Mô tả đặc điểm đột biến basal core promoter ở bệnh nhân xơ gan và HCC nhiễm HBV mạn

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016<br /> <br /> <br /> MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN BASAL CORE PROMOTER Ở BỆNH NHÂN<br /> XƠ GAN VÀ HCC NHIỄM HBVMẠN<br /> Nguyễn Thị Cẩm Hường*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Cơ sở khoa học: Đột biến vùng basal core promoter (BCP) và vùng precore (PC) là các đột biến xuất hiện tự<br /> nhiên và được chọn lọc dần do áp lực của miễn dịch. Các đột biến kép A1762T/G1764A(vùng BCP) và đột biến<br /> điểm C1653T, T1753V(C/A/G, vùng enhancer-II) được xem là liên quan đến HCC ở người nhiễm HBV do các<br /> genotype khác nhau. Tại Việt Nam chưa có đủ dữ liệu mô tả về phân bố các đột biến này ở người nhiễm HBV<br /> mạn có xơ gan và HCC.<br /> Mục tiêu: Khảo sát phân bố các đột biến vùng BCP ở bệnh nhânnhiễm HBV mạncó xơ gan và HCC.<br /> Phương pháp: Mô tả hàng loạt ca trên bệnh nhân điều trị ngoại trú tại BV ĐHYD từ tháng 06/2013 đến<br /> 06/2015. Đột biến vùng BCP và PC được xác định bằng kỹ thuật giải trình tự gen và genotype HBV bằng kỹ<br /> thuật nested PCR tại Trung tâm Y-SHPT ĐHYD TPHCM.<br /> Kết quả: Dân số nghiên cứu gồm 90 bệnh nhân, 61,1% có tuổi > 50, 58,9% có HBeAg âm, 64,4% có<br /> HBVDNA ≥ 5logcps/ml, 42,2% có mật độ HBsAg < 3 logIU/ml. Phân bố genotype B 62,2%. Đột biến<br /> A1762T/G1764A phổ biến nhất (53,3%), kế đến là G1896A (44,4%), T1753V (36,7%) và C1740T (22%). Đột<br /> biến điểm C1740T ở nhóm xơ gan nhiều hơnnhóm HCC (34% so với 7,5%, p=0,004). Ngược lại,<br /> A1762T/G1764A ở nhóm HCC nhiều hơn ý nghĩa so với nhóm xơ gan (70% so với 46%, p=0,032), nhất là ở dân<br /> số chưa có đột biến G1896A (76,9% vs 45,8%, p=0,004).<br /> Kết luận: 3/5 bệnh nhân nhiễm HBV có xơ gan và HCC >50 tuổi, 58,9% có HBeAg âm và 64,4% HBV có<br /> hoạt tính. Đột biến kép A1762T/G1764A và đột biến điểm T1753V thường gặp ở bệnh nhân xơ gan và HCC. Đột<br /> biến A1762T/G1764A có tỷ lệ cao hơn ở nhóm HCC nhất là ở nhóm không có G1896A. Đột biến điểm C1740T<br /> ưu thế hơn ở nhóm xơ gan.<br /> Từ khoá: đột biến precore, đột biến basal core promoter, nhiễm siêu vi viêm gan B mạn, HCC, xơ gan.<br /> ABSTRACT<br /> CHARACTERISTICS OF BASAL CORE PROMOTER MUTATIONS IN CHRONIC HEPATITS B<br /> INFECTED PATIENTS WITH CIRRHOSIS OR HCC<br /> Nguyen Thi Cam Huong * Supplement of Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 20 - No 1 - 2016: 260 - 266<br /> <br /> Background: Natural genes mutation A1762T/G1764A and T1753V on Basal core promoter and enhancer<br /> II region of HBV were assumed related to HCC.<br /> Objectives: To detemine the existence of basal core promoter mutations in chronic hepatitis B infected<br /> patients with cirrhosis or HCC.