Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính kháng viêm, kháng ung thư các hợp chất lai Coxib – Combretastatin

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:129

Thêm vào BST

Báo xấu

41
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án được tiến hành nhằm 5 mục tiêu: Thiết kế được cấu trúc các hợp chất lai coxib - combretastatin; tổng hợp được các hợp chất lai coxib - combretastatin; sàng lọc được các hoạt tính kháng ung và kháng viêm của các hợp chất lai; xác định được cơ chế kháng viêm và kháng ung thư của các hợp chất lai; tiến hành docking phân tử hợp chất lai coxib - combretastatin với hai đích tác dụng COX2 và tubulin. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính kháng viêm, kháng ung thư các hợp chất lai Coxib – Combretastatin

gfd BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ---------------o0o--------------- NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM, KHÁNG UNG THƢ CÁC HỢP CHẤT LAI COXIB – COMBRETASTATIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌCVÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ------------- NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM, KHÁNG UNG THƢ CÁC HỢP CHẤT LAI COXIB – COMBRETASTATIN Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số : 9.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1. PGS. TS. Ngô Quốc Anh 2. PGS.TS. Vũ Đình Hoàng HÀ NỘI - 2021
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi và các cộng sự. Các kết quả nghiên cứu không trùng lặp và chưa từng công bố trong tài liệu khác. Hà Nội, ngày ...... tháng ..... năm 2021 Tác giả Nguyễn Thị Thúy Hằng
LỜI CẢM ƠN Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Ngô Quốc Anh và PGS.TS. Vũ Đình Hoàng những người thầy đã tận tâm hướng dẫn, giúp đỡ, chỉ bảo truyền động lực, niềm đam mê cũng như nhiệt huyết khoa học cho tôi trong suốt thời gian thực hiện luận án. Tôi xin trân thành cảm ơn các thầy cô đã giảng dạy và hướng dẫn tôi trong suốt thời gian học tập và làm việc. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Hóa học, Học viện Khoa học và Công nghệ, các phòng chuyên môn, các cán bộ nghiên cứu phòng Nghiên cứu và phát triển dược phẩm – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã ủng hộ, giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện luận án. Cuối cùng tôi xin gửi lời tri ân tới gia đình, người thân, bạn bè đã luôn ở bên, động viên tôi hoàn thành bản luận án này. Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thúy Hằng
MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................... 3 LỜI CẢM ƠN ................................................................................................................. 4 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT............................................................................ 8 MỞ ĐẦU ......................................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN.......................................................................................... 3 1.1. Khái niệm hợp chất lai ............................................................................................ 3 1.2. Tổng quan về các chất lai chống ung thƣ.............................................................. 3 1.2.1. Các hợp chất lai chống ung thư dựa trên chất ức chế tubulin ........................... 3 1.2.2. Các chất lai chống ung thư dựa trên các hợp chất isatin ................................... 4 1.2.3. Các chất lai chống ung thư dựa trên nhóm chất coumarin................................ 5 1.2.4. Các chất lai chống ung thư dựa trên nhóm chất steroid..................................... 5 1.2.5. Các chất lai chống ung thư dựa trên pyrrolo benzodiazepin .............................. 6 1.2.6. Một số chất lai theo cơ chế khác .......................................................................... 7 1.3. Khái niệm và vai trò tubulin .................................................................................. 7 1.4. Các chất lai chống ung thƣ dựa trên chất ức chế tubulin ................................... 8 1.4.1. Hợp chất lai dựa trên cấu trúc combretastatin (1) .............................................. 9 1.4.2. Thuốc lai dựa trên cấu trúc colchicin (2) .......................................................... 10 1.4.3. Thuốc lai dựa trên cấu trúc podophyllotoxin .................................................... 11 1.4.4. Hợp chất lai dựa trên cấu trúc chalcon ............................................................. 12 1.4.5. Thuốc lai dựa trên cấu trúc taxol ....................................................................... 13 1.4.6. Thuốc lai dựa trên cấu trúc vinca alkaloid ........................................................ 14 1.5. Các hợp chất lai combretastatin .......................................................................... 15 1.5.1. Tổng quan hợp chất combretastatin ................................................................... 15 1.5.2. Các chất lai combretastatin ................................................................................ 21 1.6. Tổng quan về cơ chế COX2 và pyrazol ............................................................... 25 1.6.1. Tổng quan về cơ chế COX2 ................................................................................ 25 1.6.2. Các hợp chất pyrazol ........................................................................................... 26 1.6.3. Các hợp chất lai pyrazol...................................................................................... 27
