U xơ đơn độc: Báo cáo hai ca bệnh và vai trò của dấu ấn hoá mô miễn dịch mới STAT6 trong chẩn đoán mô bệnh học

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> <br /> U XƠ ĐƠN ĐỘC: BÁO CÁO HAI CA BỆNH<br /> VÀ VAI TRÒ CỦA DẤU ẤN HOÁ MÔ MIỄN DỊCH MỚI STAT6<br /> TRONG CHẨN ĐOÁN MÔ BỆNH HỌC<br /> Nguyễn Cảnh Hiệp*, Nguyễn Văn Hưng**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> U xơ đơn độc (Solitary fibrous tumor -SFT) là một u trung mô hiếm gặp có thể bắt nguồn từ bất kỳ vị trí giải<br /> phẫu nào. Về mặt tiềm năng sinh học, chúng được xếp vào nhóm trung gian ác tính và nguy cơ di căn thấp hoặc<br /> ác tính, theo WHO (2013). Mô bệnh học đa dạng, việc chẩn đoán xác định có thể gặp khó khăn, các dấu ấn hoá mô<br /> miễn dịch thường được dùng để hỗ trợ chẩn đoán như CD34, Bcl2, CD99 là không đủ độ nhạy và đặc hiệu. Cho<br /> tới gần đây, dấu ấn hoá mô miễn dịch mới STAT6 đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán u này. Chúng tôi báo<br /> cáo hai ca bệnh u xơ đơn độc nhằm mô tả một số đặc điểm mô bệnh học của u xơ đơn độc và hồi cứu y văn về vai<br /> trò của STAT6 trong chẩn đoán.<br /> Từ khoá: U xơ đơn độc, STAT6.<br /> ABSTRACT<br /> SOLITARY FIBROUS TUMOR: TWO CASE REPORT AND THE UTILITY OF A NEW<br /> IMMUNOHISTOCHEMISTRY MARKER STAT6 IN HISTOPATHOLOGICAL DIAGNOSIS<br /> Nguyen Canh Hiep, Nguyen Van Hung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - No 5 - 2015: 210 - 215<br /> <br /> Solitary fibrous tumor (SFT) is a rare mesenchymal tumour of fibroblastic type, which can originate from any<br /> anatomical sites. Biologially, they are classified as tumors with intermediate malignancy and rarely metastatic<br /> potential, or malignancy according to WHO classification (2013). Histopathological features are variable and<br /> supportive immunohistochemical markers such as CD34, CD9 and BCL2, which are commonly applied in the<br /> differential diagnosis of SFTs, although none is sufficiently sensitive or specific enough. Until recently, a new<br /> immunohistochemistry marker, STAT6, is shown to play an important role in diagnosis of these tumors. We<br /> reported two SFT cases in order to describe some histopathological features of SFT and review the utility of<br /> STAT6 as a diagnostic marker.<br /> Key words: Solitary fibrous tumor, STAT6.<br /> GIỚI THIỆU thuật ngữ này đã bị loại bỏ trong phân loại<br /> mới nhất của tổ chức y tế thế giới (World<br /> U xơ đơn độc (Solitary fibrous tumor -SFT) Health Organization – WHO) năm 2013(6).