Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số đặc điểm hình thái não bộ và đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:144

Thêm vào BST

Báo xấu

41
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nội dung chính của luận án gồm: Xác định một số đặc điểm hình thái não bộ qua hình ảnh cộng hưởng từ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt người Việt. Xác định một số điểm đa hình của gen DISC1 và COMT ở bệnh nhân tâm thần phân liệt người Việt. Mời các bạn tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số đặc điểm hình thái não bộ và đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
ii BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT Chuyên ngành: Khoa học Y sinh Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS. TS. TRẦN HẢI ANH 2. PGS. TS. NGUYỄN DUY BẮC HÀ NỘI – 2019 HỌC VIỆN QUÂN Y
iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn. Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Tác giả Đặng Tiến Trường
iv LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin trân trọng cảm ơn những người thầy, người hướng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu khoa học trong quá trình học tập và thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn các Bộ môn-khoa-Bệnh viện đã tạo mọi điều kiện, hỗ trợ, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới lãnh đạo các cơ sở đào tạo và cơ sở hợp tác nghiên cứu đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu này. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các bệnh nhân và gia đình của họ đã giúp tôi có được số liệu trong luận án này. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ, Vợ, Con và gia đình luôn ở bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống, trong học tập và công tác. Nghiên cứu sinh Đặng Tiến Trường
v MỤC LỤC Trang phụ bìa ii Lời cam đoan iii Lời cảm ơn iv Mục lục v Danh mục các chữ, ký hiệu viết tắt trong luận án viii Danh mục các bảng ix Danh mục các hình xii ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 3 1.1. Bệnh tâm thần phân liệt ........................................................................... 3 1.1.1. Những khái niệm chung về tâm thần phân liệt .................................. 3 1.1.2. Bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt ..................................................... 4 1.2. Hình thái đại não và những liên quan trong bệnh tâm thần phân liệt ...... 6 1.2.1. Hình thái đại thể và kích thước của đại não ....................................... 6 1.2.2. Các rãnh và đường phân chia bán cầu đại não ................................... 7 1.2.3. Các thùy và các hồi của bán cầu đại não .......................................... 10 1.2.4. Vỏ não .............................................................................................. 13 1.2.5. Đặc điểm hình thái não bộ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt ............. 18 1.3. Biến đổi một số gen trong bệnh tâm thần phân liệt ............................... 24 1.3.1. Gen DISC1 và các đa hình trong bệnh tâm thần phân liệt ............... 25 1.3.2. Gen COMT và các đa hình trong bệnh tâm thần phân liệt ............... 28 1.4. Nghiên cứu hình thái não và gen trong tâm thần phân liệt ở Việt Nam 30 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 32 2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 32 2.1.1. Nghiên cứu hình thái não bộ ............................................................ 32 2.1.2. Nghiên cứu đa hình gen.................................................................... 33 2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu ..................................... 33 2.1.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .................................................... 36 2.2. Thiết bị và vật liệu nghiên cứu .............................................................. 36 2.2.1. Thiết bị nghiên cứu hình thái não..................................................... 36 2.2.2. Vật liệu, hóa chất và thiết bị nghiên cứu gen ................................... 36
vi 2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 38 2.3.1. Phương pháp nghiên cứu hình thái não ............................................ 39 2.3.2. Phương pháp nghiên cứu đa hình gen .............................................. 44 2.3.3. Xử lý số liệu ..................................................................................... 48 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 49 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 50 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ........................................... 50 3.1.1. Đối tượng nghiên cứu hình thái não ................................................. 50 3.1.2. Đối tượng nghiên cứu đa hình gen ................................................... 