tương đương sinh học.
3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ VILDAGLIPIN 1.1.1. Công thức cấu tạo và tính chất hoá lý Công thức phân tử, công thức cấu tạo và tính chất hoá lý cơ bản của Vildagliptin được trình bày dưới đây [6]: Tên khoa học: (2S)-1-[2-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile. Công thức phân tử: C17H25N3O2 Khối lượng phân tử: 303,4 g/mol pKa = 9,03 LogP = 1,12 Tính tan trong nước: 1,75mg/mL Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Vildagliptin 1.1.2. Dược động học Một số tính chất dược động học cơ bản của vildagliptin được đề cập trên nhiều tài liệu chuyên khảo [7], được trình bày tóm tắt như sau: - Hấp thu: Sau khi uống lúc đói, vildagliptin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương được quan sát thấy sau 1,75 giờ. Dùng cùng với thức ăn làm giảm nồng độ Cmax (19%) và có sự chậm lại về thời gian đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương đến 2,5 giờ. Tuy nhiên mức độ thay đổi không có ý nghĩa lâm sàng.
4 - Phân bố: Vildagliptin gắn kết kém với protein huyết tương (9,3%) và phân bố bằng nhau giữa huyết tương và hồng cầu. - Chuyển hóa: Khoảng 69% liều uống của vildagliptin bị chuyển hóa. Chất chuyển hóa chính LAY151 không có hoạt tính dược lý và là sản phẩm thủy phân của nhóm chức cyano chiếm 57% liều dùng, tiếp theo là sản phẩm thủy phân nhóm chức amid (4% liều dùng). Vildagliptin không bị chuyển hóa bởi các enzym CYP P450. Các nghiên cứu in vitro cho thấy vildagliptin không ức chế hoặc gây cảm ứng các enzyme CYP P450. - Thải trừ: Sau khi uống vildagliptin, khoảng 85% liều dùng được bài tiết vào nước tiểu và 15% được tìm thấy ở phân. Vildagliptin dạng không đổi bài tiết qua thận chiếm 23% liều dùng sau khi uống. Thời gian bán thải sau khi uống khoảng 3 giờ và không phụ thuộc vào liều dùng. - Sự tuyến tính: Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của thuốc là 85%. Cmax và diện tích dưới đường cong (AUC) của vildagliptin gần như tăng tỉ lệ với liều dùng trong phạm vi liều điều trị. - Chỉ định: Thuốc được chỉ định như một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn và luyện tập để cải thiện sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 (T2DM), đơn trị liệu hoặc phối hợp với thuốc điều trị đái tháo đường khác. - Chống chỉ định: Chống chỉ định dùng bệnh nhân đã biết bị quá mẫn cảm với vildagliptin hoặc với bất cứ tá dược nào của thuốc. - Tác dụng không mong muốn: Đa số các phản ứng bất lợi trong những thử nghiệm này là nhẹ và thoáng qua, không cần phải ngừng điều trị. Không có sự liên quan giữa những phản ứng bất lợi này với tuổi, chủng tộc, thời gian dùng thuốc hoặc liều lượng hàng ngày. + Các trường hợp hiếm gặp về rối loạn chức năng gan (kể cả viêm gan) đã được báo cáo. Trong những trường hợp này, bệnh nhân thường không có triệu chứng hay di chứng lâm sàng; các xét nghiệm chức năng gan trở về bình thường sau khi ngừng điều trị.