<br /> là một u trung mô hiếm gặp có thể bắt nguồn<br /> Về mặt tiềm năng sinh học, chúng được xếp<br /> từ bất kỳ vị trí giải phẫu nào, tỷ lệ mắc khoảng<br /> vào nhóm trung gian ác tính (intermediate<br /> 0,2 ca/100.000 dân hàng năm(1), thuộc nhóm<br /> malignancy) và nguy cơ di căn thấp hoặc ác tính,<br /> các u nguyên bào xơ(6). U này được đề cập đến<br /> theo WHO (2013). Các đặc điểm của khối u ác<br /> lần đầu tiên năm 1931 bởi Klemperer và<br /> tính bao gồm: mật độ tế bào cao, tăng tỷ lệ nhân<br /> Rabin, như là một loại của u trung biểu mô<br /> chia (≥ 4 nhân chia/10 vi trường độ phóng đại<br /> màng phổi. Một số SFT, sau đó, được đề cập<br /> lớn), nhân đa hình thái, hoại tử u và xâm nhập<br /> đến duới thuật ngữ u tế bào quanh mạch<br /> bờ khối u(6).<br /> (hemangiopericytoma- HPC)(1), tuy nhiên<br /> <br /> * Trung tâm Gải Phẫu Bệnh, Bệnh Viện Bạch Mai, ** Bộ môn Giải Phẫu Bệnh, Đại học Y Hà Nội<br /> Tác giả liên lạc: ThS. Nguyễn Cảnh Hiệp ĐT: Email: dr.nguyenhiep@gmail.com<br /> <br /> <br /> 210<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Về mặt mô bệnh học, mặc dù, với các đặc thần kinh khoeo chân trái. Giửi làm xét nghiệm<br /> điểm cấu trúc điển hình như: kết hợp giữa vùng mô bệnh học ngày 29/05/2015.<br /> giàu tế bào và nghèo tế bào, ngăn cách nhau bởi Giải phẫu bệnh<br /> các dải xơ collagen dày, kính hoá và các mạch<br /> Đại thể<br /> máu thành mỏng chia nhánh dạng u tế bào<br /> quanh mạch (HPC-like); kèm dương tính tỷ lệ Khối u kích thước 9x5x4 cm, ranh giới khá<br /> cao (90-95% số ca) với dấu ấn CD34 có thể giúp rõ, không có vỏ, điện cắt màu vàng nhạt xen lẫn<br /> thiết lập chẩn đoán(6,7,10). Tuy nhiên, chẩn đoán nâu đỏ.<br /> xác định SFT nhiều khi có thể gặp khó khăn, bởi Vi thể<br /> vì các đặc điểm mô bệnh học nêu trên là không U xen kẽ các vùng giàu tế bào và nghèo tế<br /> đặc hiệu, sự bộc lộ CD34 cũng thường gặp trong bào ngăn cách nhau bởi các bó xơ collagen dày<br /> các u khác như u vỏ bào thần kinh ngoại vi kính hoá và các mạch máu thành mỏng chia<br /> (perineurinoma), sarcôm xơ bì lồi, u mỡ tế bào nhánh dạng sừng hươu. Tế bào u hình bầu dục<br /> hình thoi. SFT cũng phản ứng dương tính với hoặc hình thoi, bào tương hẹp, ranh giới tế bào<br /> EMA, CD99, Bcl2, Desmin, S100 tuy nhiên các không rõ. Nhân khá đơn dạng, chất nhiễm sắc<br /> dấu ấn này cũng không đặc hiệu, đặc biệt với các phân tán, một số có hốc. Mô đệm giàu mạch máu<br /> SFT âm tính với CD34 càng gây khó khăn trong thành mỏng dạng ống hoặc chia nhánh, một số<br /> việc chẩn đoán. vùng xơ hoá dạng sẹo lồi hoặc xơ hoá, kính hoá<br /> Chỉ đến những năm gần đây, nhờ phân tích quanh mạch (Hình 1). Không thấy nhân chia,<br /> gen, người ta đã phát hiện một gen dung hợp hoại tử u.<br /> mới (fusion gene), NAB2-STAT6 được tìm thấy Nhuộm HMMD: CD34 (+++), STAT6 (++),<br /> trong hầu hết các SFT và đặc hiệu cho loại u này. CD99 (+), EMA(+, ổ), S100 (+), CD31 (-), Bcl2(-),<br /> Sau đó, dấu ấn hoá mô miễn dịch (HMMD) yếu tố VIII (-).<br /> STAT6, bộc lộ ở nhân tế bào, được chứng minh<br /> Kết luận chẩn đoán mô bệnh học: U xơ đơn<br /> là một phương tiện chẩn đoán hiệu quả để phát<br /> độc, biến thể thông thường (Solitary fibrous<br /> hiện gen dung hợp này(2,3,6,7,10).