Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược

Chia sẻ: Na Na | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:209

Thêm vào BST

Báo xấu

105
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tính mới của luận án: Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng trùng hợp của các đơn vị monome và tính chất sản phẩm thu được từ những điều kiện trên; xây dựng quy trình chế tạo và đánh giá tính chất các sản phẩm copolyme thu được từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn Dược điển Anh 2007.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 62.44.27.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi HÀ NỘI - 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 62.44.27.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi NGƯỜI HÀ NỘI - 2015
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình bày trong luận án này là trung thực, do tôi và các cộng sự thực hiện. Các kết quả nêu trong luận án do nhóm nghiên cứu thực hiện chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào của các nhóm nghiên cứu khác. Tác giả Trần Vũ Thắng
LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Khôi đã hướng dẫn, giúp đỡ tận tình và chỉ bảo, động viên tôi thực hiện thành công luận án tiến sỹ này. Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Phòng Quản lý tổng hợp đã hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện luận án này. Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học, Khoa Hoá học đã động viên, chia sẻ các khó khăn cùng tôi hoàn thành những phần việc của công trình khoa học này. Xin trân thành cảm ơn Chương chình Hóa dược - Bộ Công thương đã tài chợ kinh phí trong quá trình thực hiện bản luận án này. Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản luận án.
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT ...................................................... i DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN ............................................................. iii DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN.............................................................. vi MỞ ĐẦU ............................................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU .................................................. 3 1.1. Tổng quan về tá dƣợc ............................................................................................. 3 1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc ............................................................................ 7 1.2.1. Các polyme tự nhiên .......................................................................................... 7 1.2.1.1. Cellulose và các dẫn xuất ...................................................................... 7 1.2.1.2. Hemicellulose .................................................................................... 14 1.2.1.3. Tinh bột .............................................................................................. 15 1.2.1.4. Một số gum ứng dụng làm tá dược ....................................................... 17 1.2.1.5. Pectin ................................................................................................. 19 1.2.1.6. Inulin .................................................................................................. 20 1.2.1.7. Alginat ............................................................................................... 20 1.2.1.8. Carrageenan ........................................................................................ 21 1.2.1.9. Nhựa thông ......................................................................................... 22 1.2.2. Các polyme tổng hợp ....................................................................................... 23 1.2.2.1. Povidon và dẫn xuất ............................................................................ 24 1.2.2.2. Polyvinyl ancol ................................................................................... 27 1.2.2.3. Các poloxam ....................................................................................... 28 1.2.2.4. Polyethylen glycol và Polyethylen oxit ................................................ 28 1.2.2.5. Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) .............................................. 29
1.2.2.6. Các polymethacrylat............................................................................ 30 1.2.2.7. Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat) .................... 32 1.3. Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme ................................................................. 33 1.3.1. Trùng hợp và đồng trùng hợp gốc tự do .......................................................... 33 1.3.2. Các phương pháp trùng hợp ............................................................................. 35 1.4. Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm tá dƣợc........................................................................................................................... 37 1.4.1. Polyme trên cơ sở methacrylic acid ................................................................. 37 1.4.2. Polyme trên cơ sở N-vinyl pyrrolidon ............................................................. 48 CHƢƠNG 2. HÓA CHẤT VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................... 59 2.1. Hóa chất thiết bị sử dụng ..................................................................................... 59 2.1.1. Hóa chất ........................................................................................................... 59 2.1.2. Dụng cụ, thiết bị ............................................................................................... 59 2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu .......................................... 62 2.2.1. Phương pháp thực nghiệm ............................................................................... 62 2.2.1.1. Tổng hợp copolyme ............................................................................ 62 2.2.1.2. Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme bằng phương pháp kết tủa ....................................................................................................................... 63 2.2.1.3. Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi 63 2.2.1.4. Xác định độ bền nhũ tương .................................................................. 66 2.2.1.5. Xác định thành phần copolyme ............................................................ 66 2.2.1.6. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp Kelen- Tudos ............................................................................................................. 68 2.2.1.7. Xác định tính chất cơ lý ....................................................................... 70 2.2.1.8. Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm .................................. 70 2.2.1.9. Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS ............... 72
