Khảo sát tình hình sử dụng và hiệu quả điều trị viêm gan siêu vi C mạn của thuốc kháng virus trực tiếp tại bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ<br /> VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN CỦA THUỐC KHÁNG VIRUS<br /> TRỰC TIẾP TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP.HCM<br /> Lý Thị Kim Dung*, Đặng Nguyễn Đoan Trang**,***<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Viêm gan siêu vi C mạn là một trong những nguyên nh}n h|ng đầu g}y xơ gan, ung thư gan.<br /> Trong v|i năm trở lại đ}y, sự ra đời của các thuốc kháng virus trực tiếp (DAA) đã tạo nên bước đột phá về hiệu<br /> quả điều trị HCV mạn. Tuy nhiên, các nghiên cứu về tình hình sử dụng, hiệu quả điều trị cũng như tính an to|n<br /> của DAA đối với bệnh nhân Việt Nam vẫn còn rất hạn chế.<br /> Mục tiêu: Khảo sát tình hình sử dụng, hiệu quả điều trị, tính an toàn của DAA và các yếu tố liên quan đến<br /> việc sử dụng hợp lý DAA.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang được tiến hành trên 282 bệnh nhân<br /> ngoại trú ≥ 18 tuổi) được chẩn đo{n nhiễm HCV mạn v| được điều trị với DAA từ th{ng 03/2016 đến tháng<br /> 03/2017 tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh. Dữ liệu nghiên cứu được thu thập từ hồ sơ điều trị<br /> ngoại trú và phỏng vấn bệnh nhân về các thông tin cá nhân, chỉ số xét nghiệm, bệnh kèm, thuốc đang dùng và<br /> biến cố bất lợi gặp phải trong qu{ trình điều trị.<br /> Kết quả: Trong 282 bệnh nhân của toàn bộ mẫu nghiên cứu có 21,11% (42/241) bệnh nh}n xơ gan;<br /> 18,79% (53/282) bệnh nhân có tiền sử điều trị HCV trước đó. Tỷ lệ sử dụng các thuốc sofosbuvir,<br /> lediparsvir và daclatasvir lần lượt l| 100%, 69,15% v| 13,83%. Ph{c đồ sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin<br /> trong 12 tuần l| ph{c đồ được chỉ định nhiều nhất (39,36%). Tỷ lệ đạt đ{p ứng virus bền vững của toàn bộ<br /> mẫu nghiên cứu l| 98,58%, dao động trong khoảng từ 85,71% đến 100%. Biến cố bất lợi (ADEs) thường<br /> gặp nhất là mệt mỏi (33,69%), nóng (31,21%) và thiếu m{u (19,15%). Trong đó thiếu máu là ADEs chỉ<br /> gặp ở ph{c đồ chứa RBV và nhiều hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân nữ hay bệnh nh}n xơ gan. Kết<br /> quả phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy các yếu tố liên quan đến sử dụng thuốc hợp lý là tiền sử điều<br /> trị HCV trước đó v| sự lựa chọn ph{c đồ điều trị.<br /> Kết luận: C{c ph{c đồ DAA cho hiệu quả điều trị cao và an toàn. Tuy nhiên, cần chú ý trình trạng xơ gan<br /> cũng như tiền sử điều trị HCV trước đó của bệnh nh}n để lựa chọn ph{c đồ phù hợp nhằm mang lại hiệu quả<br /> điều trị, hạn chế các biến cố bất lợi cũng như chi phí điều trị không cần thiết.<br /> Từ khóa: Virus viêm gan C (HCV), viêm gan siêu vi C mạn, thuốc kháng virus trực tiếp.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> INVESTIGATION ON THE USE AND EFFECTIVENESS OF DIRECT ACTING ANTIVIRALS<br /> IN THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C AT THE UNIVERSITY MEDICAL CENTER HCMC<br /> Ly Thi Kim Dung, Dang Nguyen Doan Trang<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 89 - 95<br /> Introduction: Chronic hepatitis C is one of the leading cause of cirrhosis, liver cancer and severe extrahepatic<br /> manifestations. The recent development of direct acting antiviral (DAAs) has dramatically improved tolerability<br /> *Khoa Dược, Đại học công nghệ Thành phố Hồ Chí Minh<br /> ** Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> ***Khoa Dược, Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: TS Đặng Nguy n Đoan Trang<br /> ĐT: 0909907976<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Email: dtrangpharm@yahoo.com<br /> <br /> 89<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> and decreased adverse effects. However, data on the use and effectiveness of these medication on Vietnamese<br /> patients is still limited.