Triệu chứng lâm sàng và phân tích gen một số ca bệnh Mucopolysaccharidosis týp 1

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018<br /> <br /> TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ PHÂN TÍCH GEN MỘT SỐ<br /> CA BỆNH MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TÝP I<br /> Lê Thị Thúy Hằng*; Vũ Chí Dũng**<br /> Cấn Thị Bích Ngọc**; Vũ Thị Minh Thu**<br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: mucopolysaccharidosis týp I là một bệnh di truyền gen lặn rất hiếm gặp do thiếu<br /> hụt enzym α-L-iduronidase cần thiết của lysosom để giáng hóa dermatan sulfate và heparan<br /> sulfate. Mục tiêu: mô tả đặc điểm lâm sàng, phân tích đột biến gen IDUA trên một số bệnh nhi<br /> mắc mucopolysaccharidosis týp I tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Đối tượng và phương pháp:<br /> 5 bệnh nhân mucopolysaccharidosis týp I được chẩn đoán dựa trên phân tích các dữ liệu lâm<br /> sàng và hoạt độ enzym. 3 bệnh nhân được phân tích gen. Kết quả: biểu hiện lâm sàng chủ yếu là<br /> bộ mặt thô, biến dạng xương và đục giác mạc, tiếp theo là chậm phát triển tinh thần, cứng khớp.<br /> Biến dạng xương chủ yếu là biến dạng xương sống. Phát hiện 3 đột biến gen, 1 đột biến<br /> p.Q584X đã được báo cáo, 2 đột biến chưa được báo cáo là p.R621P và p.D349G. Kết luận:<br /> triệu chứng lâm sàng của 5 bệnh nhân mucopolysaccharidosis týp I trong nghiên cứu chủ<br /> yếu là bộ mặt thô, biến dạng xương, đục giác mạc, chậm phát triển tinh thần, cứng khớp. Phát<br /> hiện 3 đột biến gen là p.Q584X, p.R621P và p.D349G.<br /> * Từ khóa: Bệnh mucopolysaccharidosis týp I; Triệu chứng lâm sàng; Đột biến gen.<br /> <br /> Clinical Symptoms and Mutational Analysis of Mucopolysaccharidosis<br /> Type I Patients<br /> Summary<br /> Mucopolysaccharidosis type I is a very rare autosomal recessive lysosomal storage disease<br /> caused by a deficiency α-L-iduronidase enzymes involved in the lysosomal degradation of the<br /> glucosaminoglycans, heparin and dermatan sulfate. Objectives: To describe clinical characteristics<br /> and mutational analysis of 5 mucopolysaccharidosis type I patients at National Hospital of<br /> Pediatrics. Subjects and methods: 5 cases with mucopolysaccharidosis type I were classified<br /> based on the analysis of clinical data and enzyme activity, 3 patients were analyzed. Results:<br /> The clinical symptoms included: Coarse facial features, bone deformation (most of them developed<br /> spinal deformation), cloudy cornea, mental retardation, joint stiffness. Among three mutations<br /> which were identified, p.Q584X mutations were reported and the two remaining ones were p.R621P<br /> and p.D349G. Conclusions: The clinical symptoms of five patients mucopolysaccharidosis type I<br /> were as followed: Coarse facial features, bone deformation, cloudy cornea, mental retardation,<br /> joint stiffness. Three mutations were identified: p.Q584X, p.R621P and p.D349G.<br /> * Keywords: Mucopolysaccharidosis; Clinical symptoms; Mutational gene.