2.2.1.10. Phương pháp thử độ hòa tan viên nén ................................................. 74 2.2.1.11. Xác định độ cứng viên nén ................................................................ 74 2.2.1.12. Xác định độ hút ẩm viên nén.............................................................. 75 2.2.1.13. Ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng paracetamol trong viên nén ....................................................................................................................... 75 2.2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 76 2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) .......................... 76 2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) .................. 76 2.2.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) ...................... 77 2.2.2.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản phẩm theo dược điển ....................................................................................... 77 2.2.2.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol .................................................................................................... 78 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN .................................................................... 79 3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) ..................................... 79 3.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP và VA bằng phương pháp trùng hợp dung dịch.............................................................. 79 3.1.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng ..................................... 79 3.1.1.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào ................................................ 80 3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome ........................................................ 82 3.1.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp VP và VA .................................................. 83 3.1.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA) .......................................... 85 3.1.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA)............................................ 86 3.1.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (VP-VA) ................................... 88 3.1.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA của copolyme (VP-VA) .................... 90
3.1.3.4. Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme .................................. 91 3.1.3.5. Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA) ............................ 92 3.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) ................................. 94 3.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và EA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương ......................................................... 94 3.2.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-EA) ..................................................................................................... 94 3.2.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ....................................... 95 3.2.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa .................................................. 97 3.2.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng ...................................................... 99 3.2.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào .............................................. 100 3.2.1.6. Ảnh hưởng nồng độ monome............................................................. 102 3.2.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA ............................................. 104 3.2.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA) .................................... 106 3.2.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA) ...................................... 106 3.2.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-EA) ............................. 109 3.2.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA)..................................................... 110 3.2.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-EA) ................................. 112 3.2.3.5. Hình thái học bề mặt của copolyme (MAA-EA) ................................. 112 3.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) .......................... 114 3.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương .................................................. 114 3.3.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAA- MMA) .......................................................................................................... 114 3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ..................................... 115
3.3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa ................................................ 116 3.3.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng .................................................... 118 3.3.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào .............................................. 119 3.3.1.6. Ảnh hưởng của nồng độ monome ...................................................... 120 3.3.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA ........................................ 122 3.3.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA) ............................... 124 3.3.3.1. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 124 3.3.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA) ......................... 126 3.3.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA ....................................................... 128 3.3.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA) ............................. 129 3.3.3.5. Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) ................................... 130 3.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản phẩm theo dƣợc điển ................................................................................................. 132 3.4.1. Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ ................................................... 133 3.4.2. Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển ............................ 135 3.4.3. Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm................................................................... 137 3.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol ...................................................................................................................................... 142 3.5.1. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng Paracetamol ............................................................................................ 143 3.5.2. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính hút ẩm của viên nén bao phim........................................................................................ 144 3.5.3. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ cứng của viên nén bao phim.............................................................................................. 145
3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén bao phim .................................................................................................................................. 146 KẾT LUẬN CHUNG .................................................................................................... 149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ ......................................................................................................... 150 TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................. 151 PHỤ LỤC ....................................................................................................................... 167
i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT Ký hiệu viết tắt Tiếng Việt 1 H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân APS Amoni persulphat CA Cellulose acetat CAB Cellulose acetat butyrat CAP Cellulose Acetat Phthalat CMC Carboxymethyl cellulose Đ (%) Hiệu suất chuyển hóa tổng DAP Diallyl phthalat DĐVN Dược điển Việt Nam ĐKPƯ Điều kiện phản ứng DSC Phân tí ch nhiệt vi sai quét EA Ethyl acrylat EC Ethyl cellulose GPC Sắc ký thẩm thấu gel R(%) Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme HLB Chỉ số cân bằng dầu - nước HPC Hydroxypropyl cellulose HPMC Hydroxylpropyl methyl cellulose HPMC-AC Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat HPMC-P Hydroxypropyl methyl cellulose phthalat IR Phổ hồng ngoại KLPT Khối lượng phân tử KTHTB Kích thước hạt trung bình MAA Methacrylic acid MC Methyl cellulose MMA Methyl methacrylat
