TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015<br />
<br />
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH<br />
TRONG MIỆNG CHỨA AMLODIPIN 5 mg<br />
Phạm Thành Suôl*; Lê Thị Minh Ngọc*; Nguyễn Văn Bạch**<br />
TÓM TẮT<br />
Mục tiêu: bào chế đƣợc viên nén amlodipin 5 mg rã nhanh trong miệng. Nguyên vật liệu<br />
và phương pháp: viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg đƣợc điều chế bằng<br />
phƣơng pháp dập thẳng. Đánh giá chỉ tiêu thời gian phân tán và thời gian thấm ƣớt của viên<br />
nén amlodipin 5 mg đƣợc bào chế. Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin<br />
besilat bằng phƣơng pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis trong viên rã nhanh. Kết quả: đánh giá<br />
viên nén bào chế về độ phân tán khối lƣợng viên, thời gian phân tán, thời gian làm ƣớt và kiểm<br />
nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở đƣợc đề nghị. Viên nén amlodipin 5 mg bào chế từ công thức tối<br />
ƣu có thời gian phân tán nhanh (< 20 giây) đã đƣợc nghiên cứu thành công ở quy mô phòng<br />
nghiệm và cho thấy có nhiều triển vọng để triển khai ở quy mô sản xuất. Kết luận: đã xây dựng<br />
đƣợc công thức tối ƣu và quy trình định lƣợng của viên nén amlodipin 5 mg rã nhanh. Viên nén<br />
bào chế có thời gian phân tán < 60 giây.<br />
*<br />
<br />
Từ khóa: Amlodipin; Thời gian phân tán; Thời gian thấm ƣớt.<br />
<br />
Study on Preparation of Oral Disintegrating Tablets Containing<br />
Amlodipin 5 mg<br />
Summary<br />
Objectives: Preparation of amlodipine 5 mg tablets fast disintegrating in the mouth was done.<br />
Material and methods: The oral disintegrating tablets containing amlodipin 5 mg were prepared<br />
by direct compression method. The tablet containing amlodipin 5 mg underwent dispersion time,<br />
wetting time test. UV determination procedure of amlodipin besilat in pharmaceutical preparations<br />
was established and validated. Result: The tablets underwent the test of weight variation,<br />
disintegration time, wetting time according to primary standard. The tablet containing amlodipin<br />
5 mg prepared from the optimal formula with a rapid disintegration time (less than 20 seconds) was<br />
successfully prepared at laboratory scale and potentially produced at industrial scale. Conclusion:<br />
This study established the optimum formula and quantitative process of amlodipine 5 mg tablets<br />
rapid disintegration. Tablets formulated with disintegrating time less than 60 seconds.<br />
* Key words: Amlodipin; Oral disintegrating tablets; Dispersion time; Wetting time.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu<br />
dẫn đến tử vong trên toàn cầu. Điều trị<br />
bệnh tăng huyết áp cần lâu dài và liên<br />
<br />
tục, thậm chí suốt đời. Việc tuân thủ trị<br />
liệu là vô cùng quan trọng nhằm tránh<br />
các biến chứng nguy hiểm có thể xảy ra [4].<br />
<br />
* Trường Đại học Y Dược Cần Thơ<br />
** Học viện Quân y<br />
Người phản hồi (Corresponding): Phạm Thành SuoI (suoIpt@yahoo.com)<br />
Ngày nhận bài: 10/04/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/09/2015<br />
Ngày bài báo được đăng: 23/09/2015<br />
<br />
