Nghiên cứu cơ chế phân tử của sự đề kháng kháng sinh nhóm fluoroquinolone trên vi khuẩn streptococcus nhóm B phân lập tại Hàn Quốc

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013<br /> <br /> NGHIÊN CỨU CƠ CHẾ PHÂN TỬ CỦA SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH<br /> NHÓM FLUOROQUINOLONE TRÊN VI KHUẨN STREPTOCOCCUS<br /> NHÓM B PHÂN LẬP TẠI HÀN QUỐC<br /> Đặng Nguyễn Đoan Trang*, Usha Srinivasany**, Zachary Britt**, Carl F. Marrs**, Lixin Zhang**,<br /> Moran Ki***, Betsy Foxman**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: Streptococcus nhóm B (Group B Streptococcus, GBS) là nguyên nhân chính của nhiễm trùng ở<br /> trẻ sơ sinh và cũng là nguyên nhân thường gặp ở nhiễm trùng người lớn có những tổn thương về miễn dịch.Sự<br /> đề kháng kháng sinh nhóm fluoroquinolone trên GBS đã được báo cáo ở nhiều nước trên thế giới.<br /> Đối tương và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành trên 1075 mẫu vi khuẩn phân lập từ<br /> bệnh phẩm của các bệnh nhân tại các bệnh viện ở Hàn Quốc. Đột biến trên các gene mã hóa các enzyme gyrase và<br /> topoisomerase được xác định bằng kỹ thuật PCR và giải mã trình tự chuỗi DNA đặc hiệu. Hoạt động của bơm<br /> đẩy được xác định thông qua sự thay đổi nồng độ ức chế tối thiểu của norfloxacin và ethidium bromide trên GBS<br /> với sự có mặt của reserpine (20 µg/mL).<br /> Kết quả: Sự đề kháng ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin có liên quan đến đột biến trên các gene mã<br /> hóa các enzyme gyrase và topoisomerase. Bằng chứng về hoạt động của bơm đẩy được phát hiện trên 52,2 % các<br /> vi khuẩn đề kháng với norfloxacin nhưng không có đột biến.<br /> Từ khóa: Fluoroquinolones, norfloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, đột biến, bơm đẩy, MIC<br /> <br /> ABSTRACT<br /> MOLECULAR MECHANISMS OF RESISTANCE TO FLUOROQUINOLONES AMONG CLINICAL<br /> STRAINS OF GROUP B STREPTOCOCCUSFROM SOUTH KOREA<br /> Dang Nguyen Doan Trang, Usha Srinivasan, Zachary Britt, Carl F. Marrs, Lixin Zhang, Moran Ki,<br /> Betsy Foxman * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 4 - 2013: 78 - 82<br /> Introduction: Group B Streptococcus (GBS) is a major cause of neonatal sepsis and an emerging cause of<br /> infection in immune-compromised adult populations. GBS resistance to fluoroquinolones has been reported in<br /> many countries worldwide.<br /> Materials and methods: The study collection included 1075 clinical strains of GBS isolated from South<br /> Korea. Mutations in genes encoding gyrase and topoisomerase were identified by PCR with specific primers<br /> followed by sequencing. Evidence of efflux-mediated resistance to norfloxacin was identified by changes in MIC of<br /> norfloxacin and ethidium bromide in the presence of reserpine (20 µg/mL), an efflux pump inhibitor..<br /> Results: Mutations were detected in strains resistant to ciprofloxacin, levofloxacin and moxifloxacin.<br /> Evidence of the efflux phenotype was found in 52,2% of GBS strains resistant only to norfloxacin with no known<br /> mutations.