ii Mn Khối lượng phân tử trung bình số Mw Khối lượng phân tử trung bình khối NaDS Natri lauryl sulfat NP9 Nonyl phenol etoxilat P(MAA-EA) Poly(methacrylic acid-ethyl acrylat) P(MAA-MMA) Poly(methacrylic acid-methyl methacrylat) P(VP-VA) Poly(N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) PDI Chỉ số phân tán của khối lượng phân tử PEG Polyethylen glycol PEO Polyethylen oxit PPO Polypropylen oxit PTNT Phân tí ch nguyên tố PVA Polyvinyl alcohol FE-SEM Kính hiển vi điện tử quét trường phát xạ SKD Sinh khả dụng TCCL Tính chất cơ lý TGA Phân tí ch nhiệt trọng lượng VA Vinyl acetat VP N-vinyl pyrrolidon w/w phần trăm về khối lượng
iii DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN Bảng 1.1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược ................................................ 4 Bảng 1.2. Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế ........................................... 6 Bảng 1.4. Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế .............................. 8 Bảng 1.5. Một số sản phẩm thương mại Plasdon ..................................................... 26 Bảng 1.6. Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA) ................. 26 Bảng 1.7. Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng trong công thức bào chế ........................................................................................... 31 Bảng 2.1. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch paracetamol .............................................................................................................. 73 Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến M w và PDI của copolyme (VP-VA) ........ 80 Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của copolyme (VP-VA) ................................................................................................................... 81 Bảng 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của (VP-VA) ............. 83 Bảng 3.4. Thành phần copolyme (VP-VA) xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố .................................................................................................................. 84 Bảng 3.5. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos xác định theo thành phần copolyme (VP-VA) .................................................................................................. 84 Bảng 3.6. Độ bền cơ lý các mẫu copolyme (VP-VA).............................................. 91 Bảng 3.7. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA ............................................................................................................................. 94 Bảng 3.8. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ tới quá trình đồng trùng hợp MAA và EA .................................................................................... 96 Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NaDS tới độ bền nhũ .................. 97
iv Bảng 3.10. Ảnh hưởng của hàm lượng chất nhũ hóa tới KTHTB và phân bố kích thước hạt nhũ tương copolyme (MAA-EA) ............................................................. 99 Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của sản phẩm copolyme (MAA-EA) ............................................................................................ 101 Bảng 3.12. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme (MAA- EA) ......................................................................................................................... 103 Bảng 3.13. Thành phần copolyme (MAA-EA) xác định bằng phương pháp chuẩn độ và phân tích nguyên tố ...................................................................................... 104 Bảng 3.14. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ kết quả thành phần copolyme (MAA-EA).................................................................................... 105 Bảng 3.15. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA ................................................................................................................................ 112 Bảng 3.16. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA ...................................................................................................................... 114 Bảng 3.17. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA................................................................................................ 115 Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NP9 tới độ bền nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 116 Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 117 Bảng 3.20. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến M w và chỉ số PDI của copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 120 Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI .............................. 121 Bảng 3.22. Thành phần copolyme (MAA-MMA) xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố ......................................................................................................... 122
v Bảng 3.23. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ thành phần copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 123 Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA khác nhau ................................................................................................................ 129 Bảng 3.25. Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược .......... 133 Bảng 3.26. Các tính chất của sản phẩm tổng hợp trên quy mô 2kg/mẻ................. 134 Bảng 3.27. Các thông số kỹ thuật cho quá trình sấy phun sản phẩm .................... 134 Bảng 3.28. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (VP-VA) theo dược điển Anh 2007 ........................................................................................................ 135 Bảng 3.29. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-MMA) theo dược điển Anh 2007 ............................................................................................... 136 Bảng 3.30. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-EA) theo dược điển Anh 2007 ........................................................................................................ 137 Bảng 3.31. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (VP-VA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc ................................................................................................ 138 Bảng 3.32. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-MMA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc ........................................................................................ 139 Bảng 3.33. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-EA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc ........................................................................................ 140 Bảng 3.34. Thành phần lớp phủ cho viên nén paracetamol ................................... 142 Bảng 3.35. Thông số quá trình phủ ........................................................................ 143 Bảng 3.36. Lực gây vỡ viên của viên nén .............................................................. 145