<br /> Methods: Case seriesobservational study (n=90) done from June 2013 to June 2015 at the liver clinic of<br /> UMC. BCP/PC mutation was identified by sequencing analysis and HBV genotype was identified by nested PCR<br /> at the Center for Molecular BioMedicine of UMP of HCM city.<br /> Results: The study population composed of 61.1% patients > 50 years old, 58.9% HBeAg negative, 64.4%<br /> HBVDNA > 5 logcps/ml, 42.2% HBsAg < 3 logIU/ml and 62.2% had genotype B. A1762T/G1764A was<br /> <br /> * Bộ môn Nhiễm, ĐHYD TPHCM<br /> Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thị Cẩm Hường SĐT: 0983773915 Email: camhuong37@yahoo.com<br /> <br /> 260 Chuyên Đề Nội Khoa II<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> identified in 53.3%, G1896A in 44.4%, T1753V in 36.7% and C1740T in 22%.C1740T was more predomimant<br /> in cirrhosis (34% vs 7.5% in HCC, p= 0,004). A1762T/G1764A was identified of higher rate in HCC patients<br /> (70% vs 46%, p=0,032) especially in patients without G1896A (76.9% vs 45.8%, p=0.004).<br /> Conclusion: 3/5 HBV-related HCC and cirrhotic patients were older aged (> 50), active replication with<br /> HBeAg negative (58.9%). There were high rates of A1762T/G1764A and T1753V among HCC and cirrhosis<br /> HBV patients.A1762T/G1764A was more popular in HCC than the cirrhosis cases.C1740T were found higher<br /> rate in cirrhosis (34%) than HCC patients.<br /> Key words: precore, basal core promoter, HCC, cirrhosis, chronic HBV infection<br /> MỞ ĐẦU số bệnh nhân nhiễm HBV mạncó xơ gan và ung<br /> thư gan.<br /> Nhiễm HBV là nguyên nhân gây ra 30% xơ<br /> gan và 53% ung thư gan của thế giới(9), là nguyên PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> nhân gây xơ gan và ung thư gan chính ở những Thiết kế<br /> vùng lưu hành cao của HBV như Việt Nam. Có Mô tả hàng loạt ca.<br /> 15-40% bệnh nhân nhiễm HBV mạn sẽ phát triển<br /> thành xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát Dân số chọn mẫu<br /> (HCC) trong suốt đời sống. Xơ gan thường gặp ở Bệnh nhân > 16 tuổi được chẩn đoán nhiễm<br /> bệnh nhân HBeAg âm, HBV genotype C, có tăng siêu vi B mạn có biến chứng xơ gan hoặc ung thư<br /> ALT, lớn tuổi và có thời gian nhiễm HBV kéo gan.<br /> dài, uống rượu, đồng nhiễm HDV,HCV hay Địa điểm và thời gian<br /> HIV(9). HCC cũng gặp nhiều hơn ở bệnh nhân xơ BV Đại Học Y Dược TPHCM từ tháng 6/2013<br /> gan. đến tháng 3/2015.