<br /> Keywords: Fluoroquinolones, norfloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, mutations, efflux, MIC<br /> <br /> * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ** Khoa Dịch tễ, Đại học Michigan, Hoa Kỳ<br /> *** 3Khoa Y học Dự phòng, Trường Đại học Y khoa Eulji, Daejeon, Hàn Quốc<br /> Tác giả liên lạc: DS. Đặng Nguyễn Đoan Trang<br /> ĐT: 0909907976<br /> Email: dtrangpharm@yahoo.com<br /> <br /> 78<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Streptococcus nhóm B (Group B Streptococcus,<br /> Streptococcus agalactiae, GBS) là nguyên nhân<br /> chính của nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh và cũng là<br /> nguyên nhân thường gặp ở nhiễm trùng người<br /> lớn có những tổn thương về miễn dịch(3). Sự đề<br /> kháng kháng sinh nhóm fluoroquinolone trên<br /> GBS đã được báo cáo ở nhiều nước trên thế giới<br /> (4,9,11,12). Trong một nghiên cứu tại Mỹ (12), tỷ lệ đề<br /> kháng levofloxacin trên GBS là 4,4%. Theo<br /> nghiên cứu của Savoia D. và cộng sự tại Ý, tỷ lệ<br /> đề kháng norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin,<br /> pefloxacin và levofloxacin trên GBS lần lượt là<br /> 6,8%, 2,7%, 6,8%, 10,9% và 1,3% (11).<br /> Trong nhiều nghiên cứu đã được báo cáo,<br /> sự đề kháng các fluoroquinolone trên một số<br /> vi khuẩn gram dương bao gồm GBS liên quan<br /> đến đột biến trên các gene mã hóa các enzyme<br /> gyrase và topoisomerase làm giảm khả năng<br /> gắn kết và giảm hoạt tính của các<br /> fluoroquinolone.<br /> Sự<br /> đề<br /> kháng<br /> các<br /> fluoroquinolone trên vi khuẩn gram dương<br /> còn được giải thích bởi cơ chế bơm đẩy trên<br /> Staphylococcus aureus(5), Streptococcus pneumonia<br /> (8), Streptococcus pyogenes (8) và Streptococcus suis<br /> (8) nhưng chưa có báo cáo trên GBS.<br /> Trên một nghiên cứu trên 1075 mẫu GBS<br /> được phân lập từ các bệnh phẩm tại các bệnh<br /> viện ở Hàn Quốc, tỷ lệ đề kháng các<br /> fluoroquinolones khá cao, đặc biệt đối với<br /> norfloxacin (tỷ lệ đề kháng với norfloxacin,<br /> ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin lần<br /> lượt là 93%, 8,9%, 8,1% và 0,8%) (7). Tỷ lệ đề<br /> kháng này đặt ra vấn đề cần xác định cơ chế đề<br /> kháng ở mức độ phân tử của các vi khuẩn phân<br /> lập được nhằm góp phần vào việc lựa chọn<br /> kháng sinh hiệu quả trong trị liệu cũng như<br /> nghiên cứu các công thức thuốc mới có hiệu quả<br /> cao trên GBS.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Việc xác định các đột biến trên các gene mã<br /> hóa gyrase và topoisomerase được tiến hành<br /> trên 95 mẫu GBS được lựa chọn ngẫu nhiên từ<br /> 1075 mẫu GBS phân lập từ nước tiểu, âm đạo,<br /> trực tràng, vết thương của các bệnh nhân nhập<br /> viện từ các bệnh viện ở Hàn Quốc từ năm 2006<br /> đến 2008. Sau khi xác định các đột biến, 146 mẫu<br /> GBS được tiếp tục thử nghiệm để xác định hoạt<br /> động của bơm đẩy bao gồm 88 mẫu chỉ đề<br /> kháng với norfloxacin (20 trong số này đã qua<br /> xác định đột biến) và 58 mẫu đề kháng với các<br /> fluoroquinolone khác đã qua xác định đột biến.<br /> <br /> Phân lập GBS<br /> GBS được phân lập từ các mẫu bệnh phẩm<br /> bằng cách nuôi cấy trên môi trường chọn lọc.<br /> Thử nghiệm catalase và phản ứng ngưng kết<br /> latex (Streptex; Murex Biotech Ltd., Dartford,<br /> Anh) được sử dụng để phát hiện và xác định<br /> GBS.