Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT CỦA AMANTADIN,<br />
RIMANTADIN VỚI CÁC CẤU TRÚC PROTEIN M2 TỰ NHIÊN<br />
VÀ ĐỘT BIẾN CỦA VIRUS CÚM A BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING<br />
Dương Văn Thọ*, Trần Thành Đạo*,Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh*<br />
<br />
TÓM TẮT<br />
Mở đầu và mục tiêu: Virus cúm A đã từng gây ra nhiều dịch cúm trên toàn cầu. Amantadin và rimantadin<br />
là hai thuốc điều trị bệnh cúm nhưng hiệu lực của hai thuốc n|y đã suy giảm do các chủng virus đề kháng thuốc<br />
ngày càng lan rộng. Điều đó đặt ra yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu về khả năng ức chế của<br />
amantadin v| rimantadin đối với các protein M2 tự nhiên và các dạng đột biến để từ đó ph{t triển nên những<br />
dẫn chất ức chế các dạng đột biến kháng thuốc. Nghiên cứu n|y được thực hiện nhằm ba mục tiêu: x{c định khả<br />
năng gắn kết của amantadin và rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và một số dạng đột biến; tìm ra<br />
các dạng đột biến của protein M2 có nguy cơ đề kháng thuốc mạnh; x{c định khung cấu trúc tiềm năng ức chế tốt<br />
bốn dạng đột biến đề kháng thuốc.<br />
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Các cấu trúc protein M2 đột biến được tạo ra bằng công cụ<br />
Protein Composition Tool trong phần mềm Sybyl-X 2.0. Các phối tử amantadin v| rimantadin được dock vào các<br />
protein đột biến này và protein dạng tự nhiên để từ đó x{c định các dạng đột biến đề kháng thuốc. Ba dạng đột<br />
biến kháng thuốc mạnh nhất và một dạng đột biến kh{c đã được xác nhận trong thực tế tiếp tục được docking với<br />
6 nhóm dẫn chất đã được nghiên cứu về tác dụng ức chế trên protein M2 tự nhiên và một vài dạng đột biến để từ<br />
đó x{c định khung cấu trúc có khả năng ức chế tốt các dạng đột biến này.<br />
Kết quả và bàn luận: Nghiên cứu đã x{c định được các dạng protein M2 đột biến đề kháng với amantadin<br />
v| rimantadin. Trong đó có 3 dạng đột biến đề kháng mạnh nhất với amantadin là: S31A, S31N, S31W và 3 dạng<br />
đột biến đề kháng mạnh nhất với rimantadin là S31N, S31W, S31T. Trong số 151 dẫn chất được tiến hành<br />
nghiên cứu khả năng gắn kết docking với 3 dạng đột biến đề kháng mạnh amantadin, có 8 hợp chất có giá trị điểm<br />
số docking âm nhất đồng thời có điểm số docking tốt trên dạng ban đầu, trên 2 dạng đột biến S31A, S31N và trên<br />
dạng đột biến thường gặp trong tự nhiên V27A. Khung cấu trúc chung của 8 hợp chất n|y đã được x{c định.<br />
Kết luận: Nghiên cứu góp phần dự đo{n c{c dạng đột biến của kênh proton M2 của virus cúm A và xác<br />
định được khung cấu trúc tiềm năng ức chế một số dạng đột biến kháng thuốc mạnh để từ đó ph{t triển nên<br />
những dẫn chất ức chế các dạng đột biến có thể sử dụng khi có dịch cúm xảy ra trong tương lai.<br />
Từ khoá: amantadin, rimantadin, khả năng gắn kết, đột biến, kênh proton M2<br />
<br />
ABSTRACT<br />
COMPUTATIONAL ASSAY OF AMANTADINE, RIMANTADINE BINDING AFFINITY<br />
WITH THE ORIGINAL AND MUTANT VERSIONS OF INFLUENZA M2 PROTEIN<br />
USING MOLECULAR DOCKING<br />
Duong Van Tho, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh<br />
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 397 - 402<br />
Background and objectives: Amantadine and rimantadine have been used to inhibit M2 proton channel of<br />