5<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015<br />
<br />
Amlodipin là thuốc trị tăng huyết áp nhóm<br />
chẹn kênh canxi phân nhóm dihydropyridin<br />
[2]. Một số bệnh nhân (BN) gặp bất tiện<br />
trong việc dùng dạng viên nén thông thƣờng:<br />
ngƣời lớn tuổi, BN bị tai biến gặp khó<br />
khăn khi nuốt viên, trƣờng hợp thƣờng<br />
xuyên đi công tác, bận rộn, không có điều<br />
kiện hoặc quên mang nƣớc để dùng thuốc.<br />
Điều này dẫn đến BN khó tuân thủ liệu<br />
trình điều trị gây ảnh hƣởng đến quá trình<br />
điều trị. Dạng viên rã nhanh khắc phục<br />
những nhƣợc điểm trên do khả năng rã<br />
nhanh ngay sau khi đặt trong miệng [5].<br />
Với đặc điểm rã nhanh khi đặt trên lƣỡi,<br />
viên nén rã nhanh là sự lựa chọn ƣu<br />
tiên hàng đầu đối với BN tăng huyết áp.<br />
Xuất phát từ ý nghĩa thực tế trên, đề tài<br />
“Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh<br />
trong miệng chứa amlodipin 5 mg” đƣợc<br />
tiến hành với mong muốn đa dạng hóa<br />
chế phẩm trên thị trƣờng và hƣớng đến<br />
nhiều đối tƣợng ngƣời dùng khác nhau.<br />
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP<br />
NGHIÊN CỨU<br />
1. Nguyên liệu và thiết bị.<br />
* Nguyên liệu:<br />
- Amlodipin, avicel PH 102, tinh bột<br />
tiền gelatin hóa, sodium starch glycolat,<br />
crospovidon, croscarmellose, methol,<br />
aspartam, aerosil, magnesi stearat đạt<br />
tiêu chuẩn dƣợc dụng.<br />
- Amlodipin besilat chuẩn: do Viện Kiểm<br />
nghiệm Thuốc TW cung cấp.<br />
* Thiết bị:<br />
- Máy quang phổ LABOMEB UV.Vis<br />
speetro UVD 2960 (Mỹ).<br />
- Máy đo độ hoà tan SR8 Plus Handson<br />
Research (Mỹ).<br />
6<br />
<br />
- Máy dập viên xoay tròn Rimek Mini<br />
Press -1 (Cộng hoà Liên bang Đức).<br />
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br />
* Xây dựng và thẩm định quy trình định<br />
lượng amlodipin besilat trong viên nén:<br />
- Tiến hành bằng phƣơng pháp quang<br />
phổ UV-Vis ở bƣớc sóng 239 nm.<br />
- Pha dung dịch chuẩn: cân chính xác<br />
13,87 mg amlodipin besilat chuẩn (tƣơng<br />
đƣơng 10,00 mg amlodipin) hòa tan với<br />
40 ml methanol. Bổ sung HCl 0,01 N đủ<br />
100 ml. Hút 5 ml, bổ sung HCl 0,01 N vừa<br />
đủ 50 ml trong bình định mức.<br />
- Pha dung dịch mẫu thử: cân chính<br />
xác lƣợng mẫu thử tƣơng đƣơng 6,93 mg<br />
amlodipin besilat, pha trong bình định<br />
mức 50 ml, thêm 20 ml methanol lắc đều,<br />
bổ sung đến vạch bằng dung dịch HCl<br />
0,01 N. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút<br />
chính xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định<br />
mức 50 ml, bổ sung đến vạch bằng HCl<br />
0,01 N.<br />
- Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,01 N.<br />
- Mẫu trắng tá dƣợc: hỗn hợp tá dƣợc<br />
với thành phần và khối lƣợng giống nhƣ<br />
trong mẫu thử. Chỉ khác là không có<br />
amlodipin besilat.<br />
- Mẫu trắng dung môi: cách pha nhƣ<br />
dung dịch mẫu đối chiếu nhƣng không có<br />
amlodipin besilat.<br />
Quy trình định lƣợng đƣợc thẩm định<br />
về độ đặc hiệu với tá dƣợc, độ đặc hiệu<br />
với dung môi methanol, tính tuyến tính,<br />
độ chính xác và độ đúng.<br />
* Thăm dò công thức cơ bản:<br />