<br /> Objectives: To investigate the use of DAAs, to assess effectiveness and safety of treatment with DAAs and<br /> to identify factors associated with HCV treatment appropriately.<br /> Materials and methods: A descriptive cross – sectional study was conducted on 282 outpatients aged 18 or<br /> over diagnosed with chronic hepatitis C and treated with DAAs at University Medical Center HCMC from<br /> March 2016 to March 2017. Data were collected from medical records and from a questionnaire on patient’s<br /> profile, medical history and adverse drug reaction (ADEs).<br /> Results: Of 282 patients in the study population, 21.11% (42/241) had cirrhosis, 18.79% had been<br /> previously treated for hepatitis C. The proportion of sofosbuvir, ledipasvir and daclatasvir indicated were 100%,<br /> 69.15% and 13.83%, respectively. The combination of sofosbuvir/ledipasvir and ribavirin for 12 weeks was the<br /> most common regimen observed (39.36%). The average subtain viral response (SVR) of the whole study<br /> population was 98.58%, ranging from 85.71% to 100%. The most common ADEs were fatigue (33.69%), hot<br /> flashes (31.21%) and anemia (19.15%). Anemia was observed only in regimens with RBV and the prevalence of<br /> anemia was significantly higher in women and patients with cirrhosis. Multivariable logistic regression analyses<br /> characterizing the relationships between HCV treatment history, HCV treatment regimens, diabetes and the<br /> appropriate HCV treatment administration were performed.<br /> Conclusion: Data from the study suggested high effectiveness and safety of regimens with DAAs. Cirrhosis<br /> and history of previous hepatitis C treatment should be taken into consideration in selecting appropriate regimens<br /> for the treatment of hepatitis C.<br /> Key words: Hepatitis C virus (HCV), chronic hepatitis C, direct-acting antivirals<br /> viêm gan siêu vi C mạn, nâng tỷ lệ điều trị khỏi<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> bệnh lên đến hơn 90%, d dung nạp và d sử<br /> Viêm gan siêu vi C (HCV) là một vấn đề y tế<br /> dụng hơn, rút ngắn thời gian điều trị, khắc phục<br /> toàn cầu, l| nguyên nh}n h|ng đầu g}y xơ gan,<br /> được những trường hợp thất bại trong điều trị<br /> ung thư gan v| c{c biến chứng nặng ngoài gan,<br /> với c{c ph{c đồ cũ hoặc chống chỉ định với các<br /> có thể gây tử vong(5). Theo ước tính của Tổ chức<br /> thuốc truyền thống như interferon(1,6,7,9). Với hiệu<br /> Y tế thế giới (WHO), hiện nay trên thế giới có<br /> quả được chứng minh trong các thử nghiệm lâm<br /> trên 185 triệu bệnh nhân nhi m HCV và khoảng<br /> s|ng, DAA đã dần thay thế ph{c đồ cũ với<br /> 350.000 người chết mỗi năm do c{c nguyên nh}n<br /> interferon trong hầu hết c{c ph{c đồ điều trị, trở<br /> liên quan đến viêm gan siêu vi C(12). Trong khi<br /> th|nh điều trị đầu tay trong điều trị viêm gan<br /> đó, vaccine phòng bệnh viêm gan siêu vi C hiện<br /> siêu vi C mạn ở người lớn hiện nay.