1.7. Mục tiêu của luận án ............................................................................................ 29 CHƢƠNG 2: PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ................. 31 2.1. Hóa chất và thiết bị ............................................................................................... 31 2.1.1. Hóa chất và dung môi ......................................................................................... 31 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ............................................................................................. 31 2.2. Các phƣơng pháp nghiên cứu .............................................................................. 31 2.2.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ........................................................................... 31 2.2.2. Tinh chế và xác định cấu trúc ............................................................................ 32 2.2.3. Phương pháp thử hoạt tính sinh học ................................................................. 32 2.3. Tổng hợp các hợp chất lai coxib - combrestatin ............................................... 32 2.3.1. Tổng hợp các dẫn chất este của chất lai este coxib - combretastatin ............... 32 2.3.1.1. Con đường tổng hợp các dẫn chất este của hợp chất lai hóa coxib - combrestatin ......................................................................................................... 32 2.3.1.2. Phản ứng tổng hợp các dẫn chất este của chất lai coxib- combrestatin33 Phản ứng được tổng hợp theo sơ đồ sau: ........................................................... 33 2.3.1.3. Quy trình tổng hợp các dẫn chất este của chất lai coxib - combrestatin .............................................................................................................................. 33 2.3.1.4. Kết quả của quy trình tổng hợp .............................................................. 34 2.3.2. Tổng hợp hợp chất lai coxib - combrestastatin chứa nhóm CF3 ...................... 35 2.3.2.1. Con đường tổng hợp chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3 .. 35 2.3.2.2. Phản ứng tổng hợp chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3 .... 36 2.3.2.3. Quy trình tổng hợp chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3..... 36 2.3.2.4. Kết quả của quy trình tổng hợp .............................................................. 36 2.3.3. Tổng hợp các dẫn chất axit của hợp chất lai coxib - combretastatin ............... 37 2.3.3.1. Con đường tổng hợp các dẫn chất axit của chất lai coxib - combrestatin .............................................................................................................................. 37 2.3.3.2. Phản ứng tổng hợp các dẫn chất axit của chất lai coxib - combrestatin .............................................................................................................................. 38 2.3.3.3. Quy trình tổng hợp các dẫn chất axit của chất lai coxib - combretastatin .............................................................................................................................. 39
2.3.3.4. Kết quả của quy trình tổng hợp .............................................................. 40 2.4. Nghiên cứu hoạt tính sinh học.............................................................................. 40 2.4.1. Sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào (HT-29, Hep-G2, MCF7 ) và khả năng ức chế sản sinh NO ............................................................................................................ 40 2.4.1.1. Nghiên cứu hoạt tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay) ................... 40 2.4.1.2. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính ức chế nitric oxide ......................... 40 2.4.2. Nghiên cứu hoạt tính ức chế PGE2 ................................................................... 42 2.4.3. Nghiên cứu hoạt tính cảm ứng apoptosis .......................................................... 43 2.5.3.1. Nghiên cứu hoạt tính gây apoptosis của hoạt chất nhờ nhuộm nhân tế bào với Hoechst 33342 ........................................................................................ 