<br /> <br /> Xác định tính nhạy cảm của GBS đối với<br /> các kháng sinh nhóm fluoroquinolone<br /> Tính nhạy cảm của GBS đối với các kháng<br /> sinh<br /> <br /> nhóm<br /> <br /> fluoroquinolone(norfloxacin,<br /> <br /> ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin)<br /> được xác định bằng máy kháng sinh đồ tự<br /> động VITEK II (thực hiện tại Seoul Clinical<br /> Laboratories<br /> <br /> và<br /> <br /> Seoul<br /> <br /> Medical<br /> <br /> Science<br /> <br /> Institute) dựa trên các tiêu chuẩn EUCAST<br /> (European<br /> <br /> Committee<br /> <br /> on<br /> <br /> Antimicrobial<br /> <br /> Susceptibility Testing) 2009 và 2011. Trên 1075<br /> mẫu GBS nghiên cứu, tỷ lệ đề kháng với<br /> norfloxacin,<br /> <br /> ciprofloxacin,<br /> <br /> levofloxacin và<br /> <br /> moxifloxacin phát hiện lần lượt là 93%, 8,9%,<br /> 8,1% và 0,8%.<br /> <br /> Xác định đột biến trên vùng QRDR<br /> (Quinolone<br /> Resistance<br /> Determining<br /> Region)<br /> <br /> Chọn mẫu nghiên cứu<br /> <br /> Các bước xác định đột biến trên vùng QRDR<br /> của các gene gyr và par (mã hoá các enzyme<br /> gyrase và topoisomerase):<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> 79<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013<br /> <br /> - Vùng QRDR được khuếch đại bằng kỹ<br /> thuật PCR với các đoạn mồi đặc hiệu của gyrA,<br /> gyrB, parC và parE (12). Phản ứng PCR được tiến<br /> hành trong điều kiện như sau: biến tính chuỗi<br /> DNA ở 94oC trong 3 phút, 30 chu kỳ nhiệt bao<br /> gồm giai đoạn bắt cặp ở nhiệt độ 45oC trong 30<br /> giây và giai đoạn kéo dài ở 68oC trong 1 phút,<br /> giai đoạn kéo dài cuối cùng ở 68oC trong 6 phút.<br /> Sản phẩm PCR được tiếp tục phân tích bằng kỹ<br /> thuật điện di trên gel agarose 1% trong đệm Trisacetic acid/EDTA (pH 7.5) với chất nhuộm gel an<br /> toàn GelRed và soi bằng nguồn sáng đèn UV.<br /> - Sản phẩm PCR được giải mã trình tự DNA<br /> (sequencing) tại Trung tâm Giải mã DNA, Đại<br /> học Michigan, Hoa Kỳ và phân tích bằng phần<br /> mềm Lasegene DNA STAR. Các chủng vi khuẩn<br /> GBS ATCC 12403 and A909 được sử dụng làm<br /> đối chứng âm trong phân tích.<br /> <br /> Xác định hoạt động của bơm đẩy (efllux<br /> pump) đối với norfloxacin<br /> Hoạt động của bơm đẩy đối với norfloxacin<br /> được xác định dựa trên sự thay đổi MIC của<br /> norfloxacin (giảm ít nhất 4 lần) và ethidium<br /> bromide (giảm ít nhất 2 lần) với sự có mặt của<br /> reserpine (20 µg/mL), một chất ức chế bơm đẩy<br /> (6,10). Mỗi kết quả MIC báo cáo là trung bình của 2<br /> lần thử nghiệm lặp lại. Norfloxacin dùng trong<br /> thử nghiệm được cung cấp bởi Sigma Aldrich,<br /> Co., Missouri, Hoa Kỳ; reserpine được cung cấp<br /> bởi MP Biomedicals, LLC, Ohio, Hoa Kỳ và<br /> ethidium bromide được cung cấp bởi Fisher<br /> Scientific, New Jersey, Hoa Kỳ.<br /> Chủng vi khuẩn Staphylococcus aureus<br /> 1199B được cấy bơm đẩy norA được sử dụng<br /> làm đối chứng dương; các chủng GBS ATCC<br /> 12403 và A909 được sử dụng làm đối chứng<br /> âm trong thử nghiệm này.<br /> <br /> Xử lý số liệu<br /> Các số liệu thu được được xử lý thống kê<br /> bằng phần mềm SAS (SAS Version 9.2 for<br /> Windows; SAS Institute Inc., Cary, NC).