So sánh hiệu quả ức chế của các dẫn xuất axit chlorokojic trên chủng phân lập của 3 dòng nấm trichophyton mentagrophytes, epidermophyton floccosum, microsporum gyseum bằng qsar

Chia sẻ: Hạnh Hoa | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST

Báo xấu

55
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nội dung bài viết trình bày về: So sánh hiệu quả ức chế của các hợp chất acid chlorokojic bằng các mô hình biểu diễn sự liên hệ chặt chẽ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính kháng 3 chủng nấm trichophyton mentagrophytes, epidermophyton floccosum và microsporum gyseum.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: So sánh hiệu quả ức chế của các dẫn xuất axit chlorokojic trên chủng phân lập của 3 dòng nấm trichophyton mentagrophytes, epidermophyton floccosum, microsporum gyseum bằng qsar

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Nghiên cứu Y học SO SÁNH HIỆU QUẢ ỨC CHẾ CỦA CÁC DẪN XUẤT AXIT CHLOROKOJIC TRÊN CHỦNG PHÂN LẬP CỦA 3 DÒNG NẤM TRICHOPHYTON MENTAGROPHYTES, EPIDERMOPHYTON FLOCCOSUM, MICROSPORUM GYSEUM BẰNG QSAR Nguyễn Trương Công Minh*, Lê Xuân Trường*, Lê Thị Xuân Thảo* TÓM TẮT Mở đầu: Điều trị các ca bệnh có liên quan nấm da thường gặp những trở ngại lớn về tác dụng phụ, tỷ lệ tái nhiễm, điều trị kéo dài và hơn hết là tình trạng kháng thuốc do bệnh nhân lạm dụng thuốc. Việc so sánh hiệu quả ức chế trên 3 dòng nấm gây bệnh nấm da phổ biến gồm Trichophyton Mentagrophytes, Epidermophyton Floccosum và Microsporum Gyseum, của các hợp chất acid Chlorokojic có nguồn gốc tự nhiên sẽ đánh giá được khả năng kháng nấm của một trong những loại dược liệu mới đang được quan tâm nghiên cứu. Mục tiêu: So sánh hiệu quả ức chế của các hợp chất acid Chlorokojic bằng các mô hình biểu diễn sự liên hệ chặt chẽ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính kháng 3 chủng nấm Trichophyton Mentagrophytes, Epidermophyton Floccosum và Microsporum Gyseum . Phương pháp nghiên cứu: khảo sát cấu trúc của 30 dẫn xuất acid Chlorokojic kèm theo dữ liệu sẵn có về hoạt tính kháng nấm (MIC – Nồng độ ức chế tối thiểu (g/ml)). Sau đó thực hiện tính toán và xử lý dữ liệu thống kê bằng các phần mềm bao gồm: Hyperchem 8.0.10, PaDel-Descriptor 2.17 và MathLab R2012a. Kết quả: phương pháp FL và ANN 4-2-1 xác định được mối liên hệ chặt chẽ (R2 = 87,80%) giữa hoạt tính kháng nấm với 3 thông số cấu trúc ảnh hưởng gồm ETA_Epsilon_2, MLogP và maxsCl tương ứng cho chủng nấm Trichophyton Mentagrophytes; 3 thông số cấu trúc ảnh hưởng gồm SsCl, SC-5 và gmin tương ứng cho chủng nấm Epidermophyton Floccosum; 4 thông số cấu trúc ảnh hưởng gồm nH, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L và MLogP tương ứng cho chủng nấm Microsporum Gyseum. Kết luận: Hoạt tính kháng 3 chủng nấm của các hợp chất Acid Chlorokojic khảo sát có tương quan mật thiết với các thông số cấu trúc bao gồm ETA_Epsilon_2, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L, MLogP, maxsCl, SsCl, SC5, nH và gmin, được sàng lọc bằng phương pháp thống kê cổ điển. Kết hợp với mô phỏng ANN – FL cho thấy mô hình phi tuyến FL và ANN 4-2-1 giải thích được 87,80% các yếu tố cấu trúc giữ vai trò quan trọng quyết định đến hoạt tính kháng nấm của các hợp chất này. Từ khóa: Mạng nơron nhân tạo, logic mờ, hoạt tính kháng nấm, Axit Chlorokojic. ABSTRACT USING QSAR TO COMPARE INHIBITORY EFFECTIVENESS