<br /> <br /> * Bệnh viện Quân y 103<br /> ** Bệnh viện Nhi Trung ương<br /> Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Thúy Hằng (hangv103@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 13/04/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 16/06/2018<br /> Ngày bài báo được đăng: 03/07/2018<br /> <br /> 85<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> Mucopolysaccharidosis týp I (MPS I)<br /> là bệnh di truyền gen lặn nhiễm sắc thể 1. Đối tượng nghiên cứu.<br /> thường do thiếu hụt enzym α-L-iduronidase 5 BN được chẩn đoán MPS I tại Khoa<br /> cần thiết của lysosom để giáng hóa Nội tiết, Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng<br /> dermatan sulfate, heparan sulphate. Tỷ lệ 9 - 2013 đến 10 - 2015. BN được chọn dựa<br /> của bệnh MPS I là 1/100.000 trẻ sơ sinh vào tiêu chuẩn của Thomas J.A. Lehman<br /> sống [1, 2]. Bệnh gây tổn thương đa cơ và CS (2011) [3]:<br /> quan mức độ tăng dần, thể nặng nếu * Tiêu chuẩn lâm sàng:<br /> không được điều trị có thể tử vong trước<br /> BN có một hoặc nhiều hơn các triệu<br /> 10 tuổi. Týp I là týp mà trẻ mang đầy đủ<br /> chứng nghi ngờ MPS: chậm phát triển<br /> các triệu chứng lâm sàng điển hình của<br /> tinh thần, trí nhớ giảm, có thể tăng động;<br /> tất cả týp trong nhóm bệnh MPS. Trẻ có<br /> bộ mặt thô (đầu to, trán dô, mũi tẹt, cánh<br /> bộ mặt thô, biến dạng xương, cứng khớp,<br /> mũi bè to, môi dày, lưỡi to); biến dạng<br /> đục giác mạc, chậm phát triển tinh thần<br /> xương khớp; cứng khớp hoặc dây chằng<br /> tăng dần, có thể thoát vị bẹn hoặc rốn,<br /> lỏng lẻo; thoát vị rốn hoặc bẹn; lùn; gan<br /> gan, lách to, giảm thính lực, tổn thương<br /> và/hoặc lách to; tai giảm thính lực, điếc;<br /> van tim. Tùy vào mức độ nặng của biểu<br /> mắt bị đục giác mạc; tổn thương van tim<br /> hiện lâm sàng, người ta chia MPS I làm<br /> có thể suy tim. Có tiền sử gia đình (là anh,<br /> 3 thể: hội chứng Hurler (thể nặng nhất<br /> chị, em ruột của BN mắc MPS).<br /> thường khởi phát từ năm đầu tiên, chậm<br /> phát triển tinh thần mức độ vừa đến nặng); * Tiêu chuẩn xét nghiệm:<br /> hội chứng Hurler/Scheie (thể trung bình Bệnh phẩm máu được ly tâm tách bạch<br /> khởi phát từ 3 - 8 tuổi, chậm phát triển tinh cầu, ủ với cơ chất đặc hiệu theo quy trình<br /> thần mức độ nhẹ hoặc không bị); hội chứng và đọc kết quả trên máy spectrofluorometry.<br /> Scheie (thể nhẹ nhất khởi phát sau 5 tuổi, Hoạt độ enzym trong bạch cầu lympho<br /> không bị chậm phát triển tinh thần). Điều trị máu ngoại vi giảm (tiêu chuẩn bắt buộc khi<br /> MPS I trên thế giới hiện nay có nhiều tiến chưa có kết quả phân tích gen). Nhận định<br /> bộ như liệu pháp enzym thay thế, ghép tế kết quả thiếu hụt enzym khi hoạt độ enzym<br /> bào gốc, liệu pháp giảm chất nền, liệu pháp < 10% so với bình thường. Xét nghiệm<br /> gen, liệu pháp phân tử nhỏ Chaperone, glycosaminoglycan toàn phần trong nước<br /> ngoài ra điều trị triệu chứng, phục hồi chức tiểu tăng.<br /> năng sớm cũng góp phần cải thiện tiến<br /> 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> triển của bệnh. Việc điều trị sẽ mang lại<br /> Mô tả lâm sàng, cỡ mẫu tiện ích.