<br /> <br /> 80<br /> <br /> KẾT QUẢ<br /> Đột biến trên các gene mã hoá gyrase và<br /> topoisomerase<br /> Việc xác định đột biến được tiến hành trên<br /> các tiểu đơn vị gyrA, gyrB của gyrase và parC,<br /> parE của topoisomerase. Chỉ có những đột biến<br /> làm thay đổi ít nhất một acid amin mới được<br /> đưa vào phân tích. Không có trường hợp đột<br /> biến nào được phát hiện trên các chủng vi khuẩn<br /> nhạy cảm với tất cả bốn fluoroquinolone và<br /> những chủng vi khuẩn chỉ đề kháng với<br /> norfloxacin. Đột biến trên gyrA và parC được<br /> phát hiện trên các chủng đề kháng với<br /> ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin theo<br /> những tỷ lệ khác nhau (Bảng 1). Chỉ có ba<br /> trường hợp đề kháng với ciprofloxacin có đột<br /> biến trên gyrB và không có trường hợp đột biến<br /> trên parE nào được phát hiện. Đột biến đồng thời<br /> trên cả parC và gyrA được phát hiện trên 90%<br /> chủng vi khuẩn đề kháng với levofloxacin và<br /> 100% chủng vi khuẩn đề kháng với<br /> moxifloxacin. Tất cả những trường hợp này đều<br /> đề kháng chéo với norfloxacin và ciprofloxacin<br /> (Bảng 1).<br /> Bảng 1: Tỷ lệ đột biến trên các gene gyrA và parC<br /> trên 95 mẫu Streptococcus nhóm B (GBS) đề kháng<br /> với các fluoroquinolone phân lập từ Hàn Quốc (2006<br /> – 2008)<br /> Tỷ lệ đột biến<br /> Đề kháng Đề kháng Đề kháng Đề kháng<br /> LF<br /> MF<br /> NF<br /> NF và CF<br /> Số lượng mẫu<br /> 20<br /> 37<br /> 29<br /> 9<br /> Đột biến trên<br /> 0%<br /> 86%<br /> 90%<br /> 100%<br /> parC hay gyrA<br /> Đột biến trên cả<br /> 0%<br /> 4%<br /> 7%<br /> 0%<br /> parC hay gyrA<br /> Không có đột<br /> 100%<br /> 1%<br /> 0%<br /> 0%<br /> biến<br /> <br /> NF: norfloxacin, CF: ciprofloxacin, LF: levofloxacin, MF:<br /> moxifloxacin<br /> <br /> Mối liên quan giữa đột biến trên các gene<br /> gyrA và parC và MIC<br /> Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa<br /> sự hiện diện của đột biến trên cả hai gene par và<br /> gyr và MIC trong những trường hợp đề kháng<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013<br /> với ciprofloxacin (p=0,001), levofloxacin (p=0,001)<br /> và moxifloxacin (p=0,001). Không có mối liên<br /> quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến trên duy<br /> nhất 1 gene (par hay gyr) và MIC.<br /> <br /> Bằng chứng về hoạt động của bơm đẩy đối<br /> với norfloxacin<br /> Trên các mẫu GBS chỉ đề kháng với<br /> norfloxacin và không có đột biến, MIC trung<br /> bình của norfloxacin khi có reserpine giảm<br /> khoảng 4 lần so với khi không có reserpine cho<br /> thấy có sự hoạt động của bơm đẩy (Bảng 2). Trên<br /> các mẫu GBS chỉ có đột biến trên duy nhất một<br /> gene (parC hay gyrA), hoạt động của bơm đẩy<br /> yếu hơn (MIC trung bình chỉ giảm 1,6 lần khi có<br /> mặt reserpine). Trên các mẫu GBS có đột biến<br /> trên cả 2 gene gyrA và parC, hoàn toàn không có<br /> sự thay đổi MIC khi có mặt reserpine chứng tỏ<br /> bơm đẩy không tồn tại hay không hoạt động<br /> (Bảng 2).