Mối liên quan của nồng độ IL-8 huyết thanh với kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014<br /> <br /> MỐI LIÊN QUAN CỦA NỒNG ĐỘ IL-8 HUYẾT THANH VỚI<br /> KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2<br /> Nguyễn Trọng Tài*; Nguyễn Viết Trung**<br /> TÓM TẮT<br /> Viêm và tình trạng kháng insulin là cơ chế quan trọng trong bệnh sinh đái tháo đường (ĐTĐ)<br /> týp 2. Trong nghiên cứu này, phân tích mối liên quan giữa nồng độ IL-8 huyết thanh với tình<br /> trạng kháng insulin trên 40 bệnh nhân (BN) ĐTĐ týp 2. Kết quả cho thấy nồng độ IL-8 tăng cao<br /> rõ rệt ở BN ĐTĐ týp 2. Tìm thấy tương quan thuận giữa nồng độ IL-8 huyết thanh với cân nặng và<br /> nồng độ glucose máu (r = 0,328, p < 0,05) và tương quan nghịch với chỉ số Quicki (r = -0,262,<br /> p < 0,05) và chỉ số Homa-β (r = -0,219, p = 0,05) ở BN ĐTĐ týp 2. Kết quả nghiên cứu cho thấy<br /> nồng độ IL-8 huyết thanh tăng cao ở BN ĐTĐ týp 2 và có liên quan với tình trạng kháng insulin.<br /> * Từ khóa: Đái tháo đường týp 2; Nồng độ IL-8 huyết thanh; Mối liên quan.<br /> <br /> Serum interleukin-8 level association to insulin<br /> resistance in patients with type 2 diabetes<br /> SUMMARY<br /> The inflammation response and insulin resistance have a major role in pathogenesis of type<br /> 2 diabetes (T2D). In this study, the level of serum interleukin 8 (IL-8) and insulin resistance<br /> correlations were analyzed on 40 patients with T2D. The results showed that serum IL-8 level<br /> was significanly increased in patients with T2D. A possitive correlation has been found between<br /> serum IL-8 level and plasma glucose (r = 0.328, p < 0.05) and there was an inverse correlation<br /> between serum IL-8 level and the index of Quicki (r = -0.262, p < 0.05) and Homa-β (r = -0.219,<br /> p = 0.05) in patients with T2D. This finding indicated that a significant correlation was found<br /> between serum IL-8 level and insulin resistance in patients with T2D.<br /> * Key words: Type 2 diabetes; Serum IL-8; Association.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Đái tháo đường là một bệnh lý do rối<br /> loạn nội tiết biểu hiện bằng tăng glucose<br /> máu mạn tính, rối loạn chuyển hoá glucid,<br /> lipid và protid do giảm tuyệt đối hoặc<br /> tương đối về bài tiết hoặc tác dụng của<br /> insulin [1, 3]. Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2<br /> có liên quan rõ rệt với tình trạng kháng<br /> <br /> insulin, sự tham gia của các yếu tố môi<br /> trường và yếu tố di truyền. Trong đó, kháng<br /> insulin là một mắt xích quan trọng trong<br /> cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2, nhất là ở<br /> những người thừa cân, béo phì, tăng huyết<br /> áp [1, 2, 3]. Chỉ số kháng insulin nội sinh<br /> (HOMA-IR), chức năng tế bào β (HOMA-β)<br /> <br /> * Trường Đại học Y khoa Vinh<br /> ** Bệnh viện Quân y 103<br /> Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Trọng Tài (ngttai29@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 20/02/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/04/2014<br /> Ngày bài báo được đăng: 14/04/2014<br /> <br /> 79<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014<br /> <br /> và Quicki thường được dùng để đánh giá<br /> tình trạng kháng insulin và chức