vi DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN Hình 1.1. Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose ........................................ 8 Hình 1.2. Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA .......................... 13 Hình 1.3. Cấu trúc phân tử Hemicellulose ............................................................... 15 Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của tinh bột a) Amylo, b) Amylopectin ....................... 16 Hình 1.5. Cấu trúc của guar gum ............................................................................. 17 Hình 1.6. Cấu trúc của locust bean gum ................................................................. 18 Hình 1.7. Cấu trúc của pectin ................................................................................... 20 Hình 1.8. Cấu trúc của inulin ................................................................................... 20 Hình 1.9. Cấu trúc của Alginat................................................................................. 21 Hình 1.10. Cấu trúc của các dạng carrageenan ........................................................ 22 Hình 1.11. Cấu trúc của nhựa thông ........................................................................ 23 Hình 1.12. Poly(N-viynyl pyrrolidon) ..................................................................... 25 Hình 1.13. Cấu trúc của copolyme (VP-VA) ........................................................... 26 Hình 1.14. Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol ........................................................... 27 Hình 1.15. Cấu trúc của poloxam............................................................................. 28 Hình 1.16. Cấu trúc của polyethylen glycol............................................................. 29 Hình 1.17. Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) ................... 30 Hình 1.18. Cấu trúc của polymethacrylat ................................................................ 31 Hình 1.19. Cấu trúc của povacoat ............................................................................ 33 Hình 1.20. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA) ........................................ 37 Hình 1.21. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA) ............................................. 42 Hình 1.22. Phản ứng tổng hợp copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) .......... 48 Hình 2.1. Phổ UV-Vis của paracetamol ................................................................... 73
vii Hình 2.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ paracetamol và độ hấp thụ quang ........................................................................................................................ 73 Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA......................................................................................................... 79 Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA......................................................................................................... 81 Hình 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA ................................................................................................................ 82 Hình 3.4. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ phản ứng VP/VA ................ 85 Hình 3.5. Phổ IR mẫu monome VA ......................................................................... 86 Hình 3.6. Phổ IR mẫu monome VP.......................................................................... 86 Hình 3.7. Phổ hồng ngoại của copolyme (VP-VA) ................................................. 87 Hình 3.8. Giản đồ DSC mẫu PVA ........................................................................... 88 Hình 3.9. Giản đồ DSC mẫu PVP ............................................................................ 89 Hình 3.10. Giản đồ DSC mẫu copolyme (VA-VP).................................................. 89 Hình 3.11. Giản đồ TGA copolyme (VP-VA) ......................................................... 90 Hình 3.12. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của các mẫu PVP-a, (VP-VA)-b và PVA-c .. 92 Hình 3.13. Quá trình tách pha của nhũ tương (A- tạo nhũ, B- tách pha)................. 95 Hình 3.14. Hiện tượng kết khối trong quá trình phản ứng....................................... 96 Hình 3.15. Ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt................ 98 Hình 3.16. Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất chuyển hóa copolyme (MAA- EA) ......................................................................................................................... 100 Hình 3.17. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng MAA và EA .................................................................................................... 101
viii Hình 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng đồng trùng hợp MAA và EA .................................................................................. 103 Hình 3.19. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/EA ........................ 105 Hình 3.20. Phổ IR của monome MAA................................................................... 107 Hình 3.21. Phổ IR của monome EA ....................................................................... 107 Hình 3.22. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-EA) ........................................ 108 Hình 3.23. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 109 Hình 3.24. Giản đồ phân tích nhiệt DSC copolyme (MAA-EA) ........................... 110 Hình 3.25. Giản đồ TGA mẫu copolyme MAA/EA .............................................. 111 Hình 3.26. Ảnh FE-SEM mặt cắt của PMAA-a, (MAA-EA)-b và PEA-c ............ 113 Hình 3.27. Giản đồ phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-MMA) với nồng độ chất tạo nhũ khác nhau ............................................................................. 117 Hình 3.28. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 118 Hình 3.29. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 119 Hình 3.30. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 121 Hình 3.31. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/MMA ................... 123 Hình 3.32. Phổ IR monome MAA ......................................................................... 124 Hình 3.33. Phổ IR monome MMA......................................................................... 125 Hình 3.34. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 125 Hình 3.35. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 126 Hình 3.36. Giản đồ DSC mẫu PMMA ................................................................... 127 Hình 3.37. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA) ........................................ 127
ix Hình 3.38. Giản đồ TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) .................................. 128 Hình 3.39. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA ....... 130 Hình 3.40. Quan hệ giữa lượng thuốc giải phóng và thời gian .............................. 144 Hình 3.41. Ảnh hưởng của thời gian bảo quản tới độ hút ẩm của viên nén bao phim ................................................................................................................................ 144 Hình 3.42. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-MMA; b-ES 100) ................................................................................................................................ 146 Hình 3.43. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-EA, b-Kollicoat) 147 Hình 3.44. Sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường .............................. 148
1 MỞ ĐẦU Ngày nay những công trình nghiên cứu để chế tạo ra các loại thuốc chữa bệnh phục vụ chăm sóc sức khỏe của con người được đặc biệt ưu tiên và phát triển rất mạnh mẽ trên thế giới. Song song với việc nghiên cứu để xác định phối liệu cho nhân thuốc là nhiệm vụ nghiên cứu để lựa chọn ra vật liệu làm màng bao thích hợp đối với từng loại thuốc. Yêu cầu đặt ra đối với màng bao ứng dụng trong sản xuất thuốc viên cũng rất ngặt nghèo: ngoài yêu cầu về khả năng tương thích, phù hợp với thành phần cấu tạo của thuốc màng bao viên còn cần phải có độ thấm nước và thấm oxy thấp, nhiệt độ tạo màng thấp, độ bền xuyên thủng cao... Hiện nay, thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập. Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Năng lực cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyên nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao. Một trong những nguyên nhân dẫn đến chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định. Vì vậy, yêu cầu cấp bách đặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về chất lượng. Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với