<br /> tumor, conventional variant, ICDICD-O code:<br /> Chúng tôi báo cáo hai ca bệnh u xơ đơn độc; 8815/1).<br /> trong đó một ca SFT ác tính, âm tính với dấu ấn<br /> Ca bệnh thứ hai<br /> CD34 nhằm mô tả một số đặc điểm mô bệnh học<br /> của SFT và hồi cứu y văn về vai trò của STAT6 Lâm sàng<br /> trong chẩn đoán loại u này. Bệnh nhân nữ 58 tuổi, vào viện với khối u<br /> vùng gáy tái phát, chẩn đoán lâm sàng: U vùng<br /> ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> gáy, nghi ngờ ác tính. Sinh thiết u giửi làm xét<br /> Đối tượng nghiệm mô bệnh học ngày 14/05/2015.<br /> Hai ca bệnh u xơ đơn độc Giải phẫu bệnh<br /> Phương pháp Đại thể<br /> Báo cáo loạt ca bệnh Mảnh sinh thiết đường kính 0,8 cm từ u<br /> KẾT QUẢ vùng gáy.<br /> <br /> Ca bệnh thứ nhất Vi thể<br /> Hình ảnh nội trội là mẫu cấu trúc mô học<br /> Lâm sàng<br /> dạng u tế bào quanh mạch<br /> Bệnh nhân nữ 38 tuổi vào viện với khối u<br /> (hemangiopericytoma-like histological pattern).<br /> vùng khoeo chân trái, chẩn đoán lâm sàng: u xơ<br /> Tế bào u với viền bào tương không rõ, nhân hình<br /> <br /> <br /> 211<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> tròn, bầu dục hoặc hình thoi, đa hình thái mức Kết quả nhuộm HMMD: Vimentin (++),<br /> độ vừa, chất nhiễm sắc phân tán. Mật độ tế bào STAT6 (++), CD99 (+), Bcl2 (+), EMA (+, ổ), S100<br /> cao, nhiều nhân chia (hơn 10 nhân chia/10 vi (+), Desmin (-), CD34 (-), CD31(-), SMA(-), Actin<br /> trường độ phóng đại lớn). Mô đệm một số vùng (-), Myogenin (-). (Hình 2)<br /> xơ hoá hoặc thoái hoá nhầy, không thấy xơ hoá<br /> quanh mạch.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: U xơ đơn độc biến thể thông thường. A, Vùng giàu tế bào và nghèo tế bào; B, các tế bào u hình bầu dục<br /> hoặc hình thoi, sắp xếp trên nền mô đệm giàu xơ, bao quanh mạch máu thành mỏng, chia nhánh dạng sừng hươu;<br /> C, mô đệm xơ hoá, kính hoá; D, mạch máu thành dày kính hoá và xơ hoá, kính hoá quanh mạch; E, Nhuộm<br /> HMMD dương tính (+++) với dấu ấn CD34; F, nhuộm HMMD, nhân tế bào dương tính (++) với STAT6. (Mã<br /> số tiêu bản: SI 9792, A nhuộm HE x 100; B, C, D nhuộm HE x 200; E, F nhuộm HMMD x 200)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 212<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2: U xơ đơn độc ác tính. A, cấu trúc dạng u tế bào quanh mạch, mật độ tế bào cao; B, mô u thoái hoá nhầy; C, mô đệm xơ<br /> hoá; D, nhân chia (mũi tên); E, nhuộm HMMD âm tính với CD34, các mạch máu thành mỏng chia nhánh dạng sừng hươu<br /> được bộc lộ rõ; F, HMMD dương tính nhân (++) với STAT6; G, nhuộm HMMD dương tính với CD99 (+); H, nhuộm<br /> HMMD dương tính với Bcl2 (+). (Mã số: SI 8727; A, nhuộm HE x 100; B, C nhuộm HE x 200; D nhuộm HE x 400; E, F, G,<br /> H nhuộm HMMD x 200)<br /> <br /> <br /> <br /> 213<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> Chẩn đoán mô bệnh học: U xơ đơn độc ác chất nhiễm sắc phân tán. Hyaline hoá quanh<br /> tính (Malignant solitary fibrous tumor, ICD-O mạch có thể thấy.