50 3.2. Đặc điểm hình thái não ở các đối tượng nghiên cứu ............................. 51 3.2.1. Thể tích các cấu trúc não chung ....................................................... 51 3.2.2. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não thùy trán ................................. 54 3.2.3. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não thùy thái dương ...................... 61 3.2.4. Thể tích và độ dày chất xám vỏ não ở các phần của hồi đai ............ 67 3.2.5. Thể tích các nhân xám ...................................................................... 68 3.2.6. Thể tích các phần của thể chai ......................................................... 69 3.3. Đặc điểm đa hình một số gen của đối tượng nghiên cứu ...................... 70 3.3.1. Đặc điểm đa hình rs821616 gen DISC1 ........................................... 70 3.3.2. Đặc điểm đa hình rs4680 gen COMT ............................................... 74 Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 78 4.1. Về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu ............................................. 78 4.1.1. Về tuổi và giới của nhóm nghiên cứu hình thái não ........................ 78 4.1.2. Về tuổi và giới của nhóm nghiên cứu gen ....................................... 79 4.2. Về hình thái não trong tâm thần phân liệt ............................................. 79 4.2.1. Về hình thái não chung trong bệnh tâm thần phân liệt .................... 80 4.2.2. Về hình thái thùy trán trong bệnh tâm thần phân liệt ....................... 85 4.2.3. Về hình thái thùy thái dương trong bệnh tâm thần phân liệt.. ......... 89 4.2.4. Về hình thái hồi đai trong bệnh tâm thần phân liệt .......................... 92 4.2.5. Về hình thái một số cấu trúc dưới vỏ trong bệnh tâm thần phân liệt .................................................................................................................... 93 4.2.6. Về hình thái thể chai trong bệnh tâm thần phân liệt ........................ 94 4.3. Về đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt ....................................... 95 4.3.1. Về đa hình rs821616 gen DISC1 trong bệnh tâm thần phân liệt ..... 95
vii 4.3.2. Về đa hình rs4680 gen COMT trong bệnh tâm thần phân liệt ....... 101 KẾT LUẬN ................................................................................................... 106 1. Đặc điểm hình thái não ở bệnh nhân tâm thần phân liệt ........................ 106 2. Đặc điểm đa hình gen DISC1 và COMT trong bệnh tâm thần phân liệt 107 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 108 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ...........................................................................................109 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................. 110 PHỤ LỤC 1 ................................................................................................... 123 PHỤ LỤC 2 ................................................................................................... 131
viii DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ANCOVA Analysis of covariance Phân tích hiệp phương sai 2 COMT Catechol-O-methyl transferase 3 DISC1 Disrupted in schizophrenia 1 5 NMDA N-Methyl-D-aspartic acid hay N-Methyl-D-aspartate 6 TTPL Tâm thần phân liệt 7 RNA Ribonucleic acid Axít Ribonucleic 8 SNPs Single-nucleotide polymorphisms Đa hình đơn 9 GABA Gamma-Aminobutyric acid Axít Gamma-Aminobutyric 10 5-HT 5-hydroxytryptamine receptors Thụ thể 5-hydroxytryptamin 11 CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính 12 MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ 13 HF Hypocampal formation Phức hợp hải mã 14 PFC Prefrontal cortex Vỏ não trán trước 15 DLPFC Dorsolateral prefrontal cortex Vùng lưng ngoài của vỏ não trán trước 16 NC Não chung
ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Cặp mồi xuôi-ngược sử dụng trong PCR cho rs821616 gen DISC1 và 37 rs4680 gen COMT 2.2 Chu trình nhiệt PCR cho khuếch đại đoạn gen DISC1 và COMT 45 2.3 Chu trình nhiệt BigDye 47 3.1 Tuổi và giới của hai nhóm nghiên cứu hình thái não 50 3.2 Tuổi và giới của hai nhóm nghiên cứu đa hình gen 51 3.3 Thể tích các cấu trúc não chung ở hai nhóm nghiên cứu 52 3.4 Thể tích não chung của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo 53 tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.5 Thể tích khối chất trắng, chất xám não bộ của hai nhóm nghiên cứu 54 sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.6 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi trán trên 55 của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.7 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi trán giữa của 55 hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.8 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi trán dưới của 56 hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.9 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi ổ mắt của hai 57 nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.10 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi trước 58 trung tâm của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.11 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi cạnh 58 trung tâm của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ
x Bảng Tên bảng Trang 3.12 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não cực trán của hai 59 nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.13 Thể tích thùy trán và vỏ não trán trước của hai nhóm nghiên cứu sau 60 hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.14 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não thùy đảo của hai 60 nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.15 Thể tích não, chất trắng, độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương trên, 61 giữa, dưới của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.16 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương 62 giữa của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.17 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương 62 dưới của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.18 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi thái dương 63 ngang của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.19 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não hồi cạnh hải mã 64 của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.20 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não nội khứu hai 64 nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.21 Thể tích chất xám ở hải mã và hạnh nhân của hai nhóm nghiên cứu 65 sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.22 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não cực thái dương 66 hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ
xi Bảng Tên bảng Trang 3.23 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não của hồi thoi của 66 hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.24 Thể tích não, chất trắng và độ dày chất xám vỏ não các phần ở hồi 67 đai của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.25 Thể tích các nhân xám dưới vỏ não của hai nhóm nghiên cứu sau 68 hiệu chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.26 Thể tích các phần của thể chai của hai nhóm nghiên cứu sau hiệu 69 chỉnh theo tuổi, giới và thể tích nội sọ 3.27 Tần suất các alen của đa hình rs821616 ở hai nhóm nghiên cứu 72 3.28 Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở hai nhóm nghiên cứu 73 3.29 Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở nam hai nhóm nghiên cứu 73 3.30 Phân bố kiểu gen của đa hình rs821616 ở nữ hai nhóm nghiên cứu 73 3.31 Tần suất các alen của đa hình rs4680 ở hai nhóm nghiên cứu 73 3.32 Phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 ở hai nhóm nghiên cứu 72 3.33 Phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 ở nam hai nhóm nghiên cứu 76 3.34 Phân bố kiểu gen của đa hình rs4680 ở nữ hai nhóm nghiên cứu 76
xii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1. Các rãnh ở mặt ngoài (A) và mặt trong (B) bán cầu đại não 8 1.2. Các thùy ở mặt ngoài (A) và mặt trong (B) bán cầu đại não 10 1.3. Hình ảnh các bó kết nối qua thể chai trên cộng hưởng từ khuếch 14 tán (A) và phân chia thể chai theo khu vực kết nối trong não (B) 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu đặc điểm hình thái não bộ và đa hình 39 gen trong bệnh TTPL 2.2. Hình ảnh MRI sọ não theo ba chiều trên phần mềm Mango 40 2.3. Các bước xử lý dữ liệu trên phần mềm FreeSurfer 42 2.4. Vị trí các hồi và phần của hồi ở mặt ngoài (A), mặt trong (B) bán 43 cầu đại não và vị trí một số nhân xám dưới vỏ (C) 3.1. Hình ảnh điện di đoạn gen DISC1 khuếch đại chứa đa hình 70 rs821616 trên gel agarose ở nhóm TTPL (A) và nhóm chứng (B) 3.2. Các đỉnh đồng hợp tử TT màu đỏ, AA màu lục và dị hợp tử AT 71 của các mẫu ứng với ba kiểu gen (vị trí các mũi tên đỏ) của đa hình rs821616 ở đối tượng nghiên cứu 3.3. Hình ảnh điện di đoạn gen COMT khuếch đại chứa đa hình rs4680 74 trên gel agarose ở nhóm TTPL (A) và nhóm chứng (B) 3.4. Các đỉnh đồng hợp tử AA màu lam, GG màu đen và dị hợp tử AG 75 của các mẫu (vị trí các mũi tên) ứng với ba kiểu gen của đa hình rs4680 ở đối tượng nghiên cứu 4.1. Hình ảnh minh họa phân tích đa hình rs821616 gen DISC1 98 4.2. Hình ảnh minh họa phân tích đa hình đa hình rs4680 gen COMT 100 PL1.1. Hình ảnh não chung sau khi loại bỏ toàn bộ da, xương, màng não 123 PL1.2 Hình ảnh minh họa xác định danh giới các hồi, thùy, các nhân 123 xám, các não thất, các phần của thân não PL1.3 Hình ảnh phân tách chất xám, chất trắng của các bán cầu đại não 124