43 2.5.3.2. Nghiên cứu hoạt tính cảm ứng apoptosis qua Flow cytometry .............. 43 2.5.3.3. Nghiên cứu hoạt tính cảm ứng apoptosis bằng caspase 3 .................... 44 2.4. Nghiên cứu docking phân tử ................................................................................ 44 CHƢƠNG 3: KẾT QỦA VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 47 3.1. Thiết kế cấu trúc và hoạt tính sinh học của phân tử lai ...................................... 47 3.1.1. Thiết kế cấu trúc phân tử lai .............................................................................. 47 3.1.2. Thiết kế hoạt tính sinh học phân tử lai ............................................................. 48 3.2. Tổng hợp các hợp chất lai coxib - combretastatin ............................................ 49 3.3. Hoạt tính sinh học các hợp chất lai coxib - combretastatin ............................. 72 3.3.1. Sàng lọc hoạt tính sinh học các hợp chất lai coxib - combretastatin ............... 73 3.3.2. Nghiên cứu cơ chế kháng viêm và kháng ung thư ............................................ 78 3.3.2.1. Nghiên cứu hoạt tính ức chế sản sinh PGE2 ......................................... 78 3.3.2.2. Phân tích chu kỳ tế bào .......................................................................... 79 3.3.2.3. Nghiên cứu hoạt tính gây apoptosis của hai chất 82 và 102 ................. 81 3.4. Nghiên cứu docking phân tử ................................................................................ 88 3.5. Thảo luận ............................................................................................................... 95 KẾT LUẬN ................................................................................................................... 96 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ ............................. 98 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 99
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ Tiếng Anh Tiếng Việt viết tắt TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng CC Column Chromatography Sắc ký cột High resolution Mass HRMS Phổ khối lượng phân giải cao Spectroscopy Electrospray Ionization Mass ESI-MS Phổ khối ion hóa phun điện Spectroscopy IR Infrared Spectroscopy Phổ hồng ngoại 1 Proton Nuclear Magnetic Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton H-NMR Resonance Spectroscopy 13 Carbon-13 Nuclear Magnetic Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon C-NMR Resonance Spectroscopy 13 s Singlet Tín hiệu đơn d Doublet Tín hiệu đôi dt Triplet Tín hiệu ba m Multiplet Cụm tín hiệu dd Doublet doublet Tín hiệu đôi dt Doublet triplet Tín hiệu đôi ba MW Microwave Vi sóng ∆ Reflux Hồi lưu
Rt Room temperature Nhiệt độ phòng THF Tetra hydro furan TMS-N3 Trimetylsilyl azid MeCN Acetonitril Et3N Trietylamin EtOH Ethanol AcOH Acetic acid Axit Acetic L-Pro L-Propine DMF Dimetyl focmamit t-BuOH tert-Butanol i-PrOH Iso Propanol BnNH2 Benzylamin PPh3 Triphenyl phosphin MeOH Methanol EtOAc Etyl acetate ALHydroquinin 1,4- (DHQ)2PH phthalazinediyl diete Et3SiH Trietyl silan BF3.OEt2 Bo triflo etyl ete Et2O Dietyl ete p-TsOH p-Toluen sunfonic acid Axit p-Toluen sunfonic
NaH Natri hydrua Kiềm NaH LiAlH4 Liti aluminium hydride Liti nhôm hydrua CBr4 Carbon tetrabromide Pd(PPh3)4 triphenylphosphine)palladium NaCO3 Natri cacbonat Kiềm cacbonat DME Dimethyl Ether tert-Buty (chloro) TBDMSCl dimethylsilane Ac2O Acetic anhydrit SRB Sulforhodamine B DMSO Dimethylsulfoxide DMSO-d6 Dimethylsulfoxide-d6 UV Ultraviolet Tia cực tím OD Optical Density Mật độ quang học SRB Sulforhodamine B CA4 Combretastatin A4 AND Deoxiribonucleic acid Axit deoxiribonucleic ARN Ribonucleic acid Axít ribonucleic The half maximal inhibitory Nồng độ tác dụng ức chế 50% sự IC50 concentration tăng sinh dòng tế bào thử nghiệm KB Human epidermic carcinoma Dòng tế bào ung thư Biểu mô
Human Hepatocellular HepG2 Dòng tế bào ung thư gan ở người carcinoma Lu Lung cancer Dòng tế bào ung thư phổi MCF-7 Michigan Cancer Foundation-7 Dòng tế bào ung thư vú HT -29 Human breast carcinoma Ung thư đại tràng ở người DNA deoxyribonucleic acid các đơn vị nucleotide NO Nitric oxid oxit nitric ROS Reactive oxygen species COX Cyclooxygenase enzyme PGE2 Prostaglandin E2 PGI2 prostaglandin I2 PS Phosphatidylserine PI Propidium iodide
DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 2.1. Vị trí nhóm thế của các chất lai dạng este coxib - combretastatin ............... 34 Bảng 2.2. Thống kê các chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3 ...................... 37 Bảng 2.3. Vị trí nhóm thế của các chất lai dạng axit coxib - combretastatin ............... 38 Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các chất este từ chất 79 đến chất 98 .................................. 50 Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp các chất 65, 102 .............................................................. 62 Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp các dẫn chất axit từ chất 103 đến chất 122 ....................... 62 Bảng 3.4. Tác dụng gây độc tế bào của các hợp chất lai hóa dạng este đối với ba dòng tế bào ung thư HT-29, Hep-G2, MCF-7 và ức chế sản xuất NO ................................... 73 Bảng 3.5. So sánh tác dụng gây độc tế bào của các hợp chất lai hóa dạng axit và dạng este đối với tế bào ung thư MCF-7 và ức chế sản xuất NO ........................................... 76 Bảng 3.6. Các chất lai có hoạt tính sinh học nổi trội gây độc tế bào MCF7.................. 78 Bảng 3.7. Ảnh hưởng của các hợp chất thử nghiệm đến việc sản xuất PEG2 trong các đại thực bào RAW 264.7 được kích thích bằng LPS .................................................... 79 Bảng 3.8. Phần trăm tế bào theo pha của các hợp chất được thử nghiệm với MCF7 .... 80 Bảng 3. 9. Phần trăm sự ngưng tụ hoặc phân mảnh của nhân tế bào do hợp chất 102 và 82 gây ra ......................................................................................................................... 82 Bảng 3.10. Hoạt tính caspase - 3 của 102 và 82 ........................................................... 84 Bảng 3.11. Tỉ lệ tế bào apoptosis .................................................................................. 85 Bảng 3.12. Lựa chọn mô hình cấu trúc COX-2 và tubulin tương ứng sử dụng cho chương trình docking ..................................................................................................... 88 Bảng 3.13. Tập hợp các hợp chất được thiết kế với điểm kết nối tương ứng trên hai mô hình protein (kcal/mol) ................................................................................................... 90 Bảng 3.14. Tương tác bộ hợp chất, phối tử trên COX-2 (ID: 3LN1) và mô hình protein tubulin (ID: 1Z2B) ......................................................................................................... 94
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Các chất ức chế tubulin sử dụng trong thuốc lai chống ung thư ...................... 4 Hình 1.2. Isatin và một số hợp chất lai ............................................................................ 5 Hình 1.4. estradiol (13) và một số hợp chất lai ................................................................ 6 Hình 1.5. PBD và một số hợp chất lai.............................................................................. 6 Hình 1.6. Một số hợp chất lai theo cơ chế khác ............................................................... 7 Hình 1.7. a) Các vị trí liên kết với tubulin ....................................................................... 8 b) Cấu trúc và các quá trình trùng hợp, phân rã của microtubule [30] ............................ 8 Hình 1.8. Cấu trúc của một số chất phân lập từ C. caffrum ............................................ 9 Hình 1.9. Cấu trúc của một số chất lai combretastatin ................................................. 10 Hình 1.10. Cấu trúc của một số chất lai ........................................................................ 11 Hình 1.11. Cấu trúc của một số chất lai ........................................................................ 12 Hình 1.12. Cấu trúc của một số chất lai ........................................................................ 13 Hình 1.13. Cấu trúc của một số chất lai taxol ............................................................... 13 Hình 1.14. Cấu trúc của một số chất lai vinca alkaloid ................................................ 15 Hình 1.15. Cấu trúc stilben ............................................................................................ 15 Hình 1.16. Cấu trúc combretastatin A-4 phosphate (42), combretastatin A-1 phosphate (43) ................................................................................................................................. 16 Hình 1.17. Tổng hợp các hợp chất mô phỏng combretastatin ...................................... 17 Hình 1.18. Các thành viên đại diện của nhóm combretastatin ...................................... 18 Hình 1.19. Cấu trúc khung combretastatin (55) và cấu trúc isocombretastatin (56) .... 18 Hình 1. 20. Combretastatin độc tế bào theo cơ chế tubulin .......................................... 20 Hình 1.21. Mô hình liên kết CA4 (đỏ) và COL (xanh dương) với tubulin ................... 20 Hình 1.22. Lai Combretstatin A-4 – Steroid (21, 22) .................................................... 22 Hình 1.23. Lamellarrin T và combretstatin A-4............................................................. 23 Hình 1.24. Lamellarrin D (62) và combretstatin A-4 (1) ............................................... 24 Hình 1.25. Lai Combretastatin-isocombretastatin (30) .................................................. 24 Hình 1.27. các hợp chất lai pyrazole - imidazopyrazole ................................................ 28 Hình 1.28. Tổng hợp KSS-19 (72) ................................................................................. 28