<br /> Do thiếu cơ chế sửa sai của men polymerase,<br /> Biến số khảo sát<br /> nên siêu vi có khuynh hướng xảy ra các đột biến<br /> Nhóm tuổi, giới, đặc điểm nhiễm HBV (mật<br /> tự nhiên dưới áp lực của miễn dịch. Đột biến<br /> A1762T/G1764 và G1896A là đột biến xuất hiện độ HBsAg, tình trạng HBeAg, mật độ HBV<br /> DNA, genotype, các đột biến điểm trên vùng<br /> tự nhiên do lỗi sao chép của men polymerase và<br /> gen Precore, core và vùng basal core promoter)<br /> được chọn lọc dần dưới áp lực của miễn dịch. Có<br /> nhiều dữ kiện cho thấy đột biến A1762T/G1764 Tiêu chuẩn chọn<br /> (BCP) liên quan với HCC ở nhiều genotype khác Bệnh nhân trên 16 tuổi, có HBsAg (+),chưa<br /> nhau. Một số công bố gần đây của thế giới còn điều trị hoặc đã ngưng điều trị ít nhất 6 tháng, có<br /> phát hiệnnhững đột biến khác ở vùng gen basal HBVDNA (+) và được xét nghiệm giải trình tự<br /> core promoter, cụ thể như ở vùng enhancer-II tìm đột biến trên vùng BCP và PC.<br /> (C1653T và đột biến T1753V(C/A/G) cũng liên Có bằng chứng xơ gan và/hoặc HCC:<br /> quan đến HCC.<br /> Tiêu chí xác định xơ gan<br /> Tại Việt nam chưa có đủ dữ liệu mô tả về<br /> Có dữ kiện phản ánh suy tế bào gan<br /> phân bố các đột biến ở vùng BCP này ở người<br /> (albumin < 35 g/dl, TP 1,7<br /> nhiễm HBV mạn có xơ gan và HCC. Có tình<br /> trạng liên kết hay loại trừ nhau giữa các đột biến Có tăng áp tĩnh mạch cửa (dãn tĩnh mạch<br /> ở vùng này trên người nhiễm HBV hay không thực quản, bệnh dạ dày do tăng áp cửa, báng<br /> cũng chưa có nhiều nghiên cứu. bụng kèm tuần hoàn bàng hệ cửa chủ),<br /> <br /> Mục tiêu Có TC < 120.000/mm3<br /> Mô tả phân bố các đột biến vùng BCP ở dân Siêu âm bụng: gan thô, lách to > 12 cm hay<br /> <br /> <br /> <br /> Bệnh Nhiễm 261<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016<br /> <br /> ARFI: F3-F4 (theo phân độ Metavir) liên tục. So sánh các tỷ lệ bằng phép kiểm chi<br /> Tiêu chí xác định HCC: bình phương hay Fisher’s Exact, mức ý nghĩa<br /> p < 0,05.<br /> Có u gan trên siêu âm bụnghoặc/và AFP> 20 ng/ml.<br /> U gan có tính chất của HCC trên CT KẾT QUẢ<br /> Scan/MRI(bắt thuốc cản quang ở thì động mạch Có 90 bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu<br /> và thải thuốc ở thì tĩnh mạch). gồm 50 bệnh nhân xơ gan và 40 bệnh nhân ung<br /> Tiêu chuẩn loại trừ: thư gan nguyên phát (HCC). Trong 40 ca HCC,<br /> có 27 ca (67,5%) không có xơ gan.<br /> Đồng nhiễm HCV hay bệnh gan do rượu, xơ<br /> gan kèm bệnh gan khác. Đặc điểm dân số và đặc điểm các dấu ấncủa<br /> nhiễm HBV<br /> Kỹ thuật đo lường:<br /> Bảng 1: Đặc điểm dân số nghiên cứu (n=90)<br /> HBsAg: bằng kỹ thuật miễn dịch điện hoá<br /> HCC Xơ gan<br /> phát quang dùng thuốc thử Elecsys HBsAgII Đặc tính n(%) Dân số P<br /> n=40 n=50<br /> Quant (Roche) tại BV ĐH Y Dược TPHCM và Tuổi  50 35(38,8) 18(47,5) 17(34)<br /> Trung tâm YK Medic. TB  SD: 52,63  NS<br /> > 50 55(61,1) 22 (55) 33 (66)<br /> 12,7<br /> HBeAg: Kỹ thuật miễn dịch điện hoá phát<br /> nam 61(67,8) 30 (75) 31(62)<br /> quang ECLIA (Electro-Chemi-Luminescent Giới<br /> nữ 29(32,2) 10 (25) 19 (38)<br /> NS<br /> Immuno-Assay) với bộ thuốc thử Cobas (Roche) Mật độ HBsAg(log 3 52(57,8) 22 (55) 30(60)<br /> Xét nghiệm BV ĐH Y Dược TPHCM. TB  SD:3,10,7<br /> âm 53(58,9) 14 (35) 26(52)<br /> HBV DNA: kỹ thuật PCR thời gian thực, HBeAg NS<br /> dương 37(41,1) 26 (65) 24(48)<br /> ngưỡng phát hiện > 300 copies/mL, bộ hoá chất HBV DNA (cps/ml) < 5 log 32(35,6) 18 (45) 14(28)<br /> AccuPid HBV quantification trên hệ thống PCR 5- 8 log 52(57,8) 21(52,5) 31(62) NS<br /> MX 3005P tại khoa xét nghiệm BV ĐH Y Dược TB  SD: 5,4 1,73 > 8 log 6 (6,6) 1 (2,5) 5 (10)<br /> B 56 (62,2) 18 (45) 38 (76)<br /> TPHCM.<br /> C và 0,0<br /> Genotype 33(36,6) 21(52,5) 12(24)<br /> Genotype HBV kỹ thuật Nested-PCR với B/C 5<br /> đoạn mồi cho vùng PreS1 đến S nhằm xác định 6 KXĐ 1 (1,1) 1 (2,5) 0<br /> genotype từ A đến F; Thực hiệntại Trung tâm Y Dân số XG và HCC của nghiên cứu có tỷ lệ<br /> Sinh học phân tử ĐHYD TPHCM. nam 67,8%; > 60% thuộc nhóm > 50 tuổi, gần 60%<br /> Đột biến PC, BCP: Ghi nhận tất cả đột biến có HBeAg âm, 65% có HBVDNA ≥5 log cps/ml.<br /> điểm trong vùng precore, core và basal core Đặc biệt, có 42% có mật độHBsAg thấp (< 3 log<br /> promoter. Kỹ thuật giải trình tự chuỗi gen, phát IU/ml). Mật độ HBsAg trung bình là 3,10,7 log<br /> hiện được đột biến khi tỷ lệ chủng đột biến >10% (IU/ml). Phân bố genotype B ưu thế (62%).<br /> dân số. Sử dụng bộ kít Takara Taq và BigDye Phân bố các đặc điểm trên ở hai nhóm Xơ<br /> V3.1 trên máy ABI 3130 (Applied Biosystem gan và HCC không khác nhau, ngoại trừ có<br /> 3130xl Genetic Analyzer). Phân tích kết quả bằng nhiễm genotype C chiếm tỷ lệ cao hơn ở nhóm<br /> phần mềm CLC Main Workbench. Thực hiện tại HCC (52,5% so với 24%).<br /> Trung tâm Y Sinh học phân tử ĐHYD TPHCM. Phân bố đột biến vùng basal core promoter<br /> Phân tích số liệu và vùng precore<br /> Sử dụng phần mềm SPSS 20.0. Tỷ lệ % và Trình tự từ nucleotide 1740 đến nucleotide<br /> biểu đồ cột để mô tả phân bố trong dân số. Giá 1915 được so sánh với trình tự chuẩn và ghi<br /> trị trung bình và độ lệch chuẩn để mô tả giá trị nhận biến đổi theo nucleotide. Đột biến thuộc<br /> <br /> <br /> <br /> 262 Chuyên Đề Nội Khoa II<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> vùng basal core promoter (BCP) khi có thay thế 1744- 1804; thuộc vùng precore khi thay đổi xảy<br /> một nucleotide (SNP –single nucleotide ra trong trình tự nucleotide từ 1814-1901, và<br /> polymorphism) trong trình tự nucleotide từ phân bố T1915G thuộc vùng core.