<br /> code: 8815/3). - Biến thể u xơ mạch tế bào khổng lồ (giant<br /> BÀN LUẬN cell angiofibroma): chứa các tế bào khổng lồ<br /> nhiều nhân trong mô đệm và các khoảng trống<br /> U xơ đơn độc là một u tạo xơ, hầu hết các giả mạch.<br /> khối u được xem là lành tính về mặt lâm sàng,<br /> - Biến thể giàu tế bào (Cellular variant) ; Mẫu<br /> nhưng khoảng 10% có thể tái phát tại chỗ hoặc di<br /> cấu trúc dạng HPC nổi trội với các tế bào u hình<br /> căn xa; một số đặc điểm như kích thước u> 15<br /> tròn, bầu dục hoặc hình thoi sắp xếp thành đám<br /> cm, tuổi>55, chỉ số nhân chia>4 nhân chia/10 vi<br /> bao quanh các mạch máu thành mỏng, có thể<br /> trường độ phóng đại lớn được chứng minh là<br /> giãn rộng, chia nhánh dạng sừng hươu. Xơ hoá<br /> tăng nguy cơ di căn và tử vong. Cho đến nay,<br /> quanh mạch thường không thấy ở biến thể này.<br /> phương pháp điều trị hiệu quả nhất là cắt bỏ<br /> toàn bộ tổn thương bởi vì các tế bào u kháng lại - Biến thể tạo mỡ (Fat-forming SFT): U có đặc<br /> với hoá trị và xạ trị(7, 8). điểm gần giống biến thể giàu tế bào, tuy nhiên<br /> kèm theo thành phần tế bào mỡ với tỷ lệ khác<br /> Trước đây SFT và HPC được xem là hai u<br /> nhau.<br /> riêng biệt và u xơ đơn độc được xem là u đặc<br /> hiệu của màng phổi. Tuy nhiên theo thời gian Các đặc điểm của SFT ác tính như đã đề cập<br /> người ta nhận thấy có sự chồng lẫn giữa các u bao gồm: mật độ tế bào cao, tăng tỷ lệ nhân chia<br /> được gọi tên với hai thuật ngữ này về lâm sàng, (≥ 4 nhân chia/10 vi trường độ phóng đại lớn),<br /> mô bệnh học và có sự tương đồng giữa các u ở nhân đa hình thái, hoại tử u và xâm nhập bờ<br /> màng phổi và vị trí khác. Hơn nữa đặc điểm nổi khối u.<br /> trội nhất của HPC cũng có thể gặp trong nhiều Bên cạnh hình thái học tiêu chuẩn trên<br /> loại u khác nhau(2). Do đó theo phân loại WHO nhuộm HE, các dấu ấn miễn dịch như CD34,<br /> mới nhất, năm 2013 hai u này được nhập làm CD99, Bcl2 thường được dùng để hỗ trợ chẩn<br /> một, thống nhất tên gọi là u xơ đơn độc(6). Những đoán nhưng độ đặc hiệu thấp. Hơn nữa sự bộc lộ<br /> u trước đây được gọi là “u tế bào quanh mạch”, không thường xuyên các dấu ấn S100, EMA,<br /> ngày nay được xem là một biến thể giàu tế bào Desmin có thể gây khó khăn cho chẩn đoán(7).