<br /> hiệu quả cao khi bệnh được phát hiện sớm<br /> trước 2,5 tuổi. Bệnh nhân (BN) MPS I BN được thăm khám lâm sàng, khai thác<br /> thường được chẩn đoán muộn [1, 2]. Xuất phả hệ gia đình, làm các xét nghiệm đánh<br /> phát từ những yêu cầu thực tế trên, chúng giá chức năng cơ quan tại Bệnh viện Nhi<br /> tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm: Mô tả Trung ương, đo hoạt độ enzym tại labo<br /> triệu chứng lâm sàng, đột biến gen IDUA nghiên cứu về bệnh lysosom của khu<br /> trên bệnh nhi MPS I. vực châu Á, Bệnh viện Trường Đại học<br /> <br /> 86<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018<br /> <br /> Quốc gia Đài Loan. Chiết tách ADN từ phương pháp Sanger. Phân tích phản<br /> bạch cầu lympho máu ngoại vi tại Khoa Di ứng giải trình tự trên hệ thống ABI Prism<br /> truyền và Sinh học phân tử, Bệnh viện 3730 DNA automatic sequencer (Applied<br /> Nhi Trung ương. Gửi bệnh phẩm ADN tới Biosystems, Warrington, UK) và so sánh<br /> phòng xét nghiệm di truyền, Trung tâm với trình tự gen đã công bố.<br /> Di truyền Y học Asan, Thành phố Seoul Đề tài được sự chấp thuận của Hội<br /> (Hàn Quốc). Tất cả exon và vùng gắn nối đồng Y đức Bệnh viện Nhi TW (ngày<br /> exon-intron của gen IDUA được khuyếch chấp thuận: 21/2/2012), được sự đồng ý<br /> đại bằng kỹ thuật PCR. Sản phẩm PCR của cha mẹ BN, đảm bảo tính bí mật cho<br /> được tinh sạch và giải trình tự trực tiếp bằng đối tượng nghiên cứu.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> * Tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên và tuổi chẩn đoán:<br /> Tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên của BN từ 6 tháng - 2 tuổi (1,1 ± 0,5), tuổi chẩn<br /> đoán từ 8 tháng - 7,5 tuổi (3,4 ± 2,6). Triệu chứng xuất hiện đầu tiên của bệnh: 2/5 BN<br /> có biểu hiện biến dạng xương, 1 BN cứng khớp, 1 BN chậm phát triển tinh thần, 1 BN<br /> thoát vị bẹn.<br /> 1. Các triệu chứng lâm sàng của BN MPS I.<br /> Bộ mặt thô: 5/5 BN (100.0%); biến dạng xương: 5/5 BN (100,0%); đục giác mạc: 5/5<br /> BN (100,0%); cứng khớp: 4/5 BN (80,0%); biến dạng xương ức: 4/5 BN (80,0%); chậm<br /> phát triển tinh thần: 4/5 BN (80,0%); giảm thính lực: 3/4 BN (75,0%); lùn: 3/5 BN<br /> (60,0%); gan hoặc lách to: 3/5 BN (60,0%); thoát vị bẹn hoặc rốn: 3/5 BN (60,0%); tổn<br /> thương van tim: 2/5 BN (40,0%); có tiền sử gia đình: 1/5 BN (20,0%).<br /> Các triệu chứng gặp với tỷ lệ cao ở BN MPS I bao gồm: mặt thô, biến dạng xương,<br /> đục giác mạc.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: Hình ảnh BN thể Hurler 4 tuổi 1 tháng trong nghiên cứu.<br /> <br /> 87<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018<br /> <br /> BN có bộ mặt thô, biến dạng xương, cứng khớp, thoát vị rốn nặng, nhiều mảng sắc<br /> tố trên da.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2: Hình ảnh BN Hurler/Scheie 5 tuổi trong nghiên cứu.<br /> BN có biến dạng xương, cứng khớp, thoát vị rốn nhẹ.<br /> <br /> 2. Tổn thương xương trên X quang của 5 BN MPS I.<br /> Biến dạng cột sống, tổn thương đốt sống: 5/5 BN; giảm chiều cao thân đốt sống: 5/5 BN;<br /> xương sườn hình mái chèo: 4/5 BN; biến dạng xương dài: 4/5 BN; chèn ép tủy<br /> đoạn cổ: 2/4 BN; MRI sọ não có tổn thương: 2/5 BN; loãng xương: 1/5 BN.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3: Các tổn thương xương trên X quang của 5 BN MPS I.<br /> <br /> 88<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018<br /> <br /> 3. Đột biến của gen IDUA và biểu hiện lâm sàng tương ứng của 3 BN MPS I<br /> trong nghiên cứu.<br /> Bảng 1: Kiểu gen và biểu hiện lâm sàng của 3 BN MPS I.