<br /> <br /> Tỷ lệ có đột biến vùng BCP trong dân số chung<br /> T1753V/A1762T/ G1764A 24.4<br /> A1775G 24.4<br /> C1773T 22.2<br /> T1768A 10<br /> A1762T/G1764A 53.3<br /> T1754G 15.6<br /> T1753C/ A/G 36.7<br /> C1740T 22.2<br /> <br /> <br /> 0 10 20 30 40 50 60<br /> <br /> Biểu đồ1: Phân bố đột biến ở vùng basal core promoter (n=90)<br /> <br /> 18<br /> T1753V/A1762T/G1764A 32.5<br /> A1775G 28<br /> 20<br /> C1773T 10<br /> 15<br /> T1768A 10<br /> 46 Xơ gan<br /> A1762T/G1764A 70 HCC<br /> T1754G 22<br /> 7.5<br /> T1753C/A/G 30<br /> 45<br /> C1740T 34 tỉ lệ %<br /> 7.5<br /> 0 10 20 30 40 50 60 70 80<br /> <br /> Biểu đồ 2: Phân bố đột biến ở vùng basal core promoter ở nhóm xơ gan và HCC (n=90)<br /> Đột biến kép A1762T/G1764A hiện diện phổ Các đột biến có tỷ lệ thấp ở cả 2 nhóm XG và<br /> biến nhất (53,3%), kế đến là đột biến T1753V HCC là T1768A ( 50 tuổi chiếm thấy, 57,8% có mật độ HBsAg > 3log IU/ml (chỉ<br /> 67,8% do xơ gan và HCC là biến chứng cần có có 6/90 ca có mật độ HbsAg > 4 log IU/ml). Theo<br /> thời gian dài để tích lũy đủ về lượng các thay đổi nhận định của các tác giả, trong quá trình diễn<br /> mô học thành biến đổi căn bản về chất có thể tiến tự nhiên của nhiễm HBV, HBsAg giảm<br /> đánh giá được bằng các công cụ thích hợp. Phân dần, mật độ HBsAg thấp hơn ở bệnh nhân<br /> bố tuổi cũng tương đồng với dân số nghiên cứu HBeAg âm. Kể cả khi so sánh HBsAg (ở bệnh<br /> của tác giả Lê Cẩm Tú cùng trên nhóm bệnh XG nhân châu Á gồm genotype B và C ưu thế) ở<br /> và HCC năm 2010 (tuổi trung bình là 55 tuổi)(6). giai đoạn viêm gan thải trừ miễn dịch (viêm<br /> Bệnh nhân nam (67,8%) nhiều hơn nữ, phù hợp gan B mạn HBeAg dương) với giai đoạn viêm<br /> với đặc điểm dân số nhiễm HBV chung ở Việt gan B mạn HBeAg âm trên bệnh nhân, tác giả<br /> Nam và cũng là nhóm dân số thường bị ảnh Tin Nguyên cũng công bố kết quả tương tự.<br /> hưởng của các yếu tố nhưsử dụng rượu bia, Theo tác giả này, nhóm viêm gan mạn có<br /> thuốc lá. HBeAg(+) có HbsAg cao hơn ý nghĩa so với<br /> Tuy dân số nghiên cứu có tuổi lớn, vẫn viêm gan mạn HBeAg (-) (4,03 log IU/ml so với<br /> thấycó 37/90 (41,1%) bệnh nhân có HBeAg còn 3,35 log IU/ml)(13). Theo dân số nghiên cứu này,<br /> dương (18/37 từ 30-50 tuổi và 19/37 bệnh nhân > giá trị mật độ HBsAg trung bình của hai nhóm<br /> 50 tuổi). Các tác giả đều thừa nhận rằng hoạt có HBeAg dương và âm là 3,14 và 3,06<br /> tính sao chép càng nhiều (HBeAg dương càng logIU/ml, không khác nhau ý nghĩa.<br /> mạnh) và thời gian càng kéo dài (lớn tuổi) có Về tính chất phân bố của các SNP (Single<br /> nguy cơ xơ gan và HCC cao hơn. Tuy vậy, cần nucleotide polymorphism) trên đoạn gen basal<br /> chú ý rằng HBVDNA có ý nghĩa liên quan với core promoter, phổ biến nhất là đột biến kép<br /> HCC và XG nhiều hơn là dấu ấn HBeAg dương. A1762T/G1764A. Ngoài ra cũng có các đột biến<br /> Thật vậy, dấu ấn HBeAg âm chiếm 58,9% do dân điểm khác cũng chiếm tỷ lệ > 20% dân số(biểu đồ<br /> số nghiên cứu gồm bệnh nhân XG và HCC 1). Đây chỉ mới là khảo sát mô tả các đột biến và<br /> thường đã lớn tuổi nên cũng thường đã vào giai mức độ phổ biến của chúng ở bệnh nhân xơ gan<br /> đoạn tái hoạt viêm gan hay siêu vi HBV trốn và HCC. Chưa