<br /> Bảng 2: Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của<br /> norfloxacin khi có và không có reserpine trên 146 mẫu<br /> Streptococcus nhóm B (GBS) phân lập từ Hàn Quốc<br /> (2006-2008)<br /> Phân loại<br /> <br /> Không có đột biến<br /> Nhạy cảm với các<br /> FQ<br /> Đề kháng trung gian<br /> với NF<br /> Đề kháng NF<br /> Đột biến chỉ trên<br /> parC hay gyrA<br /> Đột biến trên cả<br /> parC và gyrA<br /> <br /> Giá trị MIC trung Tỷ lệ có<br /> bình (µg/mL) hoạt động<br /> Số<br /> của bơm<br /> +<br /> lượng<br /> Reserpin Reserpin đẩy (%)<br /> e<br /> e<br /> 2<br /> 9<br /> 88<br /> <br /> 4<br /> 13.3<br /> 33.9<br /> <br /> 4<br /> 7.6<br /> 12.8<br /> <br /> 0<br /> 33.3<br /> 52.2<br /> <br /> 17<br /> <br /> 41<br /> <br /> 31.5<br /> <br /> 18.8<br /> <br /> 30<br /> <br /> 128<br /> <br /> 128<br /> <br /> 0<br /> <br /> NF: Norfloxacin, FQ: fluoroquinolone<br /> <br /> Khi sử dụng ethidium bromide làm chất<br /> nền, bằng chứng về hoạt động của bơm đẩy<br /> được phát hiện trên 54,1% các chủng GBS chỉ<br /> đề kháng duy nhất với norfloxacin và không<br /> có đột biến. Tuy nhiên, tỷ lệ đồng thuận của<br /> hai phương pháp phát hiện bơm đẩy (sử dụng<br /> norfloxacin và ethidium bromide) chỉ ở mức<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> trung bình (kappa=0,6, khoảng tin cậy 95%:<br /> 0,45 – 0,78)<br /> MIC của norfloxacin trên 2 chủng GBS<br /> ATCC 12403 and A909 (đối chứng âm) là 4<br /> µg/mL. Không có sự khác biệt về MIC của<br /> norfloxacin trên 2 chủng này khi thêm reserpine.<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Tỷ lệ đề kháng các kháng sinh nhóm<br /> fluoroquinolone, đặc biệt đề kháng norfloxacin,<br /> trong nghiên cứu này cao hơn kết quả của<br /> những nghiên cứu trước đây (1,6,11). Kết quả<br /> nghiên cứu cho thấy sự đề kháng ciprofloxacin<br /> và levofloxacin liên quan đến đột biến trên ít<br /> nhất một gene gyrA hay parC trong khi sự đề<br /> kháng moxifloxacin đòi hỏi phải có sự hiện diện<br /> đồng thời của hai đột biến trên cả gyrA và parC.<br /> Sự khác biệt này có thể được lý giải dựa trên cấu<br /> trúc phân tử cồng kềnh của moxifloxacin. Kết<br /> quả nghiên cứu thu được cũng khá tương đồng<br /> với kết quả của các nghiên cứu trước đây về vị<br /> trí ưu tiên tác động của các fluoroquinolone trên<br /> vi khuẩn gram dương: các quinolone không thân<br /> nước như moxifloxacin sẽ ưu tiên tấn công vào<br /> gyrase trong khi các quinolone thân nước như<br /> ciprofloxacin và levofloxacin sẽ ưu tiên tấn công<br /> vào topoisomerase (7,10).<br /> Tỷ lệ đề kháng norfloxacin của 1075 mẫu<br /> GBS nghiên cứu là 93%. Tuy nhiên, không có đột<br /> biến nào được phát hiện trong các mẫu lựa chọn<br /> ngẫu nhiên từ các trường hợp chỉ đề kháng với<br /> norfloxacin. Kết quả của thử nghiệm tiếp theo<br /> cho thấy có bằng chứng về hoạt động của bơm<br /> đẩy trên 52,2% các trường hợp chỉ đề kháng với<br /> norfloxacin. Như vậy, bơm đẩy có thể là nguyên<br /> nhân dẫn đến đề kháng norfloxacin trên GBS.<br /> Trên GBS, hoạt động của bơm đẩy dẫn đến đề<br /> kháng macrolide(2) và tetracycline(1) đã được báo<br /> cáo nhưng chưa có nghiên cứu nào về hoạt động<br /> của bơm đẩy trên fluoroquinolones. Kết quả<br /> nghiên cứu này chính là phát hiện đầu tiên về<br /> hoạt động của bơm đẩy dẫn đến đề kháng<br /> norfloxacin trên GBS. Tuy nhiên, đây chỉ là bước<br /> khởi đầu. Trong tương lai, cần tiến hành thêm<br /> <br /> 81<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013<br /> <br /> nhiều nghiên cứu khác để xác định rõ hơn cơ chế<br /> đề kháng các fluoroquinolone của GBS nhằm<br /> góp phần vào việc lựa chọn kháng sinh hiệu quả<br /> trong điều trị cũng phát triển các hoạt chất và các<br /> phối hợp thuốc mới hiệu quả trên GBS (Ví dụ:<br /> phối hợp chất có tác dụng ức chế hoạt động của<br /> bơm đẩy và fluoroquinolone).