<br /> của SFT(4); mẫu mô học dạng u tế bào quanh Chẩn đoán phân biệt SFT bao gồm rất nhiều các<br /> mạch (hemangiopricytoma-like histological u tế bào hình thoi nguyên phát thuộc nhóm<br /> pattern) trở thành một đặc điểm không đặc hiệu nguyên bào xơ cơ hoặc thuộc dòng vỏ dây thần<br /> và gặp trong nhiều loại u khác nhau(1). kinh ngoại vi. SFT tạo mỡ có thể nhầm với u mỡ<br /> Về mô bệnh học, SFT gồm một phổ đa dạng tế bào hình thoi. Với SFT ác tính có thể nhầm lẫn<br /> về hình thái học và được chia làm bốn biến thể với sarcoma màng hoạt dịch đơn pha, sarcoma<br /> chính(2, 6): xơ bì lồi, sarcoma sụn trung mô(10)…<br /> - Biến thể thông thường hay cổ điển Gần dây với việc phát hiện một gen dung<br /> (classic SFT): U được đặc trưng bởi sự kết hợp hợp mới, NAB2-STAT6 đặc hiệu cho SFT và dấu<br /> giữa các vùng nghèo tế bào và giàu tế bào ấn hoá mô miễn dịch STAT6 được sử dụng để<br /> được ngăn cách bởi các bó collagen dày, kính phát hiện gen dung hợp này đã giúp ích rất<br /> hoá và các mạch máu thành mỏng chia nhánh nhiều trong chẩn đoán SFT. Hai trường hợp<br /> dạng u tế bào quanh mạch (HPC-like). Tế bào chúng tôi báo cáo dương tính mức độ khác nhau<br /> u hình bầu dục hoặc hình thoi bào tương hẹp, với các dấu ấn: S100, CD99, EMA, Bcl2, đặc biệt<br /> nhạt màu, viền tế bào không rõ, nhân có hốc, một trường hợp âm tính với CD34 nhưng cả hai<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 214<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> ca đều dương tính nhân với STAT6 đã giúp chẩn dụng hỗ trợ chẩn đoán trước đây như CD34,<br /> đoán xác định. CD99, Bcl2 là không đặc hiệu và trong nhiều<br /> NAB2 và STAT6 là hai gen cạnh nhau trên trường hợp có thể gặp khó khăn trong chẩn<br /> 12q13 sự dung hợp gen xảy ra do đột biến đảo đoán xác định. Dấu ấn HMMD mới STAT6,<br /> đoạn. Gen dung hợp NAB2-STAT6 là đặc trưng dương tính mạnh với nhân, có độ nhạy và độ<br /> về mặt phân tử cho SFT bởi vì cho tới nay nó đặc hiệu cao cho u xơ đơn độc và rất hữu ích<br /> chưa được tìm thấy trên các loại u khác, với tần trong chẩn đoán các u này.<br /> suất gặp 55% đến 100%(8). Bên cạnh đó, theo TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> Doyle và cộng sự, sự bộc lộ nhân của STAT6 1. Baldi GG, Stacchiotti S, Mauro V, et al. (2013) Solitary fibrous<br /> trong một loạt các ca SFT chỉ ra rằng có sự hiện tumor of all sites: outcome of late recurrences in 14 patients.<br /> Clin Sarcoma Res 3: 4.<br /> diện của protein dung hợp NAB2-STAT6 trong 2. Barthelmess S, Geddert H, Boltze C, et al. (2014) Solitary<br /> nhân tế bào, do đó STAT6 được xem là dấu ấn fibrous tumors/hemangiopericytomas with different variants<br /> miễn dịch có độ nhạy và đặc hiệu cao cho SFT(5,8). of the NAB2-STAT6 gene fusion are characterized by specific<br /> histomorphology and distinct clinicopathological features. Am<br /> Theo Vogels và cộng sự, 100% số ca dương tính J Pathol 184: 1209-1218.<br /> mạnh và lan toả với STAT6 (n=28), trong khi đó 3. Demicco EG, Harms PW, Patel RM, et al. (2015) Extensive<br /> survey of STAT6 expression in a large series of mesenchymal<br /> ở nhóm chứng 100% số ca âm tính với dấu ấn<br /> tumors. Am J Clin Pathol 143: 672-682.