ON THREE ISOLATED STRAINS INCLUDING TRICHOPHYTON MENTAGROPHYTES, EPIDERMOPHYTON FLOCCOSUM AND MICROSPORUM GYSEUM OF ACID CHLOROKOJIC DERIVATIVES Nguyen Truong Cong Minh, Le Xuan Truong, Le Thi Xuan Thao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - Supplement of No 2 - 2015: 345 - 353 Background: Treating fungal skin diseases has been often associated with major obstacles for side effects, relapse rate, prolonged treatment and most of all, drug resistance due to drug abuse causing the fact that patients have economic loss and physical loss. However, comparing the inhibitory effect on the three isolated strains fungal * Bộ môn Hoá Sinh, Khoa Y, Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Trương Công Minh ĐT: 01269635368 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt Email: congminh.ngtruong@gmail.com 345 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 including Trichophyton Mentagrophytes, Epidermophyton Floccosum and Microsporum Gyseum of Acid Chlorokojic compounds synthesizing from some yeast strains in nature, will evaluate the antifungal ability of one of the new pharmaceuticals which are interested in research. Objects: Comparison of the inhibitory effect of Acid Chlorokojic compounds by setting the QSAR model showing the close relationship between chemical structure and activity against the three fungal strains through the combination of methodologies in classical statistics and data processing methods with modern artificial intelligence technology relating to Artificial Neural Networks – ANN and Fuzzy Logic – FL. Methods: structuring 30 Acid Chlorokojic derivatives, together with available data on the activity against the three isolated fungal strains (MIC – Minimum Inhibitory Concentration g/ml). The next step is the calculation and processing statistical data by the software include: Hyperchem 8.0.10, PaDel-Descriptor 2.17 and Matlab R2012a. Results: FL and ANN 4-2-1 determined close relationship (R2 = 87.80%) between antifungal activity and 3 structural parameters include ETA_Epsilon_2, MLogP and maxsCl corresponding to Trichophyton Mentagrophytes ; 3 structural parameters include SsCl, SC-5 and gmin corresponding to Epidermophyton floccosum; 4 structural parameters include nH, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L and MLogP corresponding to Microsporum Gyseum. Conclusion: Activity against the three fungal strains of Acid Chlorkojic compounds closely correlated with the structural parameters including ETA_Epsilon_2, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L, MLogP, maxsCl, SsCl, SC-5, nH and gmin, screening by using classical statistical methods. Combining with ANN - FL simulation showed nonlinear FL and ANN 4-2-1 models explaining 87.80% relating to the important role of structural elements in determining the antifungal activity of these compounds. Key words: QSAR, ANN, Fuzzy Logic, antifungal activity, Acid Chlorokjic. Mục tiêu đặt ra cho nghiên cứu này là so sánh MỞ ĐẦU hiệu quả ức chế của các dẫn xuất axit Chlorokojic Việt Nam là một quốc gia với đặc trưng của trên chủng phân lập của 3 dòng nấm dựa trên cơ khí hậu nhiệt đới ẩm và nền nông nghiệp “lúa sở thiết lập mô hình tương quan giữa hoạt tính nước” chiếm vai trò quan trọng. Vì vậy, các bệnh kháng nấm với cấu trúc(10) của các dẫn xuất axit nhiễm nấm ở da có cơ hội phát triển mạnh đặc này. biệt vào mùa hè và mùa mưa. Các chủng nấm Nghiên cứu giúp định hướng cho các nhà gây bệnh nấm da phổ biến hiện nay gồm khoa học và y học triển khai tổng hợp các thành Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton phần chất kháng nấm mới an toàn, có hoạt tính floccosum và Microsporum gyseum(6). Thông cao hơn nhằm giảm tỷ lệ tái phát, đồng thời thường, điều trị các ca bệnh có liên quan nấm da giảm thiểu chi phí cho sản xuất. thường gặp những trở ngại lớn về tác dụng phụ, ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU tỷ lệ tái nhiễm, điều trị kéo dài và hơn hết là tình trạng kháng thuốc do bệnh nhân lạm dụng Đối tượng nghiên cứu thuốc gây nên tổn thất về kinh tế, thể chất cho Gồm 30 dẫn xuất của axit Chlorokojic kèm bệnh nhân. theo hoạt tính kháng nấm dòng phân lập Từ kết quả nghiên cứu và tổng hợp mới nhất Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton trong năm 2013 của các nhà khoa học Thổ Nhĩ floccosum và Microsporum gyseum, được xác định Kỳ về hoạt tính kháng 3 chủng nấm dòng phân bằng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC, g/mL). lập kể trên của 30 dẫn xuất axit Chlorokojic(6) với chất nền là axit Kojic có nguồn gốc tự nhiên(6). 346 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Phương pháp nghiên cứu Xây dựng mô hình và tối ưu hóa cấu trúc của 30 dẫn xuất axit Chlorokojic bằng phần mềm Hyperchem 8.0.10(3) theo phương pháp bán kinh nghiệm semi-emprical PM3(2,4). Tính toán 17 thông số lượng tử bằng Hyperchem 8.0.10 và 1745 thông số cấu trúc bằng phần mềm PaDel Descriptor 2.17(1) dựa trên 30 cấu trúc dẫn xuất axit Chlorokojic đã tối ưu. Sử dụng phần mềm thống kê Statgraphics Centurion XVI 16.1.18(9) để phân tích hồi quy sự tương quan giữa các thông số cấu trúc đã tính toán với hoạt tính kháng nấm (MIC) tương ứng với từng chủng nấm riêng biệt, từ đó sàng lọc ra các thông số cấu trúc đặc trưng có ảnh hưởng quan trọng nhất đến hoạt tính MIC của 30 dẫn xuất axit này. Sử dụng phần mềm Math-Lab R2012a (7.14.0.739)(5) xây dựng mô hình mối liên hệ định lượng cấu trúc – hoạt tính (QSAR)(10) bằng phương pháp Logic Mờ (FL) và Mạng Nơron Nhân Tạo (ANN)(5), đồng thời trên cơ sở đó đưa ra dự đoán cấu trúc thành phần chất kháng nấm có hoạt tính cao hơn. Nghiên cứu Y học PaDel Descriptor 2.17, các mô hình hồi quy với hệ số tương quan R và sai số bình phương trung bình MSE tương ứng cho mỗi chủng nấm dòng phân lập được liệt kê bằng phần mềm Statgraphics Centurion XVI 16.1.18 dựa trên cơ sở các biến cấu trúc đã lựa chọn theo phương pháp phân tích tương quan đa biến (p < 0,05), gồm: Nấm Trichophyton mentagrophytes Mô hình Biến cấu trúc MSE EF E = -maxsCl; F = -ETA_Epsilon_2 0,052 EFG E = -maxsCl; F = -ETA_Epsilon_2; G = MLogP 0,054 Nấm Epidermophyton floccosum Mô hình AE AGH AEGH Biến cấu trúc A = SC_5; E = -SsCl A = SC_5; G = -maxsssN; H = -gmin A = SC_5; E = -SsCl; G = -maxsssN; H = -gmin MSE 0,067 0,063 0,059 Nấm Microsporum gyseum Mô hình IK CIK AIKL ADJKL Biến cấu trúc I = -ETA_dEpsilon_B; K = ETA_EtaP_L C = -BCUTw_1l; I = -ETA_dEpsilon_B; K = ETA_EtaP_L A = nH; I = -ETA_dEpsilon_B; K = ETA_EtaP_L; L = MLogP A = nH; D = -ETA_Epsilon_1; J = ETA_dEpsilon_C; K = ETA_EtaP_L; L = MLogP MSE 0,056 0,051 0,042 0,034 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Sàng lọc thông số cấu trúc Statgraphics Centurion XVI 