Hình 1.29. Chất lai quinoline–pyrazole (73).................................................................. 29 Hình 1.30. Chất lai pyrazole–thiadiazole (74) ............................................................... 29 Hình 2.1. Con đường tổng hợp các hợp chất lai ghép dạng este.................................... 33 Hình 2.2. Tổng hợp dẫn chất este của hợp chất lai hóa coxib - combrestastatin ........... 33 Hình 2.3. Công thức cấu tạo các hợp chất 79-98 ........................................................... 35 Hình 2.4. Con đường tổng hợp hợp chất lai .................................................................. 36 Hình 2.5. Tổng hợp hợp lai hóa coxib - combretastatin dang triflo.............................. 36 Hình 2.6. Công thức cấu tạo các hợp chất 43, 102 ....................................................... 37 Hình 2.7. Con đường tổng hợp các hợp chất lai ghép dạng axit ................................... 37 Hình 2.8. Tổng hợp khung lai ghép coxib - combretastatin dạng axit ........................... 38 Hình 2.9. Công thức cấu tạo các hợp chất 103-122 ...................................................... 40 Hình 3.1. Cấu trúc của celecoxib, Combretastatin A4 và hợp chất lai coxib - combretastatin 47 Hình 3.2. Đánh giá mức độ biểu hiện PGE-2 của các hợp chất 102, 96, 81, 82, 94, Celecoxib ở nồng độ 20 µM trên đại thực bào RAW-264,7 sau 48 giờ xử lý ............... 79 Hình 3.3. Phân tích chu kỳ tế bào của các hợp chất được thử nghiệm bao gồm 102, 96, 81, 82, 94 tại nồng độ 10 µM và Celecoxib (65) tại nồng độ 30 µM trên MCF-7 . ...... 81 Hình 3.4. Hình ảnh tế bào MCF7 được nhuộm Hoechst 33342 dưới tác động của các mẫu nghiên cứu ở các nồng độ khác nhau ..................................................................... 83 Hình 3.5. Tác động của mẫu nghiên cứu đến quá trình apoptosis tế bào thông qua Alexa Fluor® 488 annexin V/Dead Cell Apoptosis Kit. Các mẫu thử được phân tích bằng hệ thống flowcytometry. Trục x thể hiện mức độ nhuộm mầu FITC-Anexin V, trục y thể hiện mức độ nhuộm mầu PI theo đơn vị Log. ............................................... 86 Hình 3.6. Các dạng liên kết hydro của các hợp chất với protein COX-2 (PDB ID: 3LN1) và tubulin (PDB ID: 1Z2B). (A) chất 102 với COX-2; (B) Chất lượng 102 với tubulin; (C) chất 82 với COX-2; (D) Hợp chất 82 với tubulin. .................................... 91 Hình 3.7. Vị trí gắn kết 2D của các hợp chất được thiết kế với protein COX-2 PDB ID: 3LN1) và tubulin (PDB ID: 1Z2B). (A) hợp chất 102 với COX-2; (B) hợp chất 102 với tubulin; (C) hợp chất 82 với COX-2; (D) hợp chất 82 với tubulin ................................ 93 Hinh 3.8. Hình ảnh stereo các mẫu chất ....................................................................... 94
1 MỞ ĐẦU Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một cách vô tổ chức và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mô khác bằng cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc di chuyển đến nhiều vị trí khác nhau (di căn). Theo thống kê của tổ chức Ung thư toàn cầu GLOBOCAN năm 2018 hiện cả nước có hơn 300.000 người sống chung với ung thư, có 164.671 ca mới, 114.871 người tử vong do bệnh này. Toàn cầu hiện có khoảng 23 triệu người mắc, trong đó mỗi năm có hơn 14 triệu người mắc mới và 8 triệu 2 trăm nghìn người tử vong. Tổ chức Y tế thế giới (WHO) xếp Việt Nam nằm trong 50 nước thuộc top 2 của bản đồ ung thư. Hiện nay, các thuốc đang sử dụng thường theo cơ chế tác dụng đơn lẻ, còn nhiều tác dụng phụ và bắt đầu có biểu hiện kháng thuốc, dẫn đến sự cần thiết tiếp tục nghiên cứu phát triển các loại thuốc ung thư mới. Gần đây việc phát triển các thuốc chống ung thư có nhiều đích tác dụng đang là vấn đề thời sự nhờ hiệu quả vượt trội hơn so với một mục tiêu duy nhất [1-2]. Hơn nữa, nghiên cứu lâm sàng cũng chỉ ra, sự kết hợp của nhiều loại thuốc với nhiều các cơ chế tác dụng khác nhau thu được hiệu quả cao cho các bệnh nhân kháng thuốc [3]. Do đó, thiết kế các hợp chất lai kháng ung thư với nhiều hơn một đích tác dụng là một xu hướng mới. Các hợp chất lai có khả năng tác động đồng thời lên nhiều đích tác dụng nhờ trong cấu trúc của chúng có sự kết hợp nhiều phân tử thuốc riêng lẻ hoặc các đặc điểm cấu trúc hóa học của các phân tử thuốc này Trong số các chất gốc có hoạt tính sinh học nổi trội được chú ý, nhóm chất kháng ung thư theo cơ chế ức chế tubulin đặc biệt được quan tâm. Các chất ức chế vi ống như taxol, colchicin, chalcon, combretasatin, phenstatin, podophyllotoxin và vinca alkaloid được coi là các chất gốc tiềm năng và thu được các hợp chất lai cho kết quả đầy hