TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013<br />
<br />
NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG TỚI TỐC ĐỘ<br />
GIẢI PHÓNG DƢỢC CHẤT TỪ VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG<br />
KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY<br />
Vũ Thị Thanh Huyền*; Hoàng Sỹ Đường**<br />
Nguyễn Thanh Hải***; Phạm Thị Minh Huệ**<br />
TÓM TẮT<br />
Viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy được bào chế<br />
bằng phương pháp dập viên 2 lớp, sau đó bao màng bán thấm và khoan lỗ giải phóng dược<br />
chất bằng tia lazer. Nghiên cứu ảnh hưởng của thành phần và tỷ lệ tá dược viên nhân, khối<br />
lượng màng bao, đường kính miệng giải phóng đến giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu.<br />
Kết quả cho thấy công thức bào chế sử dụng tá dược polyethylene oxyd (PEO) với khối lượng<br />
phân tử lớn (5.000.000) ở lớp đẩy, PEO khối lượng phân tử nhỏ (200.000) ở lớp chứa dược<br />
chất và natri clorid ở cả 2 lớp với tỷ lệ phù hợp giúp kiểm soát được tốc độ giải phóng dược<br />
chất. Tỷ lệ màng bao bán thấm càng lớn, tốc độ giải phóng dược chất càng chậm; đường kính lỗ<br />
khoan càng lớn, tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh.<br />
* Từ khóa: Felodipin; Viên thẩm thấu kéo - đẩy; Khoan lazer; Polyethylen oxyd.<br />
<br />
INFLUENCE OF SOME FACTORS ON THE RELEASE PROFILES<br />
OF FELODIPIN FROM EXTENDED RELEASE PUSH-PULL<br />
OSMOTIC TABLETS<br />
SUMMARY<br />
The bilayered push-pull osmotic tablets (PPOT) of 5 mg felodipin were prepared by the<br />
double compression method, then the core tablets were coated with cellulose acetate as a<br />
semipermeable membrane. One releasing orifice was drilled by laser on the drug side of<br />
PPOT. Effects of type and ratio of excipients, membrane thickness and orifice size on the<br />
release profiles were investigated. Results showed that PPOT of felodipin containing low<br />
molecular weight polyethylene oxyd (200.000) in the drug layer and high molecular weight<br />
PEO (5.000.000) in the push layer with the appropriate ratio could control drug release rate<br />
from PPOT. The osmotic agent (sodium chloride) played an important role in controlling drug<br />
release rate. When the coating membrane thickness is increased and the releasing orifice<br />
diameter is decreased, the drug released from PPOT is slower.<br />
* Key words: Felodipin; Push-pull osmotic tablets; Laser drilled; Polyethylen oxyd.<br />
* Học viện Quân y<br />
** Trường Đại học Dược Hà Nội<br />
** Trường Đại học Quốc gia Hà Nội<br />
Người phản hồi (Corresponding): Vũ Thị thanh Huyền (huyenbachmai@yahoo.com.vn)<br />
Ngày nhận bài: 2/10/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 30/10/2013<br />
Ngày bài báo được đăng: 5/11/2013<br />
<br />
7<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Để giảm số lần dùng thuốc nhưng vẫn<br />
duy trì được nồng độ dược chất trong máu<br />
vùng điều trị, các dạng bào chế kiểm<br />
soát giải phóng dược chất sử dụng<br />
nguyên lý bơm thẩm thấu đã được<br />
nghiên cứu và phát triển. Trong số các<br />
dạng bơm thẩm thấu, bơm thẩm thấu kéo đẩy (push-pull osmotic pump - PPOP) có<br />
nhiều ưu điểm như dễ duy trì tốc độ giải<br />
phóng dược chất theo động học bậc không<br />
đến khi giải phóng hết dược chất, thích<br />
hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo<br />
dài cho nhiều loại dược chất khác nhau,<br />
đặc biệt là dược chất có độ tan thấp. Viên<br />
thẩm thấu kéo - đẩy cấu tạo gồm hai lớp:<br />
lớp thứ nhất chứa dược chất, lớp thứ hai<br />
đóng vai trò đẩy thường là các polyme có<br />
khả năng trương nở tạo lực đẩy. Viên<br />
được bao bằng màng bán thấm, có khoan<br />
miệng giải phóng dược chất chính giữa<br />
mặt viên ở lớp chứa dược chất [1, 2, 4].<br />
Felodipin là thuốc chẹn kênh canxi có<br />
tính chọn lọc cao trên mạch, dùng trong<br />
điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn<br />
định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến<br />
trong nước. Mặc dù hấp thu gần như hoàn<br />
toàn qua đường tiêu hoá và thời gian bán<br />
thải dài (11 - 16 giờ), nhưng felodipin có độ<br />
tan trong nước rất thấp, nên các dạng viên<br />
quy ước thường có sinh khả dụng không<br />
cao [5]. Nhằm ứng dụng công nghệ bơm<br />
thẩm thấu trong bào chế felodipin để cải<br />
thiện sinh khả dụng và kiểm soát giải<br />
phóng dược chất, chúng tôi tiến hành<br />
9<br />
<br />
nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: Đánh<br />
giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc<br />
thành phần viên nhân và màng bao đến tốc<br />
độ giải phóng dược chất từ viên felodipin 5<br />
mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm<br />
thẩm thấu kéo - đẩy.<br />
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP<br />
NGHIÊN CỨU<br />
1. Nguyên liệu và thiết bị.<br />
* Nguyên liệu: felodipin (tiêu chuẩn<br />
USP 32), polyethylen oxyd - PEO<br />
(POLYOX™ WSR N-80 200.000,<br />
POLYOX™ WSR Coagulant 5.000.000),<br />
cellulose acetat (Opadry CA), lactose<br />
monohydrat, avicel, natri clorid, magnesi<br />
stearat, aceton, ethanol, sắt (II) oxyd (chất<br />
màu). Các tá dược và dung môi đạt tiêu<br />
chuẩn BP/USP; tinh khiết hóa học hoặc<br />
nhà sản xuất.<br />
* Thiết bị nghiên cứu:<br />
- Máy dập viên tâm sai KROSCH (Đức).<br />
- Máy bao phim Vanguard.<br />
- Máy khoan lazer EPILOG Helix (Mỹ).<br />
- Máy đo độ cứng viên nén ERWEKA<br />
TBH 20 (Đức).<br />
- Máy thử hòa tan tự động VanKel VK<br />
7010.<br />
- Máy đo độ mài mòn ERWEKA TAR<br />
120 (Đức).<br />
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br />
* Phương pháp bào chế:<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013<br />
<br />
- Phương pháp bào chế viên nhân 2<br />
lớp: sử dụng phương pháp dập thẳng, mỗi<br />
công thức bào chế 50 viên. Tất cả nguyên<br />
liệu được nghiền mịn, rây qua rây 180<br />
μm, riêng PEO rây qua rây 600 μm. Cân<br />
và trộn đều riêng các thành phần của lớp<br />
chứa dược chất và lớp đẩy theo nguyên<br />
tắc trộn bột kép (trừ tá dược trơn). Sắt<br />
oxyd được đưa vào lớp đẩy để có màu<br />
phân biệt trong quá trình khoan lazer. Dập<br />
viên 2 lớp với chày cối có đường kính 9<br />
mm: trộn tá dược trơn, cân khối lượng<br />
từng lớp. Cho lớp dược chất vào cối dập<br />
sơ bộ, thêm tiếp lớp tá dược. Dập hoàn<br />
chỉnh thu được viên nhân 2 lớp, điều<br />
chỉnh lực dập để độ cứng viên trong<br />
khoảng 10 - 12 kP.<br />
- Phương pháp bao màng bán thấm:<br />
bằng phương pháp bao film với polyme là<br />
cellulose acetat trong dung môi là hỗn<br />
hợp aceton - nước. Nồng độ dịch bao 5%<br />
polyme. Sử dụng thiết bị bao với các<br />
thông số chính: nhiệt độ nồi bao 35 - 40oC,<br />
tốc độ nồi bao 8 - 10 vòng/phút, tốc độ<br />
phun dịch 4 - 5 ml/phút và áp suất phun<br />
1,8 atm.<br />
- Phương pháp khoan miệng giải phóng:<br />
sau khi bao viên, để ổn định màng bao 48<br />
giờ ở nhiệt độ phòng. Sau đó, tiến hành<br />
khoan miệng giải phóng chính giữa bề<br />
mặt lớp chứa dược chất bằng thiết bị<br />
khoan lazer EPILOG Helix. Cài đặt thông<br />
số năng lượng chùm tia và tốc độ chiếu tia<br />
để có đường kính lỗ khoan xác định.<br />
<br />
- Phương pháp đánh giá viên nhân:<br />
+ Độ cứng: sử dụng máy đo độ cứng viên<br />
nén ERWEKA TBH 20.<br />
+ Độ mài mòn: sử dụng thiết bị đo độ mài mòn<br />
ERWEKA TAR 120 (USP 32), yêu cầu độ mài<br />
mòn < 1%.<br />
+ Định lượng felodipin trong viên bằng<br />
phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao theo<br />
Dược điển Mỹ USP 32 [3]: với các điều kiện:<br />
dung dịch đệm phosphat pH = 3 ± 0,05, pha<br />
động: hỗn hợp dung dịch đệm phosphat pH = 3<br />
± 0,05: acetonitril:methanol (2:2:1), cột C18:<br />
4,6 × 150 mm, nhồi hạt L1 (5 µm), tốc độ dòng 1<br />
ml/phút, detector 362 nm, thể tích tiêm mẫu 40<br />
µl.<br />
Tính hàm lượng (%) felodipin trong thành<br />
phần của viên so với nhãn theo công thức:<br />
Hàm lượng (%) felodipin =<br />
<br />
500 x Cc x St<br />
x 100<br />
1000 x Sc<br />
<br />
Trong đó: Cc là nồng độ µg/ml của felodipin<br />
dung dịch chuẩn; St, Sc là diện tích pic thu<br />
được từ dung dịch thử và dung dịch chuẩn<br />
tương ứng.<br />
Yêu cầu hàm lượng viên từ 90 - 110%.<br />
- Phương pháp đánh giá viên bao:<br />
+ Phương pháp tính khối lượng màng bao:<br />
Tỷ lệ (%) khối lượng tăng lên của viên trước<br />
và sau khi bao tính theo công thức:<br />
<br />
Trong đó: m1, m2 là khối lượng viên<br />
trước và sau khi bao (mg).<br />
+ Kiểm tra đường kính miệng giải<br />
phóng dược chất bằng kính hiển vi quang<br />
học với nguồn sáng ngoài. Tiến hành đo<br />
10 viên, lấy giá trị trung bình.<br />
<br />
* Phương pháp đánh giá:<br />
<br />
10<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013<br />
<br />
+ Thử nghiệm hòa tan: sử dụng máy<br />
thử hòa tan tự động VanKel VK 7010,<br />
thiết bị cánh khuấy, chế độ thả viên bằng<br />
tay, nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,50C,<br />
tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút, môi<br />
trường thử hòa tan 500 ml dung dịch đệm<br />
phosphat 0,1M pH 6,5 có 1% natri lauryl<br />
sulfat. Định lượng dược chất giải phóng<br />
bằng phương pháp đo quang tại bước<br />
sóng 238 nm.<br />
So sánh các đồ thị giải phóng bằng hệ<br />
số f2 (hệ số f2: thể hiện sự giống nhau của<br />
2 đường cong giải phóng dược chất, được<br />
quy định bởi Cơ quan Quản lý Thuốc và<br />
Thực phẩm Mỹ (FDA) và Cơ quan Đánh<br />
giá các Sản phẩm Y học châu Âu<br />
(EMEA)):<br />
<br />
Peppas. Căn cứ vào giá trị AIC, xác định<br />
mô hình giải phóng phù hợp với dạng bào<br />
chế nhất. Công thức tính giá trị AIC:<br />
<br />
Trong đó: n là cỡ mẫu; δ là phương sai;<br />
p là số tham số trong mô hình.<br />
So sánh giá trị AIC khi khớp vào mô<br />
hình động học. Giá trị AIC nhỏ nhất<br />
tương ứng với mô hình phù hợp nhất.<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br />
BÀN LUẬN<br />
1. Kết quả nghiên cứu ảnh hƣởng<br />
của tá dƣợc viên nhân đến giải phóng<br />
dƣợc chất từ viên thẩm thấu.<br />
Để đánh giá ảnh hưởng của tá dược<br />
trong viên nhân 2 lớp đến tốc độ giải<br />
phóng dược chất từ viên thẩm thấu kéo -<br />
<br />
Trong đó: n là số điểm lấy mẫu;<br />
Ri, Ti là tỷ lệ (%) giải phóng dược chất<br />
tại thời điểm i của mẫu đối chiếu và mẫu<br />
thử.<br />
- Nghiên cứu mô hình động học giải<br />
<br />
đẩy, khảo sát một số thành phần dự đoán<br />
có khả năng ảnh hưởng nhiều đến quá<br />
trình trương nở và tốc độ đẩy dược chất<br />
khỏi viên.<br />
<br />
phóng:<br />
Sử dụng phần mềm Splus 8.0, phân<br />
tích dữ liệu hòa tan của công thức theo<br />
mô hình động học bậc 0, bậc 1, Higuchi,<br />
Weibuill, Hixson - Crowell, Korsmeyer Bảng 1: Thành phần các công thức M1, M2, M3, M4.<br />
THÀNH PHẦN (mg)<br />
<br />
11<br />
<br />
M1<br />
<br />
M2<br />
<br />
M3<br />
<br />
M4<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013<br />
<br />
Lớp dược chất<br />
<br />
Lớp đẩy<br />
<br />
Felodipine<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
PEO WSR N-80<br />
<br />
90<br />
<br />
90<br />
<br />
70<br />
<br />
70<br />
<br />
Natri clorid<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
Avicel<br />
<br />
25<br />
<br />
25<br />
<br />
45<br />
<br />
45<br />
<br />
Lactose<br />
<br />
45<br />
<br />
45<br />
<br />
45<br />
<br />
45<br />
<br />
Magnesi stearat<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
PEO WSR coagulant<br />
<br />
50<br />
<br />
40<br />
<br />
50<br />
<br />
40<br />
<br />
Natri clorid<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
15<br />
<br />
Avicel PH101<br />
<br />
15<br />
<br />
25<br />
<br />
15<br />
<br />
25<br />
<br />
Lactose<br />
<br />
30<br />
<br />
30<br />
<br />
30<br />
<br />
30<br />
<br />
Red ion oxide<br />
<br />
0,55<br />
<br />
0,55<br />
<br />
0,55<br />
<br />
0,55<br />
<br />
Magnesi stearat<br />
<br />
0,55<br />
<br />
0,55<br />
<br />
0,55<br />
<br />
0,55<br />
<br />
Khối lượng màng bao: 12%<br />
Kích thước miệng giải phóng: 0,5 mm<br />
<br />
Viên được thử độ hòa tan theo phương pháp đã trình bày.<br />
<br />
12<br />
<br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