<br /> này(8). Demicco và cộng sự nghiên cứu trên 2000 4. Demicco EG, Park MS, Araujo DM, et al. (2012) Solitary<br /> u khác nhau của mô mềm cho thấy STAT6 có độ fibrous tumor: a clinicopathological study of 110 cases and<br /> proposed risk assessment model. Mod Pathol 25: 1298-1306.<br /> nhạy 97% đối với SFT, ngoài ra dấu ấn này cũng 5. Doyle LA, Vivero M, Fletcher CD, et al. (2014) Nuclear<br /> bộc lộ trong sarcoma mỡ mất biệt hoá nhưng expression of STAT6 distinguishes solitary fibrous tumor from<br /> dương tính cả nhân và bào tương và dương tính histologic mimics. Mod Pathol 27: 390-395.<br /> 6. Fletcher CDM, Bridge JA and Lee JC. (2013) Extrapleural<br /> yếu, trong những trường hợp này nhuộm solitary fibrous tumour. In: C.D.M F, J.A B, P H, et al. (eds)<br /> HMMD với dấu ấn MDM2 và DK4 sẽ hữu ích Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. 4th ed.<br /> Lyon: IARC Press, 80-82.<br /> cho chẩn đoán phân biệt(10). Nghiên cứu của<br /> 7. Ouladan S, Trautmann M, Orouji E, et al. (2015) Differential<br /> Yoshida và cộng sự cho kết quả tương tự với diagnosis of solitary fibrous tumors: A study of 454 soft tissue<br /> 100% số ca SFT (n=49) dương tính mạnh và lan tumors indicating the diagnostic value of nuclear STAT6<br /> relocation and ALDH1 expression combined with in situ<br /> toả với nhân tế bào, bên cạnh đó chỉ có 20% số ca proximity ligation assay. Int J Oncol 46: 2595-2605.<br /> thuộc các u khác nhau (n=159) dương tính với 8. Vogels RJ, Vlenterie M, Versleijen-Jonkers YM, et al. (2014)<br /> STAT6 nhưng thường dương tính yếu với cả Solitary fibrous tumor - clinicopathologic,<br /> immunohistochemical and molecular analysis of 28 cases.<br /> nhân và bào tương. Các kết quả nghiên cứu của Diagn Pathol 9: 224.<br /> Ouladan và cộng sự trên 454 u mô mềm cũng 9. Yamada Y, Kohashi K, Bekki H, et al. (2015) Malignant<br /> solitary fibrous tumor with high-grade nuclear atypia: an<br /> cho thấy, 100% SFT (n=80) dương tính nhân<br /> alternate entity for the undetermined tumor group. Pathol Res<br /> mạnh, lan toả với STAT6(7). Như vậy từ các Pract 211: 117-124.<br /> nghiên cứu, các tác giả đều khẳng định rằng, 10. Yoshida A, Tsuta K, Ohno M, et al. (2014) STAT6<br /> immunohistochemistry is helpful in the diagnosis of solitary<br /> dương tính nhân mạnh với dấu ấn STAT6 có độ fibrous tumors. Am J Surg Pathol 38: 552-559.<br /> nhạy và độ đặc hiệu cao cho u xơ đơn độc và rất<br /> hữu ích trong chẩn đoán. Ngày nhận bài báo: 20/06/15<br /> KẾT LUẬN Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/07/2015<br /> U xơ đơn độc là một u thuộc nhóm các u Ngày bài báo được đăng: 05/09/2015<br /> nguyên bào xơ, có đặc điểm mô bệnh học đa<br /> dạng. Với các dấu ấn HMMD thường được sử<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 215<br />