<br /> vẫn chưa có, do đó việc điều trị nhằm hạn chế<br /> Tại Việt Nam, DAA mới được đưa v|o sử<br /> các biến chứng của bệnh cũng như hạn chế lây<br /> dụng trong thời gian gần đ}y nhưng số lượng kê<br /> nhi m là tối cần thiết.<br /> toa tăng đ{ng kể do hiệu quả nổi bật được ghi<br /> Các thuốc kháng HCV truyền thống đã đạt<br /> nhận trên lâm sàng của thuốc, đặc biệt ở các<br /> được hiệu quả nhất định trong việc điều trị<br /> bệnh viện lớn. Tuy nhiên, ở các bệnh viện nhỏ viêm gan siêu vi C. Tuy nhiên, hiệu quả giới<br /> tuyến địa phương, việc sử dụng DAA trong điều<br /> hạn và tác dụng phụ của thuốc là nguyên<br /> trị viêm gan siêu vi C mạn vẫn còn hạn chế do<br /> nhân làm giảm cơ hội được chữa khỏi bệnh<br /> các vấn đề liên quan đến chi phí cũng như chưa<br /> của bệnh nhân.<br /> có nhiều thông tin và kinh nghiệm điều trị trên<br /> Sự ra đời của các thuốc kháng virus trực tiếp<br /> l}m s|ng. Đồng thời, số lượng báo cáo và nghiên<br /> (DAA) đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị<br /> cứu về việc sử dụng và hiệu quả điều trị viêm<br /> <br /> 90<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> gan siêu vi C của các thuốc kháng virus trực tiếp<br /> cũng rất ít. Do đó, đề tài nhằm cung cấp thêm<br /> thông tin cho b{c sĩ điều trị, trên cơ sở đó giúp<br /> xây dựng ph{c đồ điều trị của bệnh viện.<br /> <br /> ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> Đối tƣợng nghiên cứu<br /> Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được chẩn đo{n<br /> nhi m HCV mạn v| được chỉ định điều trị bằng<br /> thuốc kháng virus trực tiếp tại Bệnh viện Đại học<br /> Y Dược thành phố Hồ Chí Minh từ tháng<br /> 03/2016 đến tháng 03/2017.<br /> Phụ nữ có thai; bệnh nhân bị suy giảm chức<br /> năng thận (eGFR< 30ml/ phút); không dùng đủ<br /> ph{c đồ; thay đổi ph{c đồ; không tái khám kiểm<br /> tra đ{p ứng virus bền vững (SVR) bị loại ra khỏi<br /> nghiên cứu.<br /> Phƣơng pháp nghiên cứu<br /> <br /> Thiết kế nghiên cứu<br /> Nghiên cứu cắt ngang mô tả<br /> Công thức ước lượng cỡ mẫu<br /> <br /> n<br /> <br /> Z(21 / 2 )  p(1  p)<br /> d2<br /> <br /> Z: hệ số tin cậy; Z = 1,96 với độ tin cậy là 95%<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> d: là sai số chuẩn, chọn sai số là 5%.<br /> Cỡ mẫu tối thiểu tính được là N=139.<br /> Số hồ sơ điều trị ngoại trú thu thập thực tế<br /> là 282.<br /> <br /> Phương pháp chọn mẫu<br /> Chọn mẫu ngẫu nhiên<br /> Phương pháp thu thập dữ liệu<br /> Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ điều trị ngoại<br /> trú và thông qua việc phỏng vấn trực tiếp bệnh<br /> nhân.<br /> Đánh giá tính hợp lý và tính an toàn của các<br /> phác đồ điều trị viêm gan siêu vi C mạn<br /> C{c ph{c đồ điều trị viêm gan siêu vi C mạn<br /> được đ{nh gi{ l| hợp lý khi thỏa các tiêu chí về<br /> thành phần, liều, thời gian điều trị dựa trên các<br /> khuyến c{o điều trị HCV mạn của Bộ Y tế<br /> (2016)(2) và Hiệp hội gan châu Âu (2016)(3).<br /> Tính an toàn của c{c đồ điều trị viêm gan<br /> siêu vi C mạn được x{c định dựa trên tần suất<br /> các biến cố bất lợi (ADE) ghi nhận thông qua<br /> việc phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân trong quá<br /> trình điều trị.<br /> Phƣơng pháp xử lý thống kê<br /> <br /> p: tỷ lệ bệnh nhân nhi m HCV mạn điều trị<br /> với DAA đạt SVR.