16.1.18 bằng Sau khi đã tối ưu hóa cấu trúc 30 dẫn xuất axit Chlorokojic và tính toán các thông số cấu trúc bằng phần mềm Hyperchem 8.0.10 và Bảng 1: Giá trị MIC và LOG(MIC) của 30 dẫn xuất axit chlorokojic ứng với 3 chủng nấm dòng phân lập Trichophyton mentagrophytes STT R Epidermophyton floccosum Microsporum gyseum MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) 1 16 1,20 8 0,90 8 0,90 2 16 1,20 32 1,51 32 1,51 3 8 0,90 8 0,90 8 0,90 4 8 0,90 16 1,20 16 1,20 5 64 1,81 64 1,81 64 1,81 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 347 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Nghiên cứu Y học Trichophyton mentagrophytes STT R Epidermophyton floccosum Microsporum gyseum MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) 6 64 1,81 64 1,81 64 1,81 7 16 1,20 32 1,51 16 1,20 8 8 0,90 16 1,20 16 1,20 9 16 1,20 16 1,20 16 1,20 10 32 1,50 32 1,51 32 1,51 11 16 1,20 16 1,20 16 1,20 12 16 1,20 32 1,51 32 1,51 13 32 1,50 32 1,51 32 1,51 14 32 1,50 32 1,51 32 1,51 15 16 1,20 32 1,51 32 1,51 16 8 0,90 8 0,90 8 0,90 17 8 0,90 8 0,90 8 0,90 18 8 0,90 8 0,90 8 0,90 19 8 0,90 8 0,90 8 0,90 20 8 0,90 8 0,90 8 0,90 21 8 0,90 8 0,90 8 0,90 22 8 0,90 8 0,90 8 0,90 23 16 1,20 32 1,51 32 1,51 24 32 1,50 32 1,51 32 1,51 25 8 0,90 8 0,90 8 0,90 26 32 1,50 32 1,51 32 1,51 27 16 1,20 16 1,20 16 1,20 28 8 0,90 8 0,90 8 0,90 29 16 1,20 16 1,20 16 1,20 348 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Trichophyton mentagrophytes STT R Nghiên cứu Y học Epidermophyton floccosum Microsporum gyseum MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) 8 0,90 16 1,20 4 0,60 30 Kết quả cho thấy mô hình thông số cấu trúc EFG thể hiện tương quan với hoạt tính kháng nấm Trichophyton mentagrophytes ứng với phương pháp FL như sau: Mô hình QSAR theo FL và ANN Nấm Trichophyton mentagrophytes Bảng 2: Giá trị LOG(MIC) thực nghiệm và LOG(MIC) tính toán bằng FL LOG(MIC) THUCNGHIEM 1,20 1,20 1,81 1,20 1,20 1,20 1,50 1,50 1,20 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 1,50 1,20 0,90 1,20 0,90 0,90* 0,90* 1,81* 0,90* 1,20* 1,50* 1,20* 1,50* 0,90* (-maxsCl) -0,75 -0,75 -0,68 -0,72 -0,73 -0,77 -0,76 -0,75 -0,75 -0,68 -0,69 -0,70 -0,92 -0,94 -0,91 -0,77 -0,72 -0,75 -0,90 -0,72 -0,80 -0,75 -0,75 -0,67 -0,72 -0,76 -0,71 -0,73 -0,72 -0,70 (-ETA_Epsilon_2) -0,86 -0,86 -0,96 -0,90 -0,88 -0,86 -0,86 -0,85 -0,85 -0,95 -0,95 -0,93 -0,88 -0,90 -0,90 -0,86 -0,85 -0,85 -0,87 -0,89 -1,00 -0,86 -0,85 -0,96 -0,90 -0,85 -0,92 -0,88 -0,94 -0,90 MSE 0,00035 MLogP 2,67 2,78 2,45 2,56 2,78 2,67 2,78 2,89 2,89 2,56 2,56 2,56 2,67 2,56 2,56 2,78 2,89 2,89 2,78 2,78 1,68 2,78 2,89 2,45 2,56 2,56 2,34 2,67 2,12 2,67 LOG(MIC) TINHTOAN 1,14 1,14 1,69 1,09 1,22 1,05 1,12 1,13 1,13 0,85 0,85 0,88 0,94 0,94 0,95 1,03 1,38 1,16 0,85 1,10 0,96 1,14 1,16 1,69 1,07 1,25 1,55 1,18 1,60 0,85 SAI SỐ 0,06 0,06 0,12 0,11 -0,02 0,15 0,38 0,38 0,07 0,05 0,05 0,02 -0,04 -0,04 -0,04 -0,13 0,12 0,04 0,05 0,10 -0,05 -0,24 -0,26 0,12 -0,17 -0,04 -0,04 0,02 -0,09 0,05 Log(MIC)*: hoạt tính dữ liệu kiểm tra Phân tích tương quan LOG(MIC) thực nghiệm – LOG(MIC) tính toán của dữ liệu 30 dẫn xuất: R = 0,8675 ; R2 = 75,3% Phân tích tương quan LOG(MIC) thực Chuyên Đề Răng Hàm Mặt nghiệm – LOG(MIC) tính toán của dữ liệu kiểm tra (9 dẫn xuất): R = 0,9291 ; R2 = 86,3% Nấm Epidermophyton floccosum Kết quả cho thấy mô hình ANN 4-2-1 biểu 349