năng<br /> tiết insulin của tế bào β. Tăng nồng độ<br /> insulin lúc đói, tăng chỉ số HOMA-IR, giảm<br /> tiết insulin được chứng minh là những yếu<br /> tố dự đoán phát sinh ĐTĐ týp 2 [2]. Saad<br /> và CS cho thấy có 2 giai đoạn tiến triển<br /> của ĐTĐ týp 2. Giai đoạn 1: từ người bình<br /> thường chuyển sang rối loạn dung nạp<br /> glucose, ở giai đoạn này kháng insulin<br /> đóng vai trò chủ yếu. Giai đoạn 2: từ rối<br /> loạn dung nạp glucose chuyển thành ĐTĐ<br /> týp 2, giảm tiết insulin đóng vai trò quan<br /> trọng. Kháng insulin là tình trạng giảm<br /> hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đích<br /> đối với insulin. Cơ chế của kháng insulin<br /> hiện nay chưa rõ, còn nhiều ý kiến khác<br /> nhau và đang tiếp tục nghiên cứu. Tuy<br /> nhiên, khả năng là do bất thường tại các<br /> vị trí trước, sau và ngay tại thụ thể insulin<br /> của tế bào đích, giảm số lượng thụ thể<br /> insulin là yếu tố bất thường tại thụ thể<br /> hoặc có kháng thể kháng thụ thể insulin là<br /> yếu tố ức chế trước thụ thể. Do giảm hoạt<br /> tính của tyrosin kinase của vùng sau thụ<br /> thể insulin làm cho insulin khi gắn vào thụ<br /> thể không phát huy được tác dụng sinh<br /> học. Vì vậy, không kích thích được việc<br /> vận chuyển glucose vào tế bào.<br /> Mặt khác, tăng tiết hormon đề kháng<br /> với insulin như GH (Growth hormon),<br /> glucocorticoid, catecholamin, thyroxin đều<br /> gây ảnh hưởng sau thụ thể insulin. Insulin<br /> kiểm soát cân bằng glucose máu qua 3<br /> cơ chế phối hợp, mỗi cơ chế rối loạn có thể<br /> là nguyên nhân dẫn đến kháng insulin:<br /> insulin ức chế thoái biến glycogen thành<br /> glucose ở gan do ức chế enzym glycogen<br /> <br /> phosphorylase làm giảm phân hủy glycogen;<br /> Insulin kích thích dự trữ glucose ở mô cơ<br /> dưới dạng glycogen do hoạt hóa enzym<br /> glycogen synthase, làm tăng tổng hợp<br /> glycogen; insulin ức chế tân tạo glucose<br /> do insulin ức chế 2 enzym then chốt trong<br /> quá trình tân tạo glucose là glucose-6phosphatase và fructose-1,6-biphosphatase.<br /> Vì vậy, thiếu hụt insulin sẽ làm tăng quá<br /> trình tân tạo glucose. Thừa cân, béo phì<br /> được chứng minh là nguyên nhân bệnh<br /> sinh gây kháng insulin và ĐTĐ týp 2.<br /> Tế bào mô mỡ tăng cường giải phóng các<br /> axít béo chưa este hóa, glycerol, hormon<br /> và cytokine tiền viêm như IL-1, IL-6, IL-8<br /> và TNF-α, giảm bài tiết adiponectin gây<br /> kháng insulin và ĐTĐ týp 2 [5, 8]. Trong<br /> đó, IL-8 thông qua thụ thể đặc hiệu trên<br /> bề mặt tế bào, gây kích thích dòng tín<br /> hiệu cJAK (c-Jun aminoterminal kinase)<br /> và NF-KB (nuclear factor-kappa B) nội bào,<br /> làm tăng cường sản xuất các chất trung<br /> gian hoá học của viêm, gây đề kháng<br /> insulin. Đồng thời, sự hoạt hoá dòng tín<br /> hiệu cJAK và NF-KB gây hoạt hóa protein<br /> ức chế dòng tín hiệu cytokine SOCS và<br /> iNOS dẫn đến tăng cường kháng insulin<br /> và cuối cùng là ĐTĐ týp 2 [3].<br /> ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Đối tƣợng nghiên cứu.