<br /> Lời cám ơn: Xin chân thành cám ơn TS. Glenn W. Kaatz, Đại<br /> học Wayne State, Detroit, Michigan đã cung cấp mẫu đối<br /> chứng cho nghiên cứu; Quỹ Nghiên cứu Korea Research<br /> Foundation, Hàn Quốc và Trung tâm MAC-EPID (The<br /> Center for Molecular and Clinical Epidemiology of Infectious<br /> Diseases), Đại học Michigan, Hoa Kỳ đã tài trợ cho nghiên<br /> cứu này.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> <br /> 7.<br /> <br /> 8.<br /> 9.<br /> <br /> 10.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> 82<br /> <br /> Brown MG, Mitchell EH, Balkwill DL. (2008). Tet 42, a novel<br /> tetracycline resistance determinant isolated from deep<br /> terrestrial subsurface bacteria. Antimicrob. Agents<br /> Chemother., 52: 4518–4521.<br /> Cai Y, Kong F, Gilbert GL. (2007).Three new macrolide efflux<br /> (mef) gene variants in Streptococcus agalactiae. J. Clin.<br /> Microbiol. , 45: 2754–2755.<br /> GIBBS RS, SCHRAG S, SCHUCHAT A. (2004). Perinatal<br /> infections due to group B streptococci. Obstet. Gynecol. ,104:<br /> 1062-1076.<br /> Gonzalez JJ, Andreu A. (2005). Multicenter study of the<br /> mechanisms of resistance and clonal relationships of<br /> Streptococcus agalactiae isolates resistant to macrolides,<br /> lincosamides, and ketolides in Spain. Antimicrob. Agents and<br /> <br /> 11.<br /> <br /> 12.<br /> <br /> Chemother., 49: 2525–2527.<br /> Kaatz GW, Mcaleese F, Seo SM. (2005). Multidrug resistance<br /> in Staphylococcus aureus due to overexpression of a novel<br /> multidrug and toxin extrusion (MATE) transport protein.<br /> Antimicrob. Agents Chemother. , 49: 1857–1864.<br /> Kaatz GW et al. (2000). Evidence for the existence of a<br /> multidrug efflux transporter distinct from NorA in<br /> Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents Chemother. , 44:<br /> 1404-1406.<br /> KI M et al. (2012). Emerging fluoroquinolone resistance in<br /> Streptococcus agalatiae from South Korea. Eur. J. Clin.<br /> Microbiol. Infect. Dis., 31: 3199-205.<br /> Li X-Z, Nikaido H. (2009). Efflux-mediated drug resistance in<br /> bacteria: an update. Drugs, 69: 1555–1623.<br /> MAEDA K et al. (2008). Fluoroquinolone-resistant group B<br /> streptococci in acute Exacerbation of Chronic Bronchitis.<br /> Emerging Infect. Diseases,14: 349-350.<br /> Patel D et al.(2010). Ethidium bromide MIC screening for<br /> enhanced eflux pump gene expression or efflux activity in<br /> Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents Chemother. 2010;<br /> 54: 5070-5073.<br /> Savoia D et al. (2008). Streptococcus agalactiae in pregnant<br /> women: phenotypic and genotypic characters. J. Infect., 56:<br /> 120-125.<br /> Wehbeh W et al. (2005). Fluoroquinolone-resistant<br /> Streptococcus agalactiae: Epidemiology and mechanism of<br /> resistance. Antimicrob. Agents Chemother., 49: 2495-2497.<br /> <br /> Ngày nhận bài báo:<br /> <br /> 13.12.2012<br /> <br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 24.12.2012<br /> Ngày bài báo được đăng:<br /> <br /> 10.03.2014<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br />