xiii Hình Tên hình Trang PL1.4 Khối chất xám của bán cầu đại não 124 PL1.5 Xác định chất xám và chất trắng các hồi của các thùy não của bán 125 cầu đại não PL1.6 Hình ảnh tái tạo bán cầu đại não sau khi phân tích 125 PL2.1 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu 126 có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm bệnh PL2.2 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu 126 có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm bệnh PL2.3 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu 127 có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm chứng PL2.4 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu 127 có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm chứng PL2.5 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs821616 của các mẫu 128 bệnh và chứng còn lại PL2.6 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu 128 có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm bệnh PL2.7 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu 129 có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm bệnh PL2.8 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu 129 có vị trí A1 đến vị trí H6 trên plate nhóm chứng PL2.9 Kết quả khuếch đại đoạn gen chứa đa hình rs4680 của các mẫu 130 có vị trí A7 đến vị trí H12 trên plate nhóm chứng (marker 1kb, sản phẩm 178bp) PL2.10 Kết quả khuếch đại gen DISC1 và COMT nhóm bệnh và chứng 130
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tâm thần phân liệt (TTPL) là một bệnh lý loạn thần nặng, tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu sắc. Hiện nay trên thế giới có khoảng 70 triệu người mắc bệnh TTPL, chiếm khoảng 1% dân số thế giới và hàng năm tăng thêm 0,15% dân số [1], [2]. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh TTPL là 0,3 – 0,8% và hàng năm tăng thêm 0,1 – 0,15% dân số [1]. Cơ chế bệnh sinh của TTPL vẫn còn nhiều khía cạnh chưa sáng tỏ [2]. Những hiểu biết về bệnh qua các nghiên cứu về hình thái bệnh học của não, điện sinh lý thần kinh, tuần hoàn não, quá trình hoá sinh và miễn dịch học trong não… vẫn là các giả thuyết phản ánh một khía cạnh nào đó của quá trình phát sinh và tiến triển của bệnh [2], [3]. Những nghiên cứu trên thế giới cho thấy có những thay đổi cả ở mức độ phân tử trong cơ chế hoạt động thần kinh ở các đối tượng TTPL và có cả những thay đổi ở mức độ đại thể, như thay đổi về hình thái, kích thước của não bộ [2], [3]. Những nghiên cứu về biến đổi ở mức phân tử, di truyền và gen trong bệnh TTPL đã được đề cập từ khá sớm [4], [5], [6], [7]. Đặc biệt, biến đổi gen trong bệnh TTPL đã được nhiều nghiên cứu tập trung đánh giá trên nhiều khía cạnh như xác định sự liên quan giữa biến đổi gen và bệnh, sự tương tác giữa các gen trong bệnh TTPL, sự liên quan của các gen với triệu chứng của bệnh [2], [8], [9]. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu chưa có sự thống nhất về nhiều khía cạnh, đặc biệt về chủng tộc và quần thể nghiên cứu [9], [10], [11], [12]. Ở Việt Nam, có nhiều nghiên cứu về TTPL, nhưng hầu hết quan tâm tới mô tả các triệu chứng lâm sàng, tiến triển và điều trị bệnh. Các nghiên cứu về bệnh nguyên và bệnh sinh của bệnh TTPL còn hạn chế. Gần đây, nhờ hệ thống chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging, MRI) được trang bị có độ phân giải tốt hơn, một số nhóm nghiên cứu đã tiến hành các phân tích trên hình
2 ảnh MRI não ở một số bệnh lý thoái hóa thần kinh, như Alzhiemer, đã cho thấy có sự giảm thể tích não [13]. Một số nghiên cứu đã đề cập tới đặc điểm hình thái thùy trán, đồi thị, thể chai, não thất, hải mã [14], [15], [16], hay nghiên cứu về biến đổi nồng độ của một chất dẫn truyền thần kinh [17] ở các bệnh nhân TTPL. Tuy nhiên, các nghiên cứu đó cũng mới chỉ giới hạn ở một số cấu trúc, chưa khảo sát được ở nhiều vùng để có thể tìm hiểu những mối liên quan về hình thái và rối loạn chức năng trong TTPL, như rối loạn tư duy hay các triệu chứng hoang tưởng, ảo giác cũng như các rối loạn liên quan tới nhận thức, cảm xúc và trí nhớ với những khu vực não nhất định trong bệnh TTPL. Hơn nữa, những nghiên cứu về biến đổi di truyền trong bệnh TTPL có đề cập tới vai trò của những gen [3] như DISC1 (disrupted-in-schizophrenia 1) [6], [7], [8], [9] và COMT (catechol-O-methyltransferase) [4], [5], nhưng chưa có công bố về đặc điểm đa hình các gen này trong bệnh nhân TTPL ở Việt Nam. Do vậy, đề tài “Nghiên cứu một số đặc điểm hình thái não bộ và đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt” được tiến hành với các mục tiêu sau: 1. Xác định một số đặc điểm hình thái não bộ qua hình ảnh cộng hưởng từ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt người Việt. 2. Xác định một số điểm đa hình của gen DISC1 và COMT ở bệnh nhân tâm thần phân liệt người Việt.