- Công thức cơ bản: thăm dò công<br />
thức cơ bản cho viên nén rã nhanh trong<br />
miệng chứa amlodipin 5 mg với 2 loại<br />
tá dƣợc độn dập thẳng là tinh bột tiền<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015<br />
<br />
gelatin hóa, avicel PH 102 và 3 loại tá<br />
dƣợc siêu rã là sodium croscarmellose,<br />
sodium starch glycolat, crospovidon.<br />
Bảng 1: Công thức cơ bản của viên<br />
nén amlodipin 5 mg.<br />
THÀNH PHẦN<br />
<br />
CÔNG THỨC VIÊN (mg)<br />
<br />
Amlodipin<br />
<br />
6,93<br />
<br />
Tá dƣợc độn dập thẳng<br />
<br />
-<br />
<br />
Tá dƣợc siêu rã<br />
<br />
-<br />
<br />
Aspartam<br />
<br />
5,0<br />
<br />
Menthol<br />
<br />
1,0<br />
<br />
Magnesi stearat<br />
<br />
1,5<br />
<br />
Aerosil<br />
<br />
3,0<br />
<br />
Mannitol vừa đủ<br />
<br />
150<br />
<br />
- Phƣơng pháp bào chế:<br />
Viên nén rã nhanh trong miệng chứa<br />
amlodipin 5 mg đƣợc bào chế bằng<br />
phƣơng pháp dập thẳng. Sử dụng máy<br />
dập viên xoay tròn 10 chày, chày 7 mm.<br />
Viên có khối lƣợng 150 mg, độ cứng trong<br />
khoảng 30 - 40 N.<br />
- Đánh giá các thông số:<br />
+ Độ phân tán khối lƣợng viên:<br />
Chọn 20 viên bất kỳ, thổi sạch bụi, cân<br />
khối lƣợng chính xác của từng viên trên<br />
cân phân tích. Độ phân tán khối lƣợng<br />
nếu đƣợc thể hiện bằng giá trị RSD (%)<br />
đƣợc tính theo công thức sau:<br />
SD<br />
CV% =<br />
X<br />
Trong đó: RSD: Độ lệch chuẩn tƣơng đối.<br />
SD: Độ lệch chuẩn.<br />
X: Giá trị trung bình.<br />
<br />
+ Thời gian phân tán: đặt mỗi viên trong<br />
ống nghiệm 10 ml đƣờng kính 1,5 cm có<br />
chứa 2 ml nƣớc cất. Thời gian (giây) để<br />
<br />
viên rã thành từng mảnh nhỏ là thời gian<br />
phân tán. Lần lƣợt thực hiện với 6 viên và<br />
tính kết quả trung bình. Thời gian này phải<br />
< 30 giây [1].<br />
+ Thời gian thấm ƣớt: đặt 5 lớp giấy<br />
lọc đƣờng kính 10 cm vào đĩa petri có<br />
đƣờng kính 10 cm. Cho vào đó 10 ml<br />
dung dịch xanh methylen (loại tan đƣợc<br />
trong nƣớc). Đặt viên cẩn thận trên bề<br />
mặt của tờ giấy. Thời gian thấm ƣớt là<br />
thời gian (giây) để dung dịch màu thấm<br />
lên trên toàn bộ bề mặt của viên. Lần lƣợt<br />
thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung<br />
bình. Thời gian này phải < 60 giây [1].<br />
* Thiết ế t i ưu h a công thức viên<br />
nén r nhanh trong miệng chứa amlodipin<br />
5 mg:<br />
Thiết kế tối ƣu hóa bằng thuật toán tối<br />
ƣu hoá đƣợc tiến hành qua 5 bƣớc [3]:<br />
- Đặt kế hoạch thí nghiệm.<br />
- Phƣơng pháp bố trí thí nghiệm kiểu<br />
yếu tố đầy đủ.<br />
- Xác định phƣơng trình hồi quy thực<br />
nghiệm.<br />
- Phƣơng pháp tiến đến vùng gần dừng<br />
Box-Willson.<br />
- Kiểm chứng thực nghiệm, đánh giá kết<br />
quả tối ƣu.<br />
Đánh giá viên: theo các thông số ở<br />
phần 2.<br />
* Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế<br />
phẩm:<br />
Tiến hành phƣơng pháp kiểm nghiệm<br />
viên nén rã nhanh trong miệng amlodipin<br />
dựa theo tiêu chuẩn cơ sở gồm: tính chất<br />
cảm quan, định lƣợng theo phƣơng pháp<br />
đo quang phổ hấp thụ UV-Vis, độ đồng<br />
đều khối lƣợng, thời gian phân tán và độ<br />