<br /> Hoạt độ enzym<br /> GAGs (mg/gram<br /> STT c. ADN Protein α-L-Iduronidase Thể lâm sàng<br /> creatinine)<br /> (nmol/mg Prot/hrs)<br /> 1 c.1046A > G p.D349G 0,43 508,83 Hurler/Scheie<br /> <br /> c.750C > T/ p.Q584X/<br /> 2 0,12 1019,5 Hurler<br /> c.1862G > C p. R621P<br /> <br /> c.1862G > C/ p.R621P/<br /> 3 0,94 1738,61 Hurler<br /> c.1862G > C p.R621P<br /> <br /> BN số 1 chỉ phát hiện được 1 alen đột biến có biểu hiện lâm sàng thể trung bình<br /> Hurler/Scheie. BN số 2 có đột biến dị hợp tử kép và BN số 3 có đột biến đồng hợp tử<br /> biểu hiện lâm sàng nặng thể Hurler.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4: Phả hệ và giải trình tự gen IDUA của BN MPS I số 1.<br /> Gia đình có con gái bị bệnh MPS I thể Hurler/Scheie. Trong phả hệ không có ai mắc<br /> bệnh giống BN. BN mang đột biến sai nghĩa chưa được công bố c.1046A>G, do A bị<br /> thay thế thành G ở vị trí 1046 trên gen IDUA.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 5: Phả hệ và giải trình tự gen IDUA của BN MPS I số 2.<br /> <br /> 89<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018<br /> <br /> Gia đình có con gái (III.7) 4 tuổi bị bệnh MPS I thể Hurler và một chị gái mắc bệnh<br /> giống BN đã mất lúc 9 tuổi. BN có đột biến dị hợp tử kép trên gen IDUA, trong đó 1 đột<br /> biến vô nghĩa đã biết ở exon 13 là c.750C>T, do C ở vị trí 750 bị thay thế thành T và<br /> đột biến sai nghĩa chưa từng được công bố c.1862G>C ở exon 14, do G ở vị trí 1862<br /> bị thay thế thành C.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 6: Phả hệ và giải trình tự gen của BN MPS I số 3.<br /> Gia đình có con gái (III.2) 4 tuổi bị bệnh MPS I thể Hurler. Trong phả hệ không có ai<br /> mắc bệnh giống BN. BN có đột biến đồng hợp tử trên gen IDUA là đột biến c.1862G>C.<br /> Đây là đột biến sai nghĩa, chưa được công bố trên exon 14, do G ở vị trí 1862 bị<br /> thay thế thành C.<br /> BÀN LUẬN<br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên của BN MPS I<br /> khá sớm, dao động từ 6 tháng - 2 tuổi, trung bình 1,1 ± 0,5 tuổi. Tuổi chẩn đoán của<br /> BN dao động từ 8 tháng - 7,5 tuổi, trung bình 3,4 ± 2,6 tuổi.<br /> Bảng 2: So sánh các nghiên cứu về biểu hiện lâm sàng trong MPS I.<br /> <br /> Nghiên cứu của Latifa Alzbeta Tatiana Wang X Chúng<br /> tác giả và CS Chkioua [5] Vazna [4] Pineda [6] [8] tôi<br /> <br /> Số BN 12 21 14 57 5<br /> 1 tháng - 6 tháng -<br /> Tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên 0 - 15 tháng<br /> 5 tuổi 2 tuổi<br /> 3 tháng - 2 tháng - 10 tháng 8 tháng -<br /> Tuổi chẩn đoán 7, 8 tuổi<br /> 5 tuổi 15 tuổi - 37 tuổi 7,5 tuổi<br /> Bộ mặt thô (%) 100,0 100,0 52,6 100,0<br /> Biến dạng xương (%) 58,0 100,0 96,4 100,0<br /> Đục giác mạc, giảm thị lực (%) 42,0 85,7 89,2 100,0<br /> Cứng khớp (%) 61,9 100,0 94,7 80,0<br /> Biến dạng xương ức (%) 80,0<br /> Chậm phát triển tinh thần (%) 42,0 66,7 42,1 80,0<br /> Giảm thính lực (%) 25,0 23,8 60,0<br /> <br /> <br /> 90<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018<br /> <br /> Lùn (%) 25,0 38,1 92,9 60,0<br /> <br /> Gan hoặc lách to (%) 95,0 85,7 78,9 60,0<br /> <br /> Thoát vị bẹn hoặc rốn (%) 58,0 66,7 100,0 59,6 60,0<br /> <br /> Tổn thương van tim (%) 57,1 14,3 50,9 40,0<br /> <br /> Yếu tố gia đình (%) 21,4 20,0<br /> <br /> <br /> So sánh kết quả chúng tôi với nghiên muộn hơn. Các triệu chứng này đều có<br /> cứu của Alzbeta Vazna và CS trên 21 BN giá trị gợi ý chẩn đoán bệnh MPS.