<br /> <br /> Phương trình hồi quy logistic đa biến được<br /> áp dụng để đ{nh gi{ c{c yếu tố liên quan đến<br /> việc chỉ định thuốc hợp lý.<br /> <br /> Tại thời điểm khảo sát, dựa vào nghiên cứu<br /> của Sulkowski(11), thử nghiệm LONESTAR(8), tỷ lệ<br /> đạt SVR12 hoặc SVR24 khoảng 90% với các phác<br /> đồ điều trị HCV được khuyến c{o, do đó gi{ trị p<br /> ước tính là 0,9.<br /> <br /> Tất cả các phép kiểm thống kê được thực<br /> hiện với phần mềm SPSS 20 và Excel 2010,<br /> các giá trị được coi l| có ý nghĩa thống kê<br /> khi p < 0,05.<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> 91<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> KẾT QUẢ<br /> Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu<br /> Bảng 1: Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu<br /> Tuổi (TB ± SD (khoảng))<br /> Nam<br /> Nữ<br /> Gia đình có ngƣời nhiễm HCV<br /> Sử dụng rƣợu/bia<br /> Tiền sử (Tỷ lệ %)<br /> Sử dụng ma túy<br /> Điều trị HCV<br /> 2<br /> BMI (kg/m ) (TB ± SD (khoảng))<br /> Viêm dạ dày<br /> Tăng huyết áp<br /> Loại bệnh kèm<br /> Gan nhiễm mỡ<br /> Đái tháo đƣờng typ 2<br /> 0<br /> Bệnh kèm*<br /> (Tỷ lệ %)<br /> 1<br /> 2<br /> Số bệnh kèm<br /> 3<br /> 4<br /> 6<br /> Xơ gan (Tỷ lệ %)<br /> 1<br /> 2<br /> Kiểu gen* (Tỷ lệ %)<br /> 6<br /> Khác<br /> Không rõ<br /> Tải lƣợng HCV RNA (log 10UI/ml) (TB ± SD (khoảng))<br /> 6<br /> > 10 UI/ml<br /> Tải lƣợng HCV RNA<br /> 6<br /> (Tỷ lệ %)<br /> < 10 UI/ml<br /> Nồng độ ALT (U/l) (TB ± SD (khoảng))<br /> > ULN**<br /> Nồng độ ALT<br /> (Tỷ lệ %)<br /> ≤ ULN**<br /> Giới tính (Tỷ lệ %)<br /> <br /> 54,86 ± 11,32 (22 - 78)<br /> 43,62%<br /> 56,38%<br /> 11,16%<br /> 41,13%<br /> 1,77%<br /> 18,79%<br /> 22,64 ± 3,12 (14,61 - 37,46)<br /> 17,73%<br /> 14,18%<br /> 12,06%<br /> 10,99%<br /> 34,40%<br /> 34,75%<br /> 18,44%<br /> 8,51%<br /> 3,55%<br /> 0,35%<br /> 21,11%<br /> 51,77%<br /> 17,38%<br /> 26,6%<br /> 4,26%<br /> 0,35%<br /> 6,75 ± 7,09 (2,18 – 7,92)<br /> 56,03%<br /> 43,97%<br /> 68,59 ± 62,42 (8 – 468)<br /> 51,77%<br /> 48,23%<br /> <br /> * 1 bệnh nh}n đồng nhiễm kiểu gen 1 và 6, TB ± SD Trung bình ± độ lệch chuẩn, **ULN: Giới hạn bình thường trên (40 U/l)<br /> <br /> Tỷ lệ các thuốc kháng virus trực tiếp đƣợc chỉ<br /> định<br /> Trong các thuốc DAA được chỉ định, tỷ lệ sử<br /> dụng sofosbuvir (SOF), ledipasvir (LDV) và<br /> daclatasvir (DCV) lần lượt là 100%, 69,15% và<br /> 13,83%.<br /> Ph{c đồ được chỉ định nhiều nhất là SOF/LDV<br /> + RBV trong 12 tuần (39,36%) và SOF/LDV trong<br /> 12 tuần (21,63%).<br /> Hiệu quả của các phác đồ DAA<br /> <br /> Đáp ứng virus nhanh (RVR)<br /> <br /> 92<br /> <br /> Tỷ lệ đạt đ{p ứng virus nhanh (RVR) trên<br /> toàn bộ mẫu nghiên cứu là 98,88% (265/268) và<br /> không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ<br /> đạt RVR giữa các kiểu gen HCV cũng như giữa<br /> c{c ph{c đồ (p > 0,05).<br /> <br /> Đáp ứng virus bền vững (SVR)<br /> Trong 282 bệnh nhân khảo sát, có 278 bệnh<br /> nh}n đạt đ{p ứng virus bền vững (98,58%), 4<br /> bệnh nhân (0,42%) bị thất bại điều trị, trong đó 3<br /> bệnh nhân không đạt SVR và 1 bệnh nhân HCV<br /> RNA tăng trở lại khi định lượng ở tuần 24 của<br /> ph{c đồ, tất cả các bệnh nh}n n|y đều đạt RVR.<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Nồng độ ALT vào các lần tái khám<br /> Nồng độ ALT trung bình trước điều trị,<br /> sau khi điều trị 4 tuần, 8 tuần, 12 tuần và sau<br /> khi ngưng dùng thuốc 12 tuần lần lượt là 68,58<br /> ± 62,41 UI/L; 22,09 ± 12,40 UI/L; 22,29 ± 12,72<br /> UI/L; 22,97 ± 14,12 UI/L và 23,14 ± 16,40 UI/L.