hòa tan.<br />
7<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015<br />
<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br />
BÀN LUẬN<br />
1. Kết quả xây dựng và thẩm định<br />
quy trình định lƣợng amlodipin trong<br />
viên nén.<br />
Quy trình định lƣợng đƣợc thẩm định,<br />
đạt các yêu cầu về độ đặc hiệu (với tá<br />
dƣợc và dung môi), tính tuyến tính (có<br />
sự tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ<br />
và độ hấp thu của amlodipin, biểu diễn<br />
bằng phƣơng trình hồi quy tuyến tính<br />
<br />
Từ kết quả thăm dò công thức cơ bản<br />
chúng tôi thấy avicel PH 102 đƣợc chọn<br />
làm tá dƣợc độn và sodium starch glycolat<br />
đƣợc chọn làm tá dƣợc siêu rã cho các<br />
thử nghiệm kế tiếp.<br />
3. Kết quả thiết ế tối ƣu h a công<br />
thức viên n n r nhanh trong miệng chứa<br />
amlodipin 5 mg.<br />
* Đặt ế hoạch thí nghiệm:<br />
- Thông số tối ƣu:<br />
y: thời gian rã (giây).<br />
<br />
yˆ 0,0462 x với R = 0,9995), độ chính xác<br />
<br />
y’: thời gian thấm ƣớt (giây).<br />
<br />
(RSD = 0,07%) và đạt độ đúng với tỷ lệ<br />
phục hồi 99,85%.<br />
<br />
- Yếu tố khảo sát:<br />
<br />
2<br />
<br />
2. Kết quả thăm dò công thức cơ bản.<br />
Bảng 2: Kết quả thăm dò công thức cơ<br />
bản.<br />
THÀNH VIÊN<br />
<br />
X1: lƣợng tá dƣợc rã (mg).<br />
X2: lƣợng tá dƣợc độn (mg).<br />
Bảng 3: Thông số các yếu tố khảo sát.<br />
KÝ<br />
HIỆU<br />
<br />
X0i<br />
<br />
Xi<br />
<br />
XiMax<br />
<br />
Ximin<br />
<br />
Lƣợng tá dƣợc rã<br />
<br />
X1<br />
<br />
7,5<br />
<br />
2,5<br />
<br />
10<br />
<br />
5<br />
<br />
Lƣợng tá dƣợc độn<br />
<br />
X2<br />
<br />
90<br />
<br />
10<br />
<br />
100<br />
<br />
80<br />
<br />
TÊN<br />
YẾU TỐ<br />
<br />
CT 1<br />
<br />
CT 2<br />
<br />
CT 3<br />
<br />
CT 4<br />
<br />
6,93<br />
<br />
6,93<br />
<br />
6,93<br />
<br />
6,93<br />
<br />
80<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
Avicel PH 102<br />
<br />
-<br />
<br />
80<br />
<br />
80<br />
<br />
80<br />
<br />
Sodium<br />
croscarmellose<br />
<br />
6<br />
<br />
6<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
X2 x2 x2M = +1, x2m = -1.<br />
<br />
Sodium starch<br />
glycolat<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
6<br />
<br />
-<br />
<br />
* B trí thí nghiệm iểu toàn phần:<br />
<br />
Crospovidon<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
6<br />
<br />
Aspartam<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
Mùi bạc hà<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
1,5<br />
<br />
1,5<br />
<br />
1.5<br />
<br />
1,5<br />
<br />
3<br />
<br />
3<br />
<br />
3<br />
<br />
3<br />
<br />
150<br />
<br />
150<br />
<br />
150<br />
<br />
150<br />
<br />
Amlodipin<br />
besilat<br />
Tinh bột tiền<br />
gelatin hãa<br />
<br />
Magnesi stearat<br />
Aerosil<br />
Mannitol vừa đủ<br />
Thời gian phân<br />
tán (giây)<br />
<br />
232,01<br />
<br />
41,66<br />
<br />
27,18<br />
<br />
46,83<br />
<br />
Thời gian thấm<br />
ƣớt (giây)<br />
<br />
254,81<br />
<br />
44,52<br />
<br />
41,21<br />
<br />
49,44<br />
<br />
8<br />
<br />
Mã hóa các biến: X1 x1 x1M = + 1,<br />