<br /> MPS I ở Czech và Slovak (2009) [4], Trong nghiên cứu của chúng tôi, 3 BN<br /> nghiên cứu của Latifa Chkioua và CS MPS I được phân tích đột biến gen IDUA,<br /> trên 12 BN MPS I ở Tunisia (2011) [5], trong đó 2 BN có đột biến dị hợp tử kép<br /> nghiên cứu của Tatiana Pineda và CS với biểu hiện lâm sàng thể nặng Hurler,<br /> trên 14 BN MPS I ở Colombia, Ecuador và 1 BN chỉ phát hiện được 1 alen đột biến<br /> Peru (2014) [6] cho thấy trong nghiên cứu có kiểu hình trung bình Hurler/Scheie.<br /> của chúng tôi, tuổi chẩn đoán cách khá xa Nghiên cứu của Wang X và CS (2012)<br /> tuổi xuất hiện triệu chứng và thường ở<br /> trên 57 BN MPS I người Trung Quốc phát<br /> giai đoạn muộn, do gia đình đưa BN đến<br /> hiện được 105 alen đột biến (92,2%) còn<br /> khám đã bộc lộ rõ triệu chứng và chức<br /> 9 alen (8 BN) chưa phát hiện đột biến.<br /> năng cơ quan bị ảnh hưởng. Triệu chứng<br /> Trong 8 BN, 1 BN chưa xác định được<br /> xuất hiện sớm là biến dạng xương, cứng<br /> đột biến ở cả 2 alen biểu hiện kiểu hình<br /> khớp, chậm phát triển tinh thần và thoát<br /> Hurler/Scheie, 7 BN có 1 alen đột biến<br /> vị. Những triệu chứng này giống với triệu<br /> (3 BN có kiểu hình Hurler/Scheie, 1 BN có<br /> chứng xuất hiện sớm trong nhóm BN<br /> kiểu hình Hurler, 1 BN có kiểu hình Scheie,<br /> nghiên cứu của Latifa và CS [5]. Hầu hết<br /> 2 BN chưa xác định được kiểu hình) [8].<br /> BN đều có biểu hiện viêm đường hô hấp,<br /> viêm tai, các biểu hiện này gợi ý bác sỹ Có 3 đột biến khác nhau được xác định,<br /> chẩn đoán bệnh chính. trong đó 2 đột biến sai nghĩa (p.R621P và<br /> p.D349G) và 1 đột biến vô nghĩa (p.Q584X)<br /> Tỷ lệ BN có biểu hiện bộ mặt thô của<br /> chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của (bảng 1). Nghiên cứu của Wang X trên<br /> Latifa Chkioua và Tatiana Pineda [5, 6], 57 BN MPS I người Trung Quốc, nghiên cứu<br /> nghiên cứu của Wang X [8] có tỷ lệ thấp của Uttarilli A trên 30 BN MPS I người<br /> hơn. Triệu chứng biến dạng xương, cứng Ấn Độ đều nhận thấy tỷ lệ đột biến sai<br /> khớp, chậm phát triển tinh thần, thoát vị nghĩa cao nhất trong số các đột biến gây<br /> bẹn hoặc rốn, đục giác mạc cũng chiếm bệnh MPS I [8, 9]. Trong 3 đột biến được<br /> tỷ lệ cao và thường xuất hiện khá sớm. phát hiện, 1 đột biến p.Q584X đã báo cáo,<br /> Nhóm triệu chứng này gợi ý tiếp cận chẩn 2 đột biến chưa báo cáo là p.R621P và<br /> đoán sớm bệnh MPS I. Triệu chứng gan p.D349G (hình 4, 5, 6).<br /> hoặc lách to, tổn thương van tim cũng có Đột biến p.Q584X đã báo cáo trong<br /> tỷ lệ khá cao. Triệu chứng lùn, nghe kém nghiên cứu của Guey-Jen Lee-Chen và CS<br /> có tỷ lệ thấp hơn và thường xuất hiện (2002) trên BN MPS I người Đài Loan<br /> <br /> 91<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018<br /> <br /> và của Luning Sun và CS (2011) trên 10 gia cho BN MPS I số 1. Sau 1 tuổi, BN hay<br /> đình MPS I ở Trung Quốc cũng xuất hiện mắc bệnh viêm đường hô hấp, viêm tai,<br /> đột biến này. Đột biến ở exon 13 do C bị cứng khớp rõ. Khi 4 tuổi, biểu hiện bộ mặt<br /> thay bằng T ở vị trí 750 nên tạo thành mã thô, biến dạng xương, chậm phát triển<br /> dừng ở vị trí Glutamine 584, làm quá trình tinh thần nhẹ, lùn, nghe kém, gan, lách to,<br /> phiên mã bị dừng đột ngột, phân tử protein đục giác mạc, GAGs nước tiểu 434 mg/g<br /> cắt ngắn. Các nghiên cứu về enzym cho creatinin, hoạt độ enzym α-L-iduronidase:<br /> thấy đột biến này làm mất hoạt độ enzym. 