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh tâm thần phân liệt 1.1.1. Những khái niệm chung về tâm thần phân liệt Thuật ngữ “Schizophrenia” bắt nguồn từ chữ Hy Lạp “Schizo” có nghĩa là “chia tách” và “phrenia” có nghĩa là “tâm hồn”, ghép lại để chỉ tâm thần phân liệt (TTPL) [1]. Năm 1911, Bleuler đã phát hiện ra những đặc điểm cơ bản nhất của bệnh và đưa ra thuật ngữ “tâm thần phân liệt” có nghĩa là sự chia cắt về mặt tâm thần. Thuật ngữ này được giới khoa học chấp nhận và sử dụng cho đến ngày nay (theo [18]). Đây là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, căn nguyên hiện nay chưa rõ ràng, làm cho người bệnh dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng làm việc, học tập ngày càng sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [1]. Bệnh khá phổ biến, theo Tổ chức Y tế Thế giới tỷ lệ người mắc bệnh TTPL là 0,6–1,5% dân số, không phân biệt chủng tộc, màu da, nền văn hoá. Bệnh chủ yếu khởi phát ở lứa tuổi trẻ từ 15–25 tuổi, là lứa tuổi học tập và lao động, tỷ lệ mắc ở nam và nữ là tương tự [1], [2]. Bệnh có các rối loạn đặc trưng như rối loạn tư duy, rối loạn cảm xúc và hành vi. Các triệu chứng cho chẩn đoán TTPL gồm hoang tưởng, ảo giác, ngôn ngữ thiếu mạch lạc, các rối loạn hành vi vận động và triệu chứng âm tính (như: cảm xúc cùn mòn, vô cảm, thu hẹp quan hệ xã hội, thu mình, suy giảm thích thú, tư duy và ngôn ngữ nghèo nàn) [1], [2], [19], [20].
4 1.1.2. Bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt TTPL được nghiên cứu từ những thế kỷ trước [3], [18], [21]. Ngày nay, nhiều khía cạnh của bệnh, cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân được làm sáng tỏ phần nào. Bệnh nguyên và bệnh sinh bị chi phối bởi nhiều yếu tố trong hai nhóm lớn là di truyền [6] và yếu tố môi trường [2], [3]. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh để giải thích cho các triệu chứng, tiến triển của bệnh vẫn còn nhiều mâu thuẫn, tồn tại trong nhiều thuyết khác nhau từ gen [2], [3], [6] tới chuyển hóa [22], [23] và hình thái não bộ [2], [18], [21]. 1.1.2.1. Thuyết về gen di truyền Các bệnh nhân rối loạn tâm thần thường có yếu tố di truyền liên quan đến TTPL hoặc các bệnh tâm thần khác như rối loạn nhân cách dạng phân liệt [2], [3], [6]. Người có mối quan hệ càng gần gũi về huyết thống với bệnh nhân tâm thần thì nguy cơ bị bệnh TTPL càng cao. Các cặp sinh đôi cùng trứng thì tỷ lệ này là 50%. Tỷ lệ này cao hơn bốn lần so với những cặp sinh đôi không cùng trứng. Những người bệnh được nhận là con nuôi, tỷ lệ bệnh TTPL trong số cha, mẹ, anh, chị, em... nuôi của họ không khác so với tỷ lệ trong quần thể chung [2], [3]. Tuy nhiên gen di truyền không phải là yếu tố duy nhất trong bệnh sinh TTPL. Các yếu tố sinh học hoặc xã hội có thể đóng vai trò là yếu tố thúc đẩy hoặc ngăn chặn sự xuất hiện bệnh. 1.1.2.2. Thuyết về hoá thần kinh Thuyết dopamin: thuyết này cho rằng các triệu chứng TTPL là do hoạt động quá mức của hệ dopamin, có thể do chính sự quá mức dopamin hoặc do tăng nhạy cảm với dopamin bởi tăng số lượng các thụ thể dopamin [2], [22], [23], [24]. Giả thuyết này căn cứ vào những phát hiện rằng tất cả các thuốc an thần là các chất đối vận của thụ thể dopamin D2 và các chất làm giải phóng dopamin như amphetamin có thể gây ra triệu chứng loạn thần hoang tưởng [25].
5 Tuy nhiên giả thuyết vẫn còn những điều khó giải thích, như: i) các thuốc an thần đều có tác dụng rõ trên hệ dopamin làm ảnh hưởng tới các nghiên cứu có các đối tượng dùng thuốc, và ii) vì có nhiều loại trong họ thụ thể dopamin làm tăng đáng kể các vị trí có khả năng rối loạn và các cơ chế từ đó có thể dẫn tới TTPL [2], [24], [25]. Thuyết 5-Hydroxytryptamine (5-HT; serotonin): thuyết về serotonin trong TTPL đã được đề xuất từ lâu vì chất gây ảo giác LSD là một chất đồng vận của serotonin. Vai trò của thụ thể 5-HT1A và 5-HT2A được quan tâm nhiều. Giảm biểu hiện của thụ thể 5-HT2A ở vỏ não trán và tăng số lượng các thụ thể 5-HT1A ở vỏ não được quan sát thấy trong TTPL [2], [23], [24]. Các giả thuyết để giải thích cho sự liên quan của serotonin trong TTPL bao gồm những thay đổi trong vai trò phát triển thần kinh của nó, giảm hoạt hóa của vỏ não trán do thụ thể 5-HT2A điều biến và các tương tác giữa serotonin và dopamin. Thuyết glutamat: Phencyclidin và các chất đối kháng không cạnh tranh khác của dưới nhóm thụ thể glutamat NMDA (N-methyl-D-aspartate) gây ra dấu hiệu loạn thần rất giống với TTPL, điều này đã dẫn tới giả thuyết về rối loạn chức năng hệ glutamat trong TTPL [2], [23]. Có nhiều bằng chứng về sự bất thường ở các chỉ số glutamat trước và sau synap. Tuy nhiên, bản chất của sự bất thường thuộc hệ glutamat trong TTPL không đơn giản. Các cơ chế giải thích cho sự liên quan của hệ glutamat trong TTPL hướng vào sự tương tác của nó với dopamin, những dạng độc tế bào do hưng phấn và sự bất thường trong phát triển của các đường liên hệ vỏ não [2], [23], [24]. 1.1.2.3. Thuyết về hình thái học của não Nghiên cứu hình thái bệnh học là nghiên cứu một trong những mắt xích cơ bản về bệnh sinh của quá trình bệnh lý nói chung [2], [3]. Để nghiên cứu hình thái bệnh học hệ thống thần kinh trung ương, bao gồm cả TTPL, nhiều phương pháp
6 được sử dụng như: giải phẫu bệnh học, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, chụp cộng hưởng từ chức năng [2], [3], [14], [15], [18], [21], [26]. Trong các nghiên cứu giải phẫu bệnh ở bệnh nhân TTPL và qua chụp MRI não, người ta nhận thấy có sự suy giảm chức năng cùng với sự thay đổi cấu trúc của vùng vỏ não trán [27], [28], [29], [30], [31], [32]. Nghiên cứu hình ảnh và giải phẫu não cũng cho thấy nhiều vùng khác có sự biến đổi trên các bệnh nhân TTPL, như não thất [33], thùy thái dương [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]. Ở những người TTPL, các cấu trúc dưới vỏ như đồi thị, các hạch nền, hay cả tiểu não cũng thấy có thay đổi [18], và cấu trúc liên quan tới trí nhớ như vùng hải mã thấy có sự thay đổi về hình thái [42], [43] và cả ở góc độ phân tử [7], [44], [45]. 1.2. Hình thái đại não và những liên quan trong bệnh tâm thần phân liệt 1.2.1. Hình thái đại thể và kích thước của đại não Đại não là phần lớn nhất của não người, chiếm 85% trọng lượng toàn não bộ, gồm hai bán cầu nối với nhau bởi các mép liên bán cầu và trùm kín gian não ở giữa. Đại não được coi là trung khu của các hoạt động thần kinh cấp cao, như trí tuệ, nhận thức, trí nhớ, tình cảm… [46], [47]. Đại não hình trứng, đầu to ở sau, có ba mặt là ngoài, trong và dưới và ba cực là trán, thái dương và chẩm. Bán cầu trái và phải ngăn cách bởi khe dọc giữa. Ở mặt dưới, khe ngang hay khe Bichat hình móng ngựa ôm quanh phía sau trung não, lách sâu giữa đại não và gian não. Trong quá trình phát triển, kích thước của não tăng lên rất nhanh, chất xám của vỏ đại não phát triển mạnh hơn so với chất trắng ở trong sâu, nên vỏ não phải cuộn và gấp nếp làm tăng diện tích lên ba lần, tạo nên các hồi và các thùy, ngăn cách nhau bởi các rãnh, nông sâu khác nhau. Hai phần ba bề mặt vỏ não được dấu kín trong thành các rãnh. Những phần vỏ não nằm cuộn ở giữa các rãnh nông được gọi là những
7 hồi não và những phần lớn hơn được ngăn cách bởi rãnh sâu và hằng định hơn được gọi là các thùy não. Các rãnh gian thùy được gọi tên theo vị trí và hình thể trên mỗi bán cầu như các rãnh trung tâm, bên, đỉnh chẩm, rãnh đai và dưới đỉnh. Các rãnh gian hồi, được gọi tên theo vị trí tương đối và hình thể của mỗi thùy. Các rãnh lớn chia mỗi bán cầu đại não thành sáu thùy gồm trán, thái dương, đỉnh, chẩm, đảo và thùy viền [46], [47], [48]. Đại não có trọng lượng trung bình 1100 g ở nam và 1000 g ở nữ, chiếm khoảng 2% trọng lượng cơ thể. Ở người Việt Nam, não người chết sau khi mổ tử thi nặng trung bình 1442 g, tỷ lệ trọng lượng so với cân nặng toàn thân khoảng 1/37 [47]. Trọng lượng não có thể khác nhau nhưng không phải là căn cứ đánh giá trí tuệ của con người [46], [47]. 1.2.2. Các rãnh và đường phân chia bán cầu đại não Các rãnh và mốc phân chia bán cầu đại não ở mặt ngoài (Hình 1.1A) gồm: Rãnh trung tâm (central sulcus) hay rãnh Rolando: từ gần giữa bờ trên bán cầu, hơi lệch về phía sau, chạy chếch xuống dưới và ra trước, tận hết ở góc giữa rãnh bên và rãnh lên của nó. Rãnh trung tâm là mốc quan trọng phân chia thùy trán và thùy đỉnh. Rãnh bên (lateral sulcus) hay rãnh Sylvius: từ mặt dưới bán cầu, vòng quanh bờ dưới ngoài (ở chỗ nối ¼ trước với ¾ sau) để chạy ra mặt ngoài, rồi đi chếch lên trên và ra sau, tới chỗ nối ⅓ giữa và ⅓ sau của bán cầu. Rãnh bên rất sâu, được tạo nên do sự phát triển phôi thai rất mạnh của phần trán và thái dương, ôm quanh và bọc kín thùy đảo. Rãnh bên phân tách các thùy trán, đỉnh và thái dương. Rãnh đỉnh chẩm ngoài (parieto-occipital sulcus): phần ở mặt ngoài bán cầu hay rãnh thẳng góc ngoài, là đoạn đầu rất ngắn của rãnh, xuất hiện ở bờ