Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã đến độ giải phóng của famotidin từ viên nén giải phóng nhanh

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016<br /> <br /> NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƢỢC SIÊU RÃ<br /> ĐẾN ĐỘ GIẢI PHÓNG CỦA FAMOTIDIN TỪ VIÊN NÉN<br /> GIẢI PHÓNG NHANH<br /> Nguyễn Văn Bạch*; Đậu Thị Thảo*<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: lựa chọn được loại tá dược siêu rã (TDSR) và tỷ lệ TDSR/khối lượng viên hợp lý<br /> để xây dựng công thức bào chế viên nén famotidin (FAM) giải phóng nhanh. Vật liệu và phương<br /> pháp: bào chế viên nén (FAM )bằng phương pháp xát hạt ướt; nghiên cứu ảnh hưởng của<br /> TDSR (crosspovidon, SSG, croscarmelose) và tỷ lệ của croscarmelose đến độ giải phóng<br /> của FAM từ viên nén giải phóng nhanh. Định lượng FAM bằng phương pháp sắc ký lỏng<br /> hiệu năng cao (HPLC). Kết quả: trong 3 loại TDSR, tá dược croscarmelose cho tốc độ giải<br /> phóng FAM cao nhất ở cả ba tỷ lệ 5%; 10%; 15% (tá dược/khối lượng viên). Ngoài ra, ở tỷ lệ<br /> 10% (croscarmelose/khối lượng viên) là hợp lý để vừa làm tăng tốc độ giải phóng FAM và<br /> thuận lợi cho phương pháp bào chế. Kết luận: nghiên cứu đã khảo sát được croscarmelose với<br /> tỷ lệ 10% làm TDSR để xây dựng công thức bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh.<br /> * Từ khóa: Famotidin; Viên nén giải phóng nhanh; Tá dược siêu rã.<br /> <br /> Study on Influence of some Super Disintegrants on the Liberation of<br /> Famotidine from Fast-Release Tablet<br /> Summary<br /> Objectives: To select the type of super disintegrants and ratio of super disintegrants/weight<br /> of tablet which would prepared formulation fast-release tablet of famotidine (FAM). Materials<br /> and methods: The fast-release tablet of FAM was prepared by wet granulation method; study on<br /> influences of three different super disintegrants (crosspovidon, SSG, croscarmelose) and ratio of<br /> croscarmelose on the liberation of FAM. Determination of FAM by HPLC method. Results: In three<br /> super disintegrants, croscarmelose with 5%, 10%, 15% (excipient/weight of tablet) had the highest<br /> ratio of liberation. Beside, croscarmelose with ratio of 10% was the best choices for increasing the<br /> liberation of FAM and advantage for method of preparation. Conclusion: Croscarmelose as super<br /> disintegrants with ratio of 10% can be used to prepare fast-release tablet of FAM.<br /> * Key words: Famotidine; Fast-release tablet; Super disintegrants.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Famotidine là dược chất có tác dụng ức<br /> chế trực tiếp thụ thể H2 và ức chế tác dụng<br /> của histamin lên tế bào niêm mạc dạ dày,<br /> <br /> làm giảm tiết axít dịch vị. Mặc dù ra đời từ<br /> lâu, nhưng FAM vẫn là một trong những<br /> thuốc hàng đầu trong cấp cứu xuất huyết<br /> dạ dày và điều trị viêm loét dạ dày [1, 3].<br /> Nhưng FAM là dược chất có độ tan kém [6],<br /> <br /> * Học viện Quân y<br /> Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachhvqy@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 18/12/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 24/02/2016<br /> Ngày bài báo được đăng: 01/03/2016<br /> <br /> 5<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016<br /> <br /> nên sinh khả dụng thấp và hạn chế đến<br /> hiệu lực tác dụng. Để khắc phục nhược<br /> điểm trên, một số nước trên thế giới đã<br /> nghiên cứu sản xuất viên nén FAM giải<br /> phóng nhanh và đưa vào sử dụng trong<br /> điều trị. Ở nước ta, một số công ty dược<br /> đã sản xuất viên nén FAM và được thương<br /> mại hóa, nhưng mới dừng lại ở dạng bào<br /> chế quy ước. Vì vậy, chúng tôi tiến hành<br /> nghiên cứu bào chế viên nén FAM giải<br /> phóng nhanh. Viên nén giải phóng nhanh<br /> là dạng thuốc rắn có chứa dược chất và<br /> phân tán nhanh trước khi nuốt [4, 5].<br /> Trong khoa học bào chế viên giải phóng<br /> nhanh, các tá dược đóng vai trò quan<br /> trọng, ảnh hưởng đến khả năng giải phóng<br /> dược chất ra khỏi viên nén. Đề tài này<br /> công bố kết quả nghiên cứu: Ảnh hưởng<br /> của một số TDSR đến độ giải phóng của<br /> FAM từ viên nén FAM giải phóng nhanh.<br /> NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG<br /> PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> 1. Nguyên vật liệu và thiết bị.<br /> * Nguyên liệu và hóa chất:<br /> Bảng 1: Nguyên vật liệu, hoá chất sử<br /> dụng trong nghiên cứu.<br /> Số<br /> thứ tự<br /> <br /> 1<br /> <br /> 6<br /> <br /> Ngu<br /> <br /> iệu<br /> <br /> Nguồ<br /> gốc<br /> <br /> Viện Kiểm<br /> Famotidin chuẩn nghiệm<br /> TW<br /> <br /> Ti u chuẩ<br /> Hàm lượng:<br /> 99,46%<br /> SKS:<br /> 0214102-02<br /> <br /> 2<br /> <br /> Famotidin<br /> <br /> Ấn Độ<br /> <br /> USP 32<br /> <br /> 3<br /> <br /> Avicel PH101<br /> <br /> Trung<br /> Quốc<br /> <br /> USP 32<br /> <br /> 4<br /> <br /> Lactose<br /> <br /> Trung<br /> Quốc<br /> <br /> USP 32<br /> <br /> 5<br /> <br /> Tinh bột biến<br /> tính (SSG)<br /> <br /> Trung<br /> Quốc<br /> <br /> USP 32<br /> <br /> 6<br /> <br /> Crospovidon<br /> <br /> Trung<br /> Quốc<br /> <br /> USP 32<br /> <br /> 7<br /> <br /> Croscamelose<br /> <br /> Trung<br /> Quốc<br /> <br /> USP 32<br /> <br /> 8<br /> <br /> Magie stearate<br /> <br /> Việt Nam<br /> <br /> DĐVN IV<br /> <br /> 9<br /> <br /> Ethanol 96%<br /> <br /> Trung<br /> Quốc<br /> <br /> USP 32<br /> <br /> 10<br /> <br /> PVP - K30<br /> <br /> Ấn Độ<br /> <br /> USP 32<br /> <br /> 11<br /> <br /> Methanol p.a<br /> <br /> Đức<br /> <br /> Dùng cho<br /> HPLC<br /> <br /> * Thiết bị và dụng cụ:<br /> - Máy dập viên tâm sai (Trung Quốc).<br /> - Máy thử độ hòa tan SR8 plus Handson<br /> reseach (Mỹ).<br /> - Máy HPLC Shimadzu 10A-VP (Nhật).<br /> - Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius<br /> MA30 (Đức).<br /> - Máy đo pH Meller Toledo MP220<br /> (Thụy Sỹ).<br /> - Cân phân tích Meller Toledo có độ<br /> chính xác 0,1 mg (Thụy Sỹ).<br /> - Tủ sấy Memmert ULM (Đức).<br /> - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu<br /> chuẩn phân tích và bào chế.<br /> 2. Phƣơ g pháp ghi<br /> <br /> cứu.<br /> <br /> * Phương pháp bào chế:<br /> - Xây dựng công thức:<br /> Sau khi nghiên cứu thành phần viên<br /> nén FAM trên thị trường và các tài liệu<br /> liên quan, chúng tôi tiến hành bào chế<br /> viên nén FAM 40 mg giải phóng nhanh<br /> bằng phương pháp xát hạt ướt. Sau đó,<br /> dập viên với các thành phần công thức<br /> như sau:<br /> + Các yếu tố cố định: FAM 40 mg, tá<br /> dược trơn magie stearat 2%, lactose 27 mg,<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016<br /> <br /> magnesi stearat 3 mg. Giữ cố định các<br /> thành phần bào chế này được trong suốt<br /> quá trình nghiên cứu.<br /> + Các yếu tố thay đổi: các loại TDSR<br /> (SSG, crosspovidon, croscarmelose) với tỷ<br /> lệ 5%, 10% và 15% (tá dược/khối lượng<br /> viên).<br /> - Phương pháp bào chế:<br /> + Chuẩn bị nguyên liệu: nguyên liệu<br /> và FAM được nghiền nhỏ và rây qua rây<br /> 180 µm.<br /> + Trộn bột kép: FAM, tá dược độn,<br /> TDSR sau khi rây được trộn đều với nhau<br /> trong cối sứ theo nguyên tắc đồng lượng.<br /> + Tạo hạt: hỗn hợp bột kép ở trên đem<br /> trộn đều với dung dịch PVP 5% trong<br /> EtOH 96%. Sau đó, xát hạt qua rây 1 mm.<br /> Sấy nhẹ hạt ở 50 - 600C trong 15 phút.<br /> Sửa lại hạt qua rây 0,8 mm và sấy tiếp<br /> hạt đến độ ẩm đạt từ 2 - 3% (trong khoảng<br /> 0,5 - 1 giờ).<br /> + Dập viên: hạt sau khi sấy, đem trộn<br /> với tá dược trơn. Dập viên bằng máy dập<br /> viên tâm sai với chày bằng, đường kính<br /> 7 mm. Khối lượng viên 110 mg.<br /> Sau khi dập viên, viên được ổn định<br /> trong 1 - 2 ngày. Sau đó, tiến hành các<br /> nghiên cứu tiếp theo.<br /> * Định lượng FAM: bằng phương pháp<br /> HPLC [2] với điều kiện sắc ký như sau:<br /> - Pha tĩnh: cột thép không gỉ (4,6 x<br /> 250 mm), nhồi pha tĩnh (hạt có đường kính<br /> 5 µm).<br /> - Pha động: hỗn hợp dung dịch nước methanol - dung dịch đệm (31:6:3) điều<br /> chỉnh tới pH = 5 bằng axít phosphoric.<br /> <br /> - Tốc độ dòng: 1 ml/phút.<br /> - Detector: UV tại bước sóng 254 nm.<br /> - Thể tích tiêm: 20 µl.<br /> Nồng độ FAM được tính theo công<br /> thức sau:<br /> <br /> Trong đó:<br /> +<br /> <br /> : nồng độ FAM cần xác định;<br /> <br /> :<br /> <br /> nồng độ FAM chuẩn; Sa, Sx: diện tích píc<br /> của dung dịch FAM chuẩn và FAM cần<br /> xác định.<br /> * Đánh giá độ giải phóng của FAM từ<br /> viên nén:<br /> Theo DĐVN IV, cụ thể:<br /> - Thiết bị: kiểu cánh khuấy.<br /> - Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch<br /> đệm phosphate pH = 4,5.<br /> - Nhiệt độ môi trường: 37  0,50C.<br /> - Tốc độ quay: 50 vòng/phút.<br /> - Thời gian: 60 phút.<br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br /> BÀN LUẬN<br /> . ết quả hảo sát ả h hƣởng của<br /> loại TDSR.<br /> Mỗi loại TDSR có ảnh hưởng khác<br /> nhau đến thời gian rã và cách rã của viên<br /> nén. Sử dụng 3 loại TDSR là: croscamelose,<br /> crosspovidon, SSG với tỷ lệ 5% và 10%,<br /> 15%, các TDSR chỉ dùng rã trong. Tổng<br /> khối lượng viên 110 mg.<br /> Lực gây vỡ viên 6  0,5 kp. Tá dược<br /> dính dùng để xát hạt là dung dịch PVP<br /> 5% trong EtOH 96%. Sau đó, tiến hành<br /> bào chế theo thành phần các công thức<br /> được ghi ở bảng 2.<br /> <br /> 7<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016<br /> <br /> Bảng 2: Thành phần công thức viên nén FAM với TDSR khác nhau.