0,43 nmol/mgProt/hrs.<br /> Nghiên cứu về protein và mARN cũng Đột biến p.R621P và p.D349G chưa<br /> cho thấy không có mARN và protein, nên từng được báo cáo ở 1.000 genome,<br /> đều gây kiểu hình nặng [7, 10]. BN MPS I dbSNP hoặc dữ liệu SWISSprot. Những<br /> số 2 trong nghiên cứu (p.Q584X/p.R621P) đột biến này được dự báo là đột biến gây<br /> có biểu hiện kiểu hình Hurler. BN bị chậm<br /> bệnh qua sử dụng phần mềm dự báo<br /> phát triển tinh thần và nghe kém lúc chưa<br /> (http://sift.jcvi.org (SIFT score 0.00, affected)<br /> được 1 tuổi. Khi lên 4 tuổi, biểu hiện lùn,<br /> (SIFT score 0.01, affected); http://genetics.<br /> bộ mặt thô, đục giác mạc, thoát vị rốn,<br /> bwh.harvard.edu/pph2/.<br /> biến dạng xương, cứng khớp, GAGs nước<br /> Bệnh MPS I được phát hiện từ năm<br /> tiểu: 1019,5 mg/g creatinin, hoạt độ enzym<br /> α-L-iduronidase: 0,12 nmol/mgProt/hrs. 1919 [11], cho đến nay cơ sở dữ liệu đột<br /> biến gen IDUA gây bệnh MPS I đã mô tả<br /> Đột biến p.R621P gặp 1 BN đồng hợp<br /> hơn 200 đột biến và 32 đa hình. Các đột<br /> tử và ở BN khác dưới dạng dị hợp tử kép,<br /> biến đó bao gồm đột biến sai nghĩa, vô<br /> BN này mang đột biến p.R621P trên exon<br /> nghĩa, mất đoạn, thêm đoạn và đột biến<br /> 14 và đột biến p.Q584X trên exon 13.<br /> tại vị trí cắt nối, trong đó phần lớn là đột<br /> Đột biến R621P ở exon 14 do G bị thay thế<br /> biến sai nghĩa. Các đột biến hay gặp trên<br /> bằng C ở vị trí 1.862, nên axít amin arginine<br /> thế giới: p.W402X, p.Q70X thường liên<br /> lớn cơ bản được thay thế bằng axít amin<br /> quan đến kiểu hình nặng và hay gặp ở<br /> proline nhỏ ở mã 621 của protein, làm thay<br /> vùng Bắc Âu (30% và 17% trong nghiên<br /> đổi cấu trúc protein. Đột biến R621P đồng<br /> cứu của Alzbeta Vazna và CS (2009),<br /> hợp tử gây kiểu hình Hurler cho BN MPS<br /> chiếm 46% và 15% trong nghiên cứu của<br /> I số 3. Từ 6 tháng, BN đã có biểu hiện gù Scott và CS). Đột biến p.G51D và p.P496R<br /> vẹo cột sống, rậm lông. Khi 9 tháng, biểu hay gặp ở người Ý. Đột biến p.P533R<br /> hiện chậm phát triển tinh thần, bộ mặt thô, gặp nhiều ở các nước vùng Địa Trung<br /> đục giác mạc, gan, lách to, biến dạng xương Hải [12]. Đột biến L346R là đột biến hay<br /> tăng dần, GAGs nước tiểu: 1738,61 mg/g gặp nhất, chiếm 1/3 số đột biến của BN<br /> creatinin, hoạt độ enzym α-L-iduronidase: MPS I ở Hàn Quốc, Trung Quốc cũng như<br /> 0,94 nmol/mgProt/hrs. ở các nước châu Á Thái Bình Dương.<br /> Đột biến D349G do A bị thay bằng G ở Đột biến 704ins5 và R89Q thường gặp ở<br /> vị trí 1.046 làm aspartic ở mã 349 bị thay người Nhật. Đột biến R89Q và R89W<br /> bằng glycine, làm xáo trộn cấu trúc của thường gây thể nhẹ. Nghiên cứu của<br /> protein. Đột biến gây kiểu hình Hurler/Scheie chúng tôi do số lượng BN còn ít nên chưa<br /> <br /> 92<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018<br /> <br /> phát hiện được nhiều đột biến, đột biến and eight novel polymorphisms. Diognostic<br /> chủ yếu trong nhóm này là đột biến sai Pathology.6:39. http//www.diagnosticpathology.org/<br /> nghĩa, tương tự như nghiên cứu của các content/6/1/39. 