<br /> 40 BN ĐTĐ týp 2, trong đó, 20 BN<br /> ĐTĐ týp 2 có béo phì và 20 BN ĐTĐ týp 2<br /> không béo phì. Chẩn đoán ĐTĐ týp 2<br /> theo tiêu chuẩn của WHO (2010); không<br /> chọn những BN ĐTĐ týp 2 đã và đang<br /> điều trị bằng insulin, BN suy gan - thận,<br /> đang mắc các bệnh nội tiết ảnh hưởng<br /> 81<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014<br /> <br /> đến chuyển hóa glucid. ĐTĐ týp 2 biến<br /> chứng nặng. Nhóm chứng: 34 người bình<br /> thường, BMI 18,5 - 22,9, nồng độ glucose<br /> máu tĩnh mạch lúc đói < 6,1 mmol/l, không<br /> mắc các bệnh ĐTĐ, tim mạch, huyết áp,<br /> hoàn toàn khỏe mạnh tại thời điểm nghiên<br /> cứu. Các xét nghiệm sinh hóa về chức năng<br /> gan (ALT, AST), thận (ure, creatinin), các<br /> chỉ tiêu về lipid (cholesterol, HDL-C, LDL-C,<br /> triglyceride) ở trong giới hạn bình thường.<br /> <br /> mềm SPSS15.1 và STAT 7.0. So sánh sự<br /> khác biệt thống kê có ý nghĩa khi p < 0,05.<br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> 1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên<br /> cứu.<br /> Bảng 1: Tuổi và chỉ số nhân trắc của các<br /> nhóm nghiên cứu.<br /> NHÓM<br /> CHỉ SỐ<br /> <br /> (n = 34)<br /> <br /> 2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br /> - Các chỉ số lâm sàng: chỉ số nhân trắc<br /> (cân nặng, chiều cao, vòng bụng, vòng<br /> mông, BMI, WHR), huyết áp…<br /> - Các chỉ số cận lâm sàng: xét nghiệm<br /> hóa sinh máu (glucose, insulin, HbA1C,<br /> cholesterol, triglycerid, HDL-C, LDL-C)<br /> thực hiện tại Khoa Xét nghiệm, Bệnh viện<br /> Nội tiết TW.<br /> - Chỉ số kháng insulin và chức năng tế<br /> bào beta: HOMA-IR, HOMA-β, Quicki.<br /> * Phương pháp định lượng interleukin-8:<br /> định lượng IL-8 bằng phản ứng miễn<br /> dịch gắn enzym (ELISA, enzyme-linked<br /> immunosorbent assay), sử dụng các kít<br /> của Hãng Orgenium, Phần Lan, quy trình<br /> theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Thực<br /> hiện tại Bộ môn Sinh lý bệnh, Học viện<br /> Quân y.<br /> * Xử lý số liệu: phân tích so sánh số<br /> liệu không theo quy luật phân phối chuẩn,<br /> sử dụng thuật toán so sánh hàm phi tham<br /> số (non-parametric Mann-Whitney U-test),<br /> chi bình phương test, so sánh 2 số trung<br /> bình (số liệu phân bố chuẩn) bằng phần<br /> <br /> 50 ± 5,8<br /> <br /> Tuổi<br /> <br /> ĐTĐ týp 2<br /> (n = 40)<br /> 51,2 ± 7,3<br /> <br /> p<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> Chỉ số eo hông<br /> (WHR)<br /> <br /> 0,81 ± 0,05<br /> <br /> 0,88 ± 0,06 < 0,001<br /> <br /> Chỉ số khối cơ thể<br /> (BMI)<br /> <br /> 18,1 ± 2,2<br /> <br /> 22,0 ± 3,7<br /> <br /> < 0,001<br /> <br /> Không khác biệt về tuổi trung bình của<br /> nhóm ĐTĐ týp 2 và nhóm chứng khỏe<br /> mạnh (p > 0,05). Chỉ số eo hông (WHR)<br /> và chỉ số khối cơ thể (BMI) của BN ĐTĐ<br /> týp 2 cao hơn so với người bình thường<br /> (p < 0,001).<br /> 16<br /> 15<br /> 14<br /> 13<br /> <br /> HbA1C<br /> <br /> * Các chỉ tiêu nghiên cứu:<br /> <br /> BÌNH<br /> THƯỜNG<br /> <br /> 12<br /> 11<br /> 10<br /> 9<br /> 8<br /> 7<br /> 6<br /> <br /> < 50<br /> <br /> 50 - 59<br /> <br />  60<br /> <br /> Tuổi<br /> <br /> 1C<br /> <br /> Hình 1: HbA (%) ở BN ĐTĐ týp 2 theo<br /> nhóm tuổi (p > 0,05).<br /> 82<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014<br /> <br /> Tỷ lệ % HbA1c ở BN ĐTĐ týp 2 tăng<br /> cao, nhưng không khác biệt theo nhóm<br /> tuổi.