<br /> Cô g thức<br /> <br /> F1<br /> <br /> Thà h phầ<br /> <br /> F2<br /> <br /> F3<br /> <br /> F4<br /> <br /> F5<br /> <br /> Famotidin (mg)<br /> <br /> 40<br /> <br /> Lactose (mg)<br /> <br /> 27<br /> <br /> Crosspovidon (mg)<br /> <br /> F6<br /> <br /> F7<br /> <br /> F8<br /> <br /> F9<br /> <br /> 5,5<br /> <br /> 11,0<br /> <br /> 16,5<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> SSG (mg)<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> 5,5<br /> <br /> 11,0<br /> <br /> 16,5<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> Croscamelose (mg)<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> 5,5<br /> <br /> 11,0<br /> <br /> 16,5<br /> <br /> Avicel PH101 (mg)<br /> <br /> 34,5<br /> <br /> 29<br /> <br /> 23,5<br /> <br /> 34,5<br /> <br /> 29<br /> <br /> 23,5<br /> <br /> 34,5<br /> <br /> 29<br /> <br /> 23,5<br /> <br /> 15<br /> <br /> 5<br /> <br /> 10<br /> <br /> 15<br /> <br /> Magnesi stearate (mg)<br /> Tỷ lệ TDSR/khối lượng<br /> viên (%)<br /> <br /> 3<br /> 5<br /> <br /> 10<br /> <br /> 15<br /> <br /> 5<br /> <br /> Khối lượng viên (mg)<br /> <br /> 10<br /> 110<br /> <br /> Kết quả đánh giá độ giải phóng của FAM theo thời gian từ các viên nén với các loại<br /> TDSR khác nhau được trình bày ở bảng 3 và hình 1.<br /> Bảng 3: Tỷ lệ (%) FAM được giải phóng theo thời gian từ các viên nén chứa TDSR<br /> khác nhau (n = 6, X ± SD).<br /> Thời<br /> <br /> Cô g thức<br /> <br /> gian<br /> (phút)<br /> 5<br /> <br /> 10<br /> <br /> 15<br /> <br /> 20<br /> <br /> 30<br /> <br /> 45<br /> <br /> 60<br /> <br /> 8<br /> <br /> F1<br /> <br /> F2<br /> <br /> F3<br /> <br /> F4<br /> <br /> F5<br /> <br /> F6<br /> <br /> F7<br /> <br /> F8<br /> <br /> F9<br /> <br /> 5,41 ±<br /> <br /> 7,60 ±<br /> <br /> 4,80 ±<br /> <br /> 9,00 ±<br /> <br /> 20,70 ±<br /> <br /> 20,30 ±<br /> <br /> 12,40 ±<br /> <br /> 24,70 ±<br /> <br /> 22,30 ±<br /> <br /> 1,23<br /> <br /> 1,38<br /> <br /> 1,35<br /> <br /> 2,45<br /> <br /> 2,10<br /> <br /> 2,34<br /> <br /> 2,11<br /> <br /> 3,47<br /> <br /> 1,68<br /> <br /> 17,15 ±<br /> <br /> 20,40 ±<br /> <br /> 20,20 ±<br /> <br /> 26,60 ±<br /> <br /> 46,05 ±<br /> <br /> 40,75 ±<br /> <br /> 27,60 ±<br /> <br /> 46,05 ±<br /> <br /> 42,45 ±<br /> <br /> 2,45<br /> <br /> 2,34<br /> <br /> 3,1<br /> <br /> 2,30<br /> <br /> 2,56<br /> <br /> 2,22<br /> <br /> 1,22<br /> <br /> 1,11<br /> <br /> 3,11<br /> <br /> 21,20 ±<br /> <br /> 32,92 ±<br /> <br /> 36,46 ±<br /> <br /> 33,28 ±<br /> <br /> 62,20 ±<br /> <br /> 58,55 ±<br /> <br /> 40,28 ±<br /> <br /> 65,27 ±<br /> <br /> 60,59 ±<br /> <br /> 1,33<br /> <br /> 1,22<br /> <br /> 1,33<br /> <br /> 2,45<br /> <br /> 2,44<br /> <br /> 2,44<br /> <br /> 2,45<br /> <br /> 1,34<br /> <br /> 1,33<br /> <br /> 36,03 ±<br /> <br /> 49,90 ±<br /> <br /> 47,35 ±<br /> <br /> 52,12 ±<br /> <br /> 76,90 ±<br /> <br /> 72,30 ±<br /> <br /> 53,14 ±<br /> <br /> 77,92 ±<br /> <br /> 76,30 ±<br /> <br /> 2,22<br /> <br /> 2,34<br /> <br /> 2,16<br /> <br /> 1,22<br /> <br /> 1,11<br /> <br /> 2,45<br /> <br /> 1,34<br /> <br /> 2,45<br /> <br /> 2,16<br /> <br /> 52,55 ±<br /> <br /> 62,86 ±<br /> <br /> 65,03 ±<br /> <br /> 70,22 ±<br /> <br /> 81,10 ±<br /> <br /> 80,99 ±<br /> <br /> 81,20 ±<br /> <br /> 85,00 ±<br /> <br /> 83,99 ±<br /> <br /> 2,45<br /> <br /> 2,34<br /> <br /> 1,23<br /> <br /> 2,56<br /> <br /> 1,55<br /> <br /> 1,45<br /> <br /> 2,56<br /> <br /> 2,45<br /> <br /> 3,42<br /> <br /> 72,55 ±<br /> <br /> 82,86 ±<br /> <br /> 85,03 ±<br /> <br /> 89,26 ±<br /> <br /> 101,10 ±<br /> <br /> 100,99 ±<br /> <br /> 101,20 ±<br /> <br /> 99,04 ±<br /> <br /> 100,99 ±<br /> <br /> 2,45<br /> <br /> 3,11<br /> <br /> 2,44<br /> <br /> 2,44<br /> <br /> 2,33<br /> <br /> 2,13<br /> <br /> 3,11<br /> <br /> 1,34<br /> <br /> 1,12<br /> <br /> 99,94 ±<br /> <br /> 101,00 ±<br /> <br /> 100,11 ±<br /> <br /> 2,33<br /> <br /> 3,45<br /> <br /> 2,11<br /> <br /> 101,23 ± 100,23 ±<br /> 3,11<br /> <br /> 2,12<br /> <br /> 100,13 ±<br /> 1,66<br /> <br /> 100,11 ± 100,45 ± 100,03 ±<br /> 3,24<br /> <br /> 1,32<br /> <br /> 1,22<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016<br /> <br /> 120<br /> F1<br /> <br /> Tỷ lệ (%) FAM giải phóng<br /> <br /> 100<br /> <br /> F2<br /> 80<br /> <br /> F3<br /> F4<br /> <br /> 60<br /> <br /> F5<br /> F6<br /> <br /> 40<br /> <br /> F7<br /> 20<br /> <br /> F8<br /> F9<br /> <br /> 0<br /> 0<br /> <br /> 5<br /> <br /> 10<br /> <br /> 15<br /> <br /> 20<br /> <br /> 30<br /> <br /> 45<br /> <br /> 60<br /> <br /> Thời gian (phút)<br /> <br /> Hình 1: Đồ thị biểu di n tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ các<br /> viên nén chứa TDSR khác nhau.<br /> Khi sử dụng các loại TDSR với tỷ lệ 5%<br /> ở công thức F1, F4, F7, ở công thức F7<br /> (dùng croscarmelose làm TDSR), tỷ lệ<br /> FAM giải phóng là cao nhất (sau 15 phút<br /> giải phóng được 40,28% và sau 30 phút<br /> 81,20%). Sau đó đến công thức F4 (sử dụng<br /> SSG làm TDSR), sau 15 phút, FAM giải<br /> phóng 33,28% và sau 30 phút là 70,22%.<br /> Thấp nhất là công thức F1 (sử dụng<br /> crosspovidon làm TDSR). Sau 15 phút,<br /> FAM giải phóng 21,20% và sau 30 phút chỉ<br /> giải phóng được 52,55%. Ở tỷ lệ 10% và<br /> 15%, tỷ lệ FAM giải phóng cũng cho kết<br /> quả tương tự. Như vậy, khi sử dụng TDSR<br /> ở những tỷ lệ khác nhau, tốc độ FAM được<br /> giải phóng từ viên nén sử dụng croscamelose<br /> làm TDSR cao nhất. Sau đó, đến SSG và<br /> thấp nhất là crosspovidon. Do đó, chúng tôi<br /> lựa chọn croscamelose làm TDSR trong<br /> các nghiên cứu tiếp theo.<br /> <br /> 2. ết quả khảo sát ả h hƣởng của<br /> tỷ lệ croscarmelose.<br /> Bên cạnh loại TDSR, tỷ lệ TDSR sử<br /> dụng cũng ảnh hưởng rất lớn đến độ rã<br /> và độ giải phóng của FAM từ viên nén.<br /> Khi sử dụng lượng nhỏ TDSR trong công<br /> thức viên, tốc độ giải phóng FAM không<br /> tăng vì không tạo được mạng lưới vi mao<br /> quản dày đặc để hút nước vào viên nén<br /> hoặc không trương nở đủ mạnh để phá<br /> vỡ cấu trúc viên. Còn nếu sử dụng TDSR<br /> ở tỷ lệ lớn, khả năng trơn chảy và chịu<br /> nén của khối bột sẽ bị ảnh hưởng. Vì vậy,<br /> viên nén có thể không đảm bảo độ bền<br /> cơ học, độ đồng đều khối lượng và độ<br /> đồng đều hàm lượng. Do đó, chúng tôi<br /> khảo sát ảnh hưởng của croscarmelose ở<br /> tỷ lệ 0%, 5%, 7,5%, 10%, 15%, 20% ở các<br /> công thức M1, M2, M3, M4, M5 và M6<br /> (các thành phần khác vẫn giữ nguyên).<br /> <br /> 9<br /> <br />