influenza A virus. The efficacy of these drugs has been declining in recent years as the strains of the drug-resistant<br />
*Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh<br />
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385<br />
<br />
Chuyên Đề Dƣợc<br />
<br />
Email: thaikhacminh@ump.edu.vn<br />
<br />
397<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br />
<br />
virus have become increasingly widespread. This raises the need for more research into the inhibition of<br />
amantadine and rimantadine for original M2 proteins and mutant forms. This study was aimed to identify<br />
commonly occurring mutations of M2 proton channel and predict potential structural framework that effectively<br />
inhibits some types of drug resistance mutations.<br />
Materials and methods: Mutant forms of M2 protein are generated using the Protein Composition Tool in<br />
Sybyl-X 2.0 software. Amantadine and rimantadine ligands are docked into these mutant proteins and natural<br />
forms to identify resistant mutations. The three most potent drug-resistant mutants and another mutant form<br />
that have been reported are docked with 6 derivative groups that have been studied for inhibitory effects on original<br />
M2 protein and some mutations in order to determine the structural framework which is able to effectively inhibit<br />
these types of mutations.<br />
Results and discussion: Three of the most strongly resistant mutations to amantadine are S31A, S31N,<br />
S31W and three mutations that have most powerful resistance to rimantadine are S31N, S31W, and S31T.<br />
Among the 151 derivatives docked with three types of amantadine-resistant mutants, eight had the best docking<br />
scores in S31W mutant form and good docking scores in original form and three mutation forms V27A, S31A,<br />
S31N. The general pharmacophore of these eight compounds has been identified.<br />
Conclusion: The study contributed to elucidating the inhibitory effect of amantadine and rimantadine<br />
against original and mutant versions of M2 proton channel and predicted potential structural pharmacophore<br />
that inhibits strongly resistant mutations in order to develop the new inhibitors of mutant forms of M2 proton<br />
channel of influenza A virus.<br />
Keywords: amantadine, binding affinity, mutant, M2 proton channel, rimantadine<br />
dạng đột biến V27A, S31N. Tuy nhiên, khả năng<br />
MỞ ĐẦU VÀ MỤC TIÊU<br />
ức chế của các dẫn chất này với các dạng đột<br />
Virus cúm A đã từng gây ra nhiều dịch cúm<br />
biến khác vẫn chƣa đƣợc nghiên cứu.<br />
toàn cầu, tiêu biểu nhƣ đại dịch cúm ở châu Á<br />
Vì vậy, nghiên cứu khả năng gắn kết của<br />
v|o năm 1957, đại dịch ở Hongkong năm 1968 v|<br />
amantadin,<br />
rimantadin với các cấu trúc protein<br />
gần đ}y l| đại dịch cúm toàn cầu v|o năm 2009(6).<br />
M2 tự nhiên v| đột biến của virus cúm A bằng<br />
Hiệu lực của amantadin và rimantadin, hai<br />
phƣơng ph{p docking đƣợc thực hiện với 3 mục<br />
thuốc dùng trong điều trị cúm bệnh cúm A, đã<br />
tiêu sau đ}y:<br />
suy giảm trong những năm gần đ}y do c{c<br />
X{c định khả năng gắn kết của amantadin và<br />
chủng virus đề kháng thuốc ngày càng lan rộng.<br />
rimantadin với các cấu trúc protein M2 dạng tự<br />
Điều đó đặt ra yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều<br />
nhiên và các dạng đột biến đƣợc tạo ra in silico.<br />
nghiên cứu về khả năng ức chế của amantadin<br />
X{c định một số dạng đột biến có khả năng<br />
v| rimantadin đối với các protein M2 dạng tự<br />
đề kháng mạnh amantadin và rimantadin.<br />
nhiên và các dạng đột biến để từ đó ph{t triển<br />
nên những dẫn chất ức chế các dạng đột biến<br />
X{c định khung cấu trúc của một số dẫn chất<br />
kháng thuốc. Trong những năm gần đ}y, đã có<br />
có khả năng ức chế tốt một số dạng đột biến đề<br />
một số dẫn chất từng đƣợc nghiên cứu về tác<br />
kháng mạnh hai thuốc này.<br />
dụng ức chế trên kênh proton M2 dạng tự nhiên<br />
ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br />
nhƣ c{c dẫn chất pyrolidin đa vòng(7,8), dẫn chất<br />
Các protein M2 dạng tự nhiên đƣợc lựa chọn<br />
pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodecan(4,8), dẫn<br />
(1,10)<br />
(3,5,7,8,11-13)<br />
từ<br />
ngân hàng dữ liệu Protein Data Bank<br />
chất spiran , dẫn chất adamantan<br />
, dẫn<br />
(http://www.rcsb.org). Tuy nhiên, trong nghiên<br />
chất spiropiperidin(1,9) và các dẫn chất khác(4,8,9).<br />
cứu này không có protein nào có phối tử đồng<br />
Trong các dẫn chất này có một số chất đã đƣợc<br />
kết tinh có cấu trúc tƣơng tự nhƣ amantadin nên<br />
nghiên cứu thêm về tác dụng ức chế trên các<br />
<br />
398<br />
<br />
Chuyên Đề Dƣợc<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
cần phải đ{nh dấu vị trí khoang gắn kết bằng<br />
công cụ Site Finder tích hợp trong phần mềm<br />
MOE 2008.10. Những protein đƣợc đ{nh dấu vị<br />
trí khoang gắn kết bằng phối tử amantadin sẽ<br />
đƣợc dùng trong quá trình redocking về sau với<br />
amantadin, còn c{c protein đƣợc đ{nh dấu<br />
khoang gắn kết bằng phối tử rimantadin sẽ đƣợc<br />
redocking lại với rimantadin.<br />
<br />
KẾT QUẢ<br />
<br />
Sau quá trình redocking, các protein có giá trị<br />
RMSD (Root-mean-square-deviation) không vƣợt<br />
quá 2 Å trong cả ba trƣờng hợp sẽ đƣợc lựa chọn<br />
để dock với phối tử amantadin và rimantadin<br />
lần lƣợt đƣợc tách ra từ các protein M2 mã số<br />
2KAD v| 2RLF (đ}y l| c{c protein đƣợc lấy từ<br />
Protein Data Bank) để x{c định các acid amin<br />
trong vùng tƣơng t{c. Các acid amin này sẽ đƣợc<br />
g}y đột biến bằng cách thay thế c{c acid amin đó<br />
bằng c{c acid amin kh{c m| c{c đột biến đó dễ<br />
xảy ra trong tự nhiên. Sau khi đƣợc tạo đột biến,<br />
protein đƣợc dock bằng công cụ FlexX trong<br />
phần mềm LeadIT 2.1.8 để x{c định những dạng<br />
đột biến có nguy cơ đề kháng mạnh nhất. Sau<br />
đó, c{c dạng đột biến này sẽ tiếp tục đƣợc dock<br />
trong phần mềm LeadIT 2.1.8 với 151 chất thuộc<br />
6 nhóm dẫn chất từng đƣợc nghiên cứu về tác<br />
dụng ức chế trên kênh proton M2 tự nhiên hoặc<br />
trên một vài dạng đột biến nhƣ V27A, S31N để<br />
từ đó x{c định khung cấu trúc tiềm năng ức chế<br />
tốt các dạng đột biến này.<br />
<br />
protein n|y có độ phân giải 3,5 Å, vƣợt quá 3 Å<br />
<br />
Các protein M2 phù hợp cho nghiên cứu<br />
Trên ngân hàng dữ liệu Protein Data Bank,<br />
trong số 21 protein tìm đƣợc có 9 protein thu<br />
đƣợc bằng phƣơng ph{p chụp nhiễu xạ tia X.<br />
Trong các protein này chỉ có protein 3C9J có<br />
ligand đồng kết tinh là amantadin. Tuy nhiên,<br />
nên không đƣợc lựa chọn. Các protein còn lại<br />
đều không có phối tử đồng kết tinh nào có cấu<br />
trúc tƣơng tự chất sẽ khảo sát khả năng gắn kết<br />
(trong nghiên cứu này là amantadin và<br />
rimantadin). Dùng công cụ Site Finder trong<br />
phần mềm MOE 2008.10 để x{c định các vùng có<br />
thể là khoang gắn kết trong các protein M2 tìm<br />
đƣợc. Trong đó chỉ có 2 protein 3LBW và 3BKD<br />
x{c định đƣợc vị trí khoang gắn kết, còn các<br />
protein còn lại chỉ có một hoặc hai chuỗi nên<br />
không tạo thành khoang gắn kết hoàn chỉnh. Hai<br />
protein 3LBW và 3BKD sẽ bƣớc v|o giai đoạn<br />
redocking với 3 trƣờng hợp khác nhau. Kết quả<br />
redocking đƣợc thể hiện ở Bảng 1. Cả 3 trƣờng<br />
hợp đều có giá trị RMSD đạt yêu cầu không vƣợt<br />
qu{ 2, do đó hai protein 3LBW v| 3BKD phù hợp<br />
cho c{c bƣớc nghiên cứu tiếp theo.<br />
<br />
Bảng 1: Kết quả redocking phối tử amantadin và rimantadin với các protein M2<br />
–1<br />
<br />
Điểm số redocking (kJ.mol ) và RMSD (yêu cầu không quá 2Å)<br />
Amantadin<br />
Rimantadin<br />
(2)<br />
(3)<br />
(1)<br />
(2)<br />
–7,072<br />
–7,080<br />
–6,370<br />
–5,651<br />
1,7043<br />
1,0616<br />
1,5182<br />
1,4173<br />
–5,652<br />
–5,918<br />
–8,171<br />
–7,895<br />
1,5505<br />
1,7141<br />
1,8587<br />
0,8719<br />
<br />
Mã protein<br />
(1)<br />
–6,812<br />
1,7926<br />
–6,460<br />
1,9619<br />
<br />
3LBW<br />
3BKD<br />
<br />
Kết quả docking amantadin và rimantadin với<br />
các protein M2 tự nhiên<br />
Điểm<br />
<br />
số<br />
<br />
docking<br />
<br />
của<br />
<br />
amantadin<br />
<br />
và<br />
<br />
rimantadin với c{c protein M2 đƣợc thể hiện<br />
trong Bảng 2. Điểm số docking dao động trong<br />
khoảng từ –5,383 đến –6,121 (kJ.mol–1) đối với<br />
<br />
Chuyên Đề Dƣợc<br />
<br />
(3)<br />
–6,991<br />
1,9701<br />
–7,584<br />
0,8558<br />
<br />
amantadin và từ –6,991 đến –7,584 (kJ.mol–1) đối<br />
với rimantadin.<br />
Bảng 2: Điểm số docking của amantadin và<br />
rimantadin với các protein M2 dạng tự nhiên<br />
–1<br />
<br />
Protein M2<br />
3LBW<br />
3BKD<br />
<br />
Điểm số docking (kJ.mol )<br />
Amantadin<br />
Rimantadin<br />
–6,121<br />
–6,991<br />
–5,383<br />
–7,584<br />
<br />
399<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br />
<br />
Kết quả docking amantadin với các protein M2<br />
đột biến<br />
<br />
M2 tự nhiên từ đó tìm ra c{c hợp chất tiềm năng<br />
ức chế c{c đột biến này.<br />
<br />
Các tổng cộng 54 dạng đột biến đƣợc phân<br />
vào 9 nhóm theo phần trăm độ giảm điểm số<br />
docking. Số dạng đột biến trong mỗi nhóm đƣợc<br />
trình bày trong Bảng 3. Kết quả ở Bảng 3 cho<br />
thấy đa số các dạng đột biến nằm trong nhóm<br />
đột biến đề kháng mức độ thấp và trung bình<br />
(mức độ từ 10 – 20% và 20 – 40%, chiếm tỷ lệ<br />
48,15%), còn những dạng đột biến đề kháng trên<br />
40% chiếm tỷ lệ thấp hơn (11/54 đột biến, chiếm<br />
20,37%). Trong đó có 3 dạng đột biến đề kháng<br />
mạnh nhất (chiếm tỷ lệ 5,56%) với phần trăm độ<br />
giảm điểm số docking trên 70%, đó l| c{c đột<br />
biến S31A (76,66%), S31N (76,68%) và S31W<br />
(72,33%) của protein 3LBW.<br />
<br />
Kết quả docking rimantadin với các protein M2<br />
đột biến<br />
<br />
Bảng 3: Thống kê số dạng đột biến theo phần trăm độ<br />
giảm điểm số docking<br />
Nhóm<br />
Nhóm 1: dưới 0%<br />
Nhóm 2: 0 – 10%<br />
Nhóm 3: 10 – 20%<br />
Nhóm 4: 20 – 30%<br />
Nhóm 5: 30 – 40%<br />
Nhóm 6: 40 – 50%<br />
Nhóm 7: 50 – 60%<br />
Nhóm 8: 60 – 70%<br />
Nhóm 9: 70 – 80%<br />
<br />
Số dạng đột biến<br />
3BKD<br />
3LBW<br />
Tổng<br />
4<br />
3<br />
7<br />
0<br />
2<br />
2<br />
4<br />
6<br />
10<br />
4<br />
4<br />
8<br />
10<br />
6<br />
16<br />
2<br />
1<br />
3<br />
3<br />
1<br />
4<br />
0<br />
1<br />
1<br />
0<br />
3<br />
3<br />
<br />
Đột biến có phần trăm độ giảm điểm số<br />
docking nhiều nhất ở cả 2 protein l| đột biến<br />
S31N. Điều này phù hợp với thực tế vì đột biến<br />
S31N l| đột biến đã đƣợc xác nhận và có tỷ lệ<br />
phổ biến kh{ cao (trên 95% c{c virus cúm A đột<br />
biến thuộc dạng đột biến S31N theo công bố của<br />
Guoying Dong và cộng sự năm 2015(2)). Đối với<br />
protein 3LBW còn có 2 dạng đột biến khác có tỷ<br />
lệ giảm điểm số docking trên 70% là S31A,<br />
S31W. Đối với dạng đột biến V27A mặc dù có tỷ<br />
lệ giảm điểm số docking không cao (24 – 26%)<br />
nhƣng đã đƣợc xác nhận trên thực tế và chiếm tỷ<br />
lệ xuất hiện dƣới 1% nên dạng đột biến này cùng<br />
với 3 dạng đột biến đề kháng mạnh S31A, S31N,<br />
S31W tiếp tục đƣợc dock với 151 dẫn chất đã<br />
đƣợc nghiên cứu về tác dụng ức chế trên protein<br />
<br />
400<br />
<br />
Tổng cộng 54 dạng đột biến đƣợc phân vào 9<br />
nhóm theo phần trăm độ giảm điểm số docking.<br />
Số dạng đột biến trong mỗi nhóm đƣợc trình bày<br />
trong Bảng 4.<br />
Bảng 4: Thống kê số dạng đột biến theo phần trăm độ<br />
giảm điểm số docking<br />
Nhóm<br />
Nhóm 1: dưới 0%<br />
Nhóm 2: 0 – 10%<br />
Nhóm 3: 10 – 20%<br />
Nhóm 4: 20 – 30%<br />
Nhóm 5: 30 – 40%<br />
Nhóm 6: 40 – 50%<br />
Nhóm 7: 50 – 60%<br />
Nhóm 8: 60 – 70%<br />
Nhóm 9: 70 – 80%<br />
<br />
Số dạng đột biến<br />
3BKD<br />
3LBW<br />
Tổng<br />
2<br />
4<br />
6<br />
2<br />
1<br />
3<br />
2<br />
5<br />
7<br />
2<br />
2<br />
4<br />
3<br />
4<br />
7<br />
1<br />
7<br />
8<br />
4<br />
4<br />
8<br />
8<br />
0<br />
8<br />
3<br />
0<br />
3<br />
<br />
Các dạng đột biến đề kháng ở mức độ thấp<br />
(0 – 20%) và trung bình (20 – 40%) lần lƣợt chiếm<br />
tỷ lệ 18,52% (10/54 trƣờng hợp) và 20,37% (11/54<br />
trƣờng hợp), trong khi đó c{c dạng đột biến ở<br />
mức độ cao (>40%) chiếm tỷ lệ tới 50,00% (27/54<br />
trƣờng hợp). Điều này cho thấy khi có đột biến<br />
xảy ra thì thuốc rất dễ bị đề kh{ng. Đối với<br />
protein 3BKD, các dạng đột biến phân bố ở tất cả<br />
c{c nhóm, trong đó có 3 đột biến đề kháng mạnh<br />
rimantadin với mức đề kháng trên 70% là S31N<br />
(73,40%), S31T (78,12%), S31W (73,64%). Còn đối<br />
với protein 3LBW, số lƣợng đột biến nhạy cảm<br />
nhiều hơn v| số đột biến đề kháng mạnh<br />
rimantadin ít hơn, c{c đột biến đề kháng với<br />
mức độ phần trăm thấp hơn.<br />
Kết quả docking 4 dạng đột biến kháng<br />
amantadin của protein M2 với các chất khác<br />
Tiến hành docking 4 dạng đột biến<br />
V27A, S31A, S31N, S31W với 151 chất thuộc<br />
6 nhóm dẫn chất: nhóm dẫn chất pyrolidin<br />
đa vòng: 21 chất (7,8) , nhóm dẫn chất<br />
pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodecan: 7 chất(4,8),<br />
nhóm dẫn chất spiran: 18 chất(1,10), nhóm dẫn chất<br />
adamantan: 75 chất(3,5, 7,8,11-13), nhóm dẫn chất<br />
<br />
Chuyên Đề Dƣợc<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br />
spiropiperidin: 18 chất(1,9), nhóm các dẫn chất<br />
khác: 12 chất(4,8,9).<br />
Trong mỗi nhóm dẫn chất đều có những hợp<br />
chất cho thấy khả năng gắn kết tốt với giá trị<br />
điểm số docking thấp (dƣới –10 kJ.mol–1). Nếu so<br />
với điểm số docking của amantadin và<br />
rimantadin với dạng tự nhiên (lần lƣợt là –6,121<br />
và –7,584 kJ.mol–1) thì có nhiều dẫn chất cho thấy<br />
giá trị điểm số docking thấp hơn.<br />
<br />
BÀN LUẬN<br />
Đối với dạng đột biến S31W có 8 hợp chất có<br />
khả năng gắn kết rất tốt với điểm số docking<br />
dƣới –15,000 kJ.mol–1 v| điểm số docking của các<br />
chất này với dạng tự nhiên dƣới –10,000 kJ.mol–1.<br />
<br />
BCM-2009-48-11873-14<br />
–1<br />
(–18,418 kJ.mol )<br />
<br />
BCM-2009-48-11873-18<br />
–1<br />
(–17,681 kJ.mol )<br />
<br />
BCM-2009-48-11873-15<br />
–1<br />
(–16,427 kJ.mol )<br />
<br />
BCM-2009-48-11873-19<br />
–1<br />
(–17,355 kJ.mol )<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Cấu trúc của 8 hợp chất trên đƣợc trình bày ở<br />
Hình 1. Khung cấu trúc chung của các hợp chất<br />
đƣợc thể hiện nhƣ trong Hình 2. Khung cấu trúc<br />
này có thể đƣợc xem nhƣ l| một chất khởi nguồn<br />
(lead compound) để nghiên cứu tạo ra các dẫn chất<br />
khác có hoạt tính ức chế một số dạng đột biến<br />
điểm của kênh proton M2. Phƣơng ph{p nghiên<br />
cứu tiếp theo đƣợc đề xuất là tạo ra hàng loạt các<br />
dẫn chất khác từ khung cấu trúc này, tiến hành<br />
docking các dẫn chất thu đƣợc vào các dạng đột<br />
biến của protein M2, từ đó x{c định các hợp chất<br />
tiềm năng có khả năng ức chế mạnh các dạng<br />
đột biến này.<br />
<br />
BCM-2009-48-11873-16<br />
–1<br />
(–17,244 kJ.mol )<br />
<br />
JACS-2009-131-8070-7<br />
–1<br />
(–19,553 kJ.mol )<br />
<br />
BCM-2009-48-11873-17<br />
–1<br />
(–16,082 kJ.mol )<br />
<br />
JACS-2009-131-8070-8<br />
–1<br />
(–15,092 kJ.mol )<br />
<br />
Hình 1: Cấu trúc các chất có điểm số docking thấp nhất trên dạng đột biến S31W<br />
giá trị điểm số docking, x{c định đƣợc 3 dạng<br />
đột biến đề kháng mạnh nhất với amantadin là:<br />
S31A, S31N, S31W, còn đối với rimantadin các<br />
Hình 2: Khung cấu trúc chung của 8 hợp chất có<br />
dạng đột biến đề kháng mạnh nhất là: S31N,<br />
điểm số docking tốt nhất trên dạng đột biến S31W,<br />
S31T, S31W, x{c định đƣợc 8 hợp chất trong số<br />
trong đó X l| C hay N, Y: dị vòng nitơ N, nhóm R:<br />
151 dẫn chất có khả năng ức chế tốt nhất trên<br />
mạch nhánh hydrocarbon.<br />
dạng đột biến S31W, đồng thời các chất n|y cũng<br />
KẾT LUẬN<br />
có tiềm năng ức chế tốt trên 3 dạng đột biến<br />
V27A, S31A, S31N. Nghiên cứu cũng đã x{c định<br />
Tóm lại, nghiên cứu đã đạt đƣợc những mục<br />
đƣợc khung cấu trúc chung của 8 hợp chất này.<br />
tiêu đề ra: x{c định đƣợc khả năng gắn kết của<br />
Đ}y l| cơ sở để từ đó ph{t triển nên những dẫn<br />
hai thuốc amantadin và rimantadin thông qua<br />
<br />
Chuyên Đề Dƣợc<br />
<br />
401<br />
<br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