<br /> (A)<br /> <br /> (B)<br /> <br /> 180<br /> 160<br /> 140<br /> 120<br /> 100<br /> 80<br /> 60<br /> 40<br /> 20<br /> 0<br /> <br /> 35<br /> 30<br /> 25<br /> 20<br /> 15<br /> 10<br /> 5<br /> <br /> Người<br /> bình thường<br /> <br /> 0<br /> <br /> BN<br /> ĐTĐ týp 2<br /> <br /> Người<br /> bình thường<br /> <br /> BN<br /> ĐTĐ týp 2<br /> <br /> Hình 2: Nồng độ insulin (A) và glucose (B) máu ở BN ĐTĐ týp 2 tăng rõ rệt so với<br /> người khỏe mạnh (p < 0,001).<br /> (A)<br /> <br /> (B)<br /> <br /> 140<br /> <br /> -9<br /> -85<br /> <br /> 120<br /> <br /> -8<br /> <br /> 100<br /> <br /> -75<br /> <br /> 50<br /> <br /> -7<br /> <br /> 60<br /> <br /> -65<br /> <br /> 40<br /> <br /> -6<br /> -55<br /> <br /> 20<br /> <br /> -5<br /> -45<br /> 4<br /> <br /> 0<br /> -20<br /> <br /> Người<br /> bình thường<br /> <br /> BN<br /> ĐTĐ týp 2<br /> <br /> Người<br /> bình thường<br /> <br /> BN<br /> ĐTĐ týp 2<br /> <br /> Hình 3: Chỉ số kháng insulin HOMA-IR (A) và Quicki (B) ở BN ĐTĐ týp 2 và<br /> người bình thường (p < 0,001)<br /> Chỉ số HOMA-IR tăng cao rõ rệt ở BNĐTĐ týp 2 so với người bình thường (p < 0,001).<br /> Ngược lại, Quicki giảm rõ so với ở người bình thường (p < 0,001). Chỉ số đánh giá chức<br /> năng tế bào β (HOMA-β) giảm ở BN ĐTĐ týp 2, nhưng không khác biệt thống kê (p > 0,05).<br /> 2. Mối tƣơng quan giữa nồng độ IL-8 huyết thanh với chỉ số nhân trắc, kháng<br /> insulin và một số chỉ số lipid máu ở BN ĐTĐ týp 2.<br /> * Thay đổi nồng độ IL-8 ở BN ĐTĐ týp 2:<br /> <br /> 83<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014<br /> 1200<br /> 1000<br /> 800<br /> 600<br /> 100<br /> 200<br /> 0<br /> -200<br /> <br /> Người<br /> bình thường<br /> <br /> BN<br /> ĐTĐ týp 2<br /> <br /> Hình 4: Nồng độ IL-8 ở BN ĐTĐ týp 2 so với người bình thường.<br /> Nồng độ IL-8 tăng cao rõ rệt ở BN ĐTĐ týp 2 so với người bình thường (p < 0,001).<br /> Bảng 2: Mối tương quan của IL-8 với cân<br /> nặng và kháng insulin ở BN ĐTĐ týp 2.<br /> H Ö<br /> <br /> r<br /> <br /> p<br /> <br /> Cân nặng<br /> <br /> 0,224<br /> <br /> 0,05<br /> <br /> Glucose<br /> <br /> 0,328<br /> <br /> < 0,05<br /> <br /> Chỉ số đánh giá chức năng tế bào<br />  (HOMA-)<br /> <br /> -0,219<br /> <br /> 0,05<br /> <br /> Quicki<br /> <br /> -0,262<br /> <br /> 0,028<br /> <br /> Chỉ số kháng Insulin (HOMA-IR)<br /> <br /> 0,153<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> IL-8 t - ¬ n g v í i<br /> <br /> Nồng độ IL-8 có tương quan thuận với<br /> cân nặng của cơ thể và nồng độ glucose<br /> máu; tương quan nghịch với HOMA- và<br /> Quicki.<br /> <br /> Hình 5: Mối tương quan của nồng độ IL-8<br /> với glucose máu (A) và Quicki (B)<br /> ở BN ĐTĐ týp 2.<br /> BÀN LUẬN<br /> Đái tháo đường là bệnh nội tiết chuyển<br /> hóa có tỷ lệ mắc cao và tốc độ phát triển<br /> nhanh trên thế giới, trong đó có Việt Nam.<br /> Người ta thấy có mối liên quan mật thiết<br /> của thừa cân béo phì với kháng insulin và<br /> ĐTĐ týp 2 [8]. Bình thường, các mô mỡ<br /> béo phì tăng cường sản xuất axít béo chưa<br /> este hóa, glycerol, hormon và cytokine như<br /> IL-1, IL-6, IL-8 và TNF-α, giảm bài tiết<br /> adiponectin gây kháng insulin [5].<br /> Cytokin tiền viêm IL-8 là một polypeptide<br /> có trọng lượng phân tử 8 - 10 kDa, được<br /> sản xuất bởi các tế bào đại thực bào, tế<br /> 84<br /> <br />