thể kết luận về ý nghĩa bệnh lý<br /> thoát kiểm soát miễn dịch. Ở nhóm dân số hay ý nghĩa bảo vệ, chưa có dữ liệu so sánh với<br /> <br /> <br /> 264 Chuyên Đề Nội Khoa II<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> tỷ lệ ở các giai đoạn diễn tiến tự nhiên khác, nhất A1762T/G1764A có tỉ lệ chung là 53,3%, ưu<br /> là ở các giai đoạn ít sao chép. Tỉ lệ đột biến thế hơn ý nghĩa ở nhóm HCC (70% vs 46%, p=<br /> A1762T/G1764A và đột biến G1896A trong 0,032) và có liên quan đến genotype C. Điều này<br /> nghiên cứu này cao hơn nghiên cứu của tác giả cũng tương tự như kết luận trong nghiên cứu<br /> Lê Cẩm tú năm 2010 (Precore 19,6% ở nhóm xơ cùng thời điểm của chúng tôi khi so sánh tỷ lệ<br /> gan và 35,7% ở nhóm HCC; A1762T/G1764A là cóđột biến A1762T/G1764A ở các giai đoạn<br /> 30,4 ở nhóm xơ gan và 52,4% ở nhóm HCC)(14). nhiễm HBV không biến chứng xơ gan và HCC là<br /> Sự tăng cao hơn về tỷ lệ HAI ĐỘT BIẾN NÀY có 39,3% trong công bố trước đây(14).<br /> thể giải thích được là do kỹ thuật phát hiện BỞI Đột biến Precore G1896A chiếm44,4% dân số<br /> VÌ dân số nghiên cứu cũng cùng là bệnh nhân và tỷ lệ khác biệt không có ý nghĩa ở nhóm xơ<br /> XG và HCC. Kỹ thuật giải trình tự gen được sử gan và HCC (35% và 52%). Tuy nhiên theo phân<br /> dụng trong nghiên cứu này và được thực hiện tích gộp của tác giả Yun Liao thực hiện năm 2012<br /> thường quy không tùy thuộc dấu ấn HBeAg lại kết luận G1896A làm tăng nguy cơ HCC ở<br /> dương hay âm. Việc chọn bệnh vào nghiên cứu người châu Á, với OR= 1,47 (95% CI= 1,16-<br /> cũng loại trừ các bệnh nhân có HBVDNA thấp 1,92)(8). Sự khác nhau trong kết luận này có lẽ do<br /> dưới ngưỡng phát hiện, làm cho tỷ lệ phát hiện tính chất trùng lắp nhau của hai nhóm đột biến<br /> được đột biến có phần cao hơn tỷ lệ trong dân số (G1896A và A1762T/G1764A) trong cùng dân số<br /> XG/HCC trên thực tế. nghiên cứu, và cần phân tích tách biệt vai trò của<br /> So sánh sự khác nhau về tỷ lệ phân bố các đột biến bằng phân tầng dân số chưa và đã<br /> đột biến ở hai nhóm XG và HCC có đột biến.<br /> Biểu đồ 2 cho thấy: Phân tích phân tầng theo tình trạng có và<br /> không có đột biến G1896A được trình bày như<br /> - Đột biến C1740T gặp nhiều hơn ý nghĩa ở<br /> bảng 2, Kết quả cho thấy khi không có đột biến<br /> nhóm xơ gan so với nhóm HCC (34% so với<br /> G1896A thì đột biến A1762T/G1764A chiếm tỷ lệ<br /> 7,5%, p= 0,004) tuy chưa được đề cập ở các<br /> cao hơn ở nhóm HCC (76,9% vs 45,8%, p=0,004).<br /> nghiên cứu khác của thế giới.