2011.<br /> tác giả khác. 6. Tatiana Pineda, Sulie Marie, Janneth<br /> Gonzalez et al. Genotypic and bioinformatic<br /> KẾT LUẬN evaluation of the alpha-l-iduronidase gen and<br /> Nghiên cứu 5 BN MPS I, chúng tôi protein in patientswith mucopolysaccharidosis<br /> nhận thấy: biểu hiện lâm sàng chủ yếu là type l from Colombia, Ecuador and Peru.<br /> Molecular Genetics and Metabolism. Reports 1.<br /> bộ mặt thô, biến dạng xương và đục giác<br /> 2014, pp.468-473.<br /> mạc, tiếp theo là chậm phát triển tinh<br /> thần, cứng khớp. Biến dạng xương chủ 7. Luning Sun, Chunyi Li et al. Three novel<br /> yếu là biến dạng xương sống. alpha-iduronidase mutations in 10 unrelated<br /> Chinese mucopolysaccharidosis type I families.<br /> Phát hiện 3 đột biến, trong đó 1 đột biến<br /> Genetics and Molecular Biology. 2011, 34, 2,<br /> p.Q584X đã được báo cáo, 2 đột biến chưa pp.195-200.<br /> được báo cáo là p.R621P và p.D349G.<br /> 8. Wang X, Zhang W, Shi H, Qiu Z et al.<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO Mucopolysaccharidosis I mutations in Chinese<br /> patients: identification of 27 novel mutations<br /> 1. Hsiang Yu Lin, Shuan Pei Lin et al.<br /> and 6 cases involving prenatal diagnosis.<br /> Incidence of the Mucopolysaccharidoses<br /> Clin Genet. 2012, 81, pp.443-452.<br /> in Taiwan, 1984 - 2004. American Journal<br /> of Medical Genetics. Part A, 149A. 2009, 9. Uttarilli A, Ranganath P, Matta D et al.<br /> pp.960-964. Identification and characterization of 20 novel<br /> pathogenic variants in 60 unrelated Indian<br /> 2. Shuan Pei Lin, Hsiang Yu Lin et al.<br /> A pilot newborn screening program for patients with mucopolysaccharidoses type I and<br /> Mucopolysaccharidoses type I in Taiwan. type II. Clinical Genetics. 2016, 90, pp.496-508.<br /> Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013, 8, 10. Guey Jen Lee Chen, Shuan-Peilin et al.<br /> p.147. Mucopolysaccharidosis type l: Identification<br /> 3. Thomas J.A. Lehman 1, Nicole Miller et al. and characterization of mutations affecting<br /> Diagnosis of the mucopolysaccharidoses. alpha-L-iduronidase activity. Journal of Formosan<br /> Rheumatology. 2011, 50, v41_v48. Medical Association. 2002, Vol 101, No 6,<br /> 4. Alzbeta Vazna, Clare Beesley, linda pp.425-428.<br /> Berna et al. Mucopolysaccharidosis type l in 11. Robert J Gorlin, M. Michael Cohen et al.<br /> 21 Czech and Slovak patients: Mutation Mucopolysaccharidoses - chapter 5 - Metabolic<br /> analysis suggests a functional importance of disorders. Syndromes of the head and neck.<br /> C-terminus of the IDUA Protein. American Oxford Monographs on Medical Genetics. 1990,<br /> Journal of Medical Genetscs. 2009, 149A, No 19.<br /> pp.965-974.<br /> 12. Rossella P, Francesca Bertola et al.<br /> 5. Latifa Chkioua, Souhir Khedhiri et al. Molecular basis, diagnosis and clinical management<br /> Molecular analysis of mucopolysaccharidosis of Mucopolysaccharidoses. Caridiogenesis.<br /> type I in Tunisia: Identification of novelmutation 2013, 3 (s1):e2.<br /> <br /> <br /> 93<br />