<br /> Nồng độ ALT ở các lần tái khám giảm có ý<br /> nghĩa thống kê so với trước khi bắt đầu điều<br /> trị (p < 0,001) nhưng kh{c nhau không có ý<br /> nghĩa giữa các lần tái khám (p > 0,05) và vẫn<br /> nằm trong khoảng giá trị bình thường.<br /> Tính an toàn của các phác đồ DAA<br /> Hình 1: Hiệu quả điều trị trên từng kiểu gen của các<br /> ph{c đồ DAA. A: SOF+RBV x 12 tuần, B: SOF + RBV x<br /> 16-20 tuần, C: SOF + RBV x 24 tuần, D: SOF/LED x 12<br /> tuần, G: SOF/LED + RBV x 12 tuần, H: SOF/LED + RBV<br /> x 16-20 tuần, I: SOF/LED + RBV x 24 tuần, J: SOF + DCV<br /> x 12 tuần, L: SOF + DCV + RBV x 12 tuần<br /> <br /> Tỷ lệ đạt SVR của kiểu gen 6 thấp nhất<br /> (97,33%), tiếp đến là kiểu gen 1 (98,63%) và các<br /> kiểu gen còn lại có tỷ lệ đạt SVR là 100%. Sự khác<br /> biệt về tỷ lệ đạt SVR giữa c{c ph{c đồ trong mỗi<br /> kiểu gen không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).<br /> <br /> Trong thời gian nghiên cứu, không có<br /> bệnh nh}n n|o ngưng ph{c đồ do tác dụng<br /> không mong muốn, không có biến cố bất lợi<br /> nặng khiến bệnh nhân nhập viện hay tử vong.<br /> Đa số các biến cố ở mức độ nhẹ, một bệnh<br /> nhân gặp ADE mức độ 3 với Hb < 8 g/dl;<br /> không có bệnh nhân gặp ADE mức độ 4. Các<br /> biến cố bất lợi thường xuất hiện ở thời gian<br /> đầu của liệu trình và hết khi ngưng thuốc.Các<br /> ADE được ghi nhận trong quá trình sử dụng<br /> thuốc trong toàn bộ mẫu nghiên cứu được<br /> trình bày trong bảng 2.<br /> <br /> Tỷ lệ đạt SVR theo từng kiểu gen của các<br /> ph{c đồ được trình bày trong hình 1.<br /> Bảng 2: Biến cố bất lợi ghi nhận trong toàn bộ mẫu nghiên cứu<br /> Stt<br /> <br /> Biến cố bất lợi<br /> <br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> 4<br /> 5<br /> 6<br /> 7<br /> 8<br /> 9<br /> 10<br /> <br /> Mệt mỏi<br /> Nóng<br /> Thiếu máu<br /> Lở miệng<br /> Đau đầu<br /> Kém ăn<br /> Khó ngủ<br /> Chóng mặt<br /> Nhức mỏi cơ<br /> Ngứa<br /> Tổng<br /> <br /> Toàn bộ mẫu nghiên cứu (N=282)<br /> Nữ (n=159)<br /> Nam (n=123)<br /> Tần số<br /> Tỷ lệ %<br /> Tần số<br /> Tỷ lệ %<br /> 61<br /> 38,36<br /> 34<br /> 27,64<br /> 49<br /> 30,82<br /> 39<br /> 31,71<br /> 42<br /> 26,42<br /> 12<br /> 9,76<br /> 23<br /> 14,47<br /> 14<br /> 11,38<br /> 22<br /> 13,84<br /> 12<br /> 9,76<br /> 25<br /> 15,72<br /> 8<br /> 6,50<br /> 23<br /> 14,47<br /> 10<br /> 8,13<br /> 21<br /> 13,21<br /> 10<br /> 8,13<br /> 20<br /> 12,58<br /> 7<br /> 5,69<br /> 14<br /> 8,81<br /> 10<br /> 8,13<br /> 133<br /> 83,65<br /> 97<br /> 78,86<br /> <br /> Tính hợp lý của các phác đồ DAA trong điều trị<br /> viêm gan siêu vi C mạn<br /> <br /> Tỷ lệ chỉ định hợp lý của các phác đồ DAA<br /> trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Phác đồ chứa RBV (n=184)<br /> Tần số<br /> 70<br /> 61<br /> 54<br /> 26<br /> 26<br /> 29<br /> 28<br /> 25<br /> 19<br /> 19<br /> 162<br /> <br /> Tỷ lệ %<br /> 38,04<br /> 33,15<br /> 29,35<br /> 14,13<br /> 14,13<br /> 15,76<br /> 15,22<br /> 13,59<br /> 10,33<br /> 10,33<br /> 88,04<br /> <br /> Trên toàn bộ mẫu khảo sát, có 91 bệnh nhân<br /> được chỉ định thuốc không hợp lý bao gồm các<br /> trường hợp điều trị lần đầu, không xơ gan hoặc<br /> không rõ tình trạng xơ gan được chỉ định phác<br /> <br /> 93<br /> <br />