<br /> Điều này cho thấy khi không có yếu tố bất<br /> - Đột biến T1753V(T thay bằng C/A/G) chiếm<br /> thường khác, vai trò của A1762T/G1764A rõ rệt<br /> 36,7% của dân số khảo sát. Theo một số tác giả,<br /> và chiếm vị trí quan trọng hơn. Ngược lại, ở dân<br /> các đột biến ở vùng BCP có vị trí trùng lắp vào<br /> số đã có đột biến G1896A thì ảnh hưởng của đột<br /> vùng HBx (đột biến T1753C trùng với I127T;<br /> biến A1762T/G1764A trên biến chứng HCC giảm<br /> A1762T/G1764A trùng với K130M và V131I) làm<br /> đi. Ý nghĩa của giảm tác hại của A1762T/G1764A<br /> thay đổi quyết định miễn dịch của vùng HBx<br /> ở tầng dân số đã có G1896A (chỉ còn 57,1% nhóm<br /> ảnh hưởng đến hiệu lực ức chế tăng trưởng của<br /> HCC có đột biến và không còn cao hơn nhóm xơ<br /> gen X theo cơ chế tích lũy, dẫn đến virut tăng sao<br /> gan (46,2%) cho thấy rằng ngoài đột biến kép,<br /> chép, là một trong các yếu tố sinh u gan(3,7,11). Tác<br /> còn có thêm tác hại của G1896A. Tuy nhiên, số<br /> giả Weihua Li, cũng ghi nhận ở bệnh nhân HCC,<br /> lượng ca bệnh trong nhóm có G1896A vẫn cón<br /> đột biến V1753 chiếm tỉ lệ 42,1%,<br /> khá nhỏ để có thể đưa ra kết luận về tác hại của<br /> A1762T/G1764A chiếm tỉ lệ 75,5%(7). Cơ chế liên<br /> PC trên HCC. Mặt khác, điều này cũng gợi ý vai<br /> quan giữa đột biến A1762T/G1764A và HCC vẫn<br /> trò tương tác có tính chất hiệp đồng gây HCC<br /> chưa được hiểu biết đầy đủ nhưng có lẽ tác dụng<br /> khi cả hai đột biến G1896A và A1762T/G1764A<br /> tăng sao chép của virut thông qua cơ chế tăng<br /> đồng thời hiện diện. Tác hại của hai đột biến này<br /> dịch mã của pregenomic RNA và ức chế precore<br /> cần được chú ý quan sát thêm trên dân sốcó PC<br /> mARN(1,12).<br /> lớn hơn.<br /> <br /> <br /> <br /> Bệnh Nhiễm 265<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016<br /> <br /> 7. Li W, Chen G, Yu X, Shi Y, Peng M & Wei J (2013).<br /> KẾT LUẬN<br /> Accumulation of the mutations in basal core promoter of<br /> Bệnh nhân nhiễm HBV mạn có xơ gan và hepatitis B virus subgenotype C1 increase the risk of<br /> hepatocellular carcinoma in Southern China. Int J Clin Exp<br /> HCC thường lớn tuổi, bệnh gan biểu hiện hoạt Pathol, 6(6): 1076-1085.<br /> tính với HBeAg âm chiếm 58,9%, HBV DNA cao. 8. Liao Y, Hu X, Chen J, Cai B, Tang J, Ying B, et al (2012).<br /> Precore mutation of hepatitis B virus may contribute to<br /> Đột biến A1762T/G1764A và đột biến T1753V<br /> hepatocellular carcinoma risk: evidence from an updated<br /> thường gặp ở bệnh nhân xơ gan và HCC; Đột meta-analysis. PLoS One, 7(6), e38394.<br /> biến A1762T/G1764A có tỷ lệ cao hơn ở nhóm 9. Lin J, Wu JF, Zhang Q, Zhang HW & Cao GW (2014). Virus-<br /> related liver cirrhosis: molecular basis and therapeutic<br /> HCC nhất là ở nhóm không có G1896A. Đột biến<br /> options. World J Gastroenterol, 20(21): 6457-6469.<br /> điểm C1740T ưu thế hơn ở nhóm xơ gan. 10. Long HN, Ha NB, Vutien P, Ha NB, Garcia RT, Trinh HN, et<br /> al (2009). Prevalence of hepatitis B virus genotype B in<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO Vietnamese patients with chronic hepatitis B. Hepatol Int,<br /> 1. Buckwold VE, Xu Z, Yen TS, Ou JH (1997). Effects of a 3(3): 461-467.