x1m = -1.<br />
<br />
Bảng 4: Kết quả thực nghiệm theo bố trí<br />
thí nghiệm kiểu toàn phần.<br />
THÍ<br />
NGHIỆM<br />
<br />
x0<br />
<br />
x1<br />
<br />
x2<br />
<br />
y<br />
<br />
y’<br />
<br />
1<br />
<br />
+<br />
<br />
-<br />
<br />
+<br />
<br />
23,07<br />
<br />
42,99<br />
<br />
2<br />
<br />
+<br />
<br />
+<br />
<br />
+<br />
<br />
28,26<br />
<br />
46,50<br />
<br />
3<br />
<br />
+<br />
<br />
-<br />
<br />
+<br />
<br />
22,39<br />
<br />
36,58<br />
<br />
4<br />
<br />
+<br />
<br />
+<br />
<br />
+<br />
<br />
23,69<br />
<br />
41,87<br />
<br />
bi<br />
<br />
24,3525 1,6225 24,3525<br />
<br />
bi’<br />
<br />
41,9850<br />
<br />
2,2<br />
<br />
41,9850<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015<br />
<br />
Tiến hành thí nghiệm tiếp theo với các<br />
<br />
- Phƣơng trình hồi quy có dạng:<br />
<br />
bƣớc nhảy tỷ lệ hệ số bi của phƣơng trình<br />
hồi quy. Kết quả thực nghiệm xác định<br />
<br />
y = 24,3525 + 1,6225x1 - 1,3125x2.<br />
y’ = 41,985 + 2,200x1 - 2,7600x2.<br />
- Xác định công thức tối ƣu bằng phƣơng<br />
pháp Box-Willson.<br />
<br />
công thức tối ƣu bằng phƣơng pháp BoxWillson đƣợc trình bày trong bảng 5.<br />
<br />
Bảng 5: Kết quả thực nghiệm xác định công thức tối ƣu.<br />
THÍ NGHIỆM<br />
<br />
X1<br />
<br />
X2<br />
<br />
y<br />
<br />
y’<br />
<br />
5<br />
<br />
7,5<br />
<br />
90<br />
<br />
20,19<br />
<br />
37,48<br />
<br />
6<br />
<br />
7,5 - (0,5) = 7,0<br />
<br />
90 + 5 = 95<br />
<br />
18,85<br />
<br />
32,45<br />
<br />
7<br />
<br />
6,5<br />
<br />
100<br />
<br />
18,09<br />
<br />
31,74<br />
<br />
8<br />
<br />
6,0<br />
<br />
95<br />
<br />
21,77<br />
<br />
34,06<br />
<br />
Công thức tối ƣu là công thức ở thí nghiệm 7 đƣợc lựa chọn. Từ kết quả trên,<br />
chúng tôi đã xây dựng đƣợc thành phần công thức tối ƣu (bảng 6).<br />
Bảng 6: Thành phần công thức tối ƣu.<br />
THÀNH PHẦN<br />
<br />
CÔNG THỨC VIÊN (mg)<br />
<br />
Amlodipin besilat<br />
<br />
6,93<br />
<br />
Avicel PH 102<br />
<br />
100<br />
<br />
Sodium starch glycolat<br />
<br />
6,5<br />
<br />
Aspartam<br />
<br />
5,0<br />
<br />
Menthol<br />
<br />
1,0<br />
<br />
Magnesi stearat<br />
<br />
1,5<br />
<br />
Aerosil<br />
<br />
3,0<br />
vđ 150<br />
<br />
Mannitol<br />
<br />
- Kiểm định thực nghiệm:<br />
Công thức tối ƣu đƣợc bào chế thành 2 lô với cùng điều kiện và quy trình. Sản phẩm<br />
đƣợc kiểm tra thời gian phân tán và thời gian thấm ƣớt.<br />
Bảng 7: Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán.<br />
GIÁ TRỊ SẢN PHẨM<br />
<br />
TÍNH CHẤT SẢN PHẨM<br />
<br />
GIÁ TRỊ DỰ ĐOÁN<br />
<br />
Lô 1<br />
<br />
Lô 2<br />
<br />
Trung bình<br />
<br />
Thời gian phân tán (giây)<br />
<br />
18,54<br />
<br />
18,62<br />
<br />
18,68<br />
<br />
18,09<br />
<br />
Thời gian thấm ƣớt (giây)<br />
<br />
31,89<br />
<br />
32,04<br />
<br />
31,97<br />
<br />
31,74<br />
<br />
Không có sự khác biệt đáng kể giữa chỉ tiêu kiểm định về thời gian phân tán, thời gian<br />
thấm ƣớt của giá trị thực nghiệm với giá trị dự đoán qua quá trình tối ƣu hóa.<br />
<br />
9<br />
<br />