<br /> frequent double-nucleotide basal core promoter mutation 11. Lyu H, Lee D, Chung YH, Kim JA, Lee JH, Jin YJ, et al<br /> and its putative single-nucleotide precursor mutations on (2013). Synergistic effects of A1896, T1653 and T1762/A1764<br /> hepatitis B virus gene expression and replication. J Gen Virol, mutations in genotype c2 hepatitis B virus on development<br /> 78 (Pt 8): 2055-2065. of hepatocellular carcinoma. J Viral Hepat, 20(3): 219-224.<br /> 2. Chen QY, Harrison TJ, Sabin CA, Li GJ, Huang GM, Yang 12. Moriyama K, Okamoto H, Tsuda F & Mayumi M (1996).<br /> JY, et al (2014). The Effect of HBV Genotype C on the Reduced precore transcription and enhanced core-<br /> Development of HCC Differs Between Wild-Type Viruses pregenome transcription of hepatitis B virus DNA after<br /> and Those With BCP Double Mutations (T1762/A1764). replacement of the precore-core promoter with sequences<br /> Hepat Mon, 14(2), e16214. associated with e antigen-seronegative persistent infections.<br /> 3. Datta S, Ghosh A, Dasgupta D, Ghosh A, Roychoudhury S, Virology, 226(2): 269-280.<br /> Roy G, et al (2014). Novel point and combo-mutations in the 13. Nguyen T, Thompson AJ, Bowden S, Croagh C, Bell S,<br /> genome of hepatitis B virus-genotype D: characterization Desmond PV, et al (2010). Hepatitis B surface antigen levels<br /> and impact on liver disease progression to hepatocellular during the natural history of chronic hepatitis B: a<br /> carcinoma. PLoS One, 9(10), e110012. perspective on Asia. J Hepatol, 52(4): 508-513.<br /> 4. Dunford L, Carr MJ, Dean J, Nguyen LT, Ta Thi TH, 14. Nguyễn Thị Cẩm Hường, Phạm Thị Lệ Hoa, Đỗ Thị Thanh<br /> Nguyen BT, et al (2012). A multicentre molecular analysis of Thuỷ, Nguyễn Hữu Chí. (2015). Đột biến Precore và basal<br /> hepatitis B and blood-borne virus coinfections in Viet Nam. core promoter ở người Việt Nam nhiễm siêu vi viêm gan B<br /> PLoS One, 7(6), e39027. mạn phân bố theo genotype. Y Học TP. Hồ Chí Minh, 19(phụ<br /> 5. Huy TT, Ushijima H, Quang VX, Ngoc TT, Hayashi S, Sata bản số 1): 342-350.<br /> T, et al (2004). Characteristics of core promoter and precore<br /> stop codon mutants of hepatitis B virus in Vietnam. J Med Ngày nhận bài báo: 27/11/2015<br /> Virol, 74(2): 228-236.<br /> 6. Lê Cẩm Tú, Bùi Hữu Hoàng (2010). Đột biến Precore và Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/11/2015<br /> Core Promoter ở bệnh nhân xơ gan và ung thư biểu mô tế Ngày bài báo được đăng: 15/02/2016<br /> bào gan nhiễm virút viêm gan B. Y Học TP. Hồ Chí Minh,<br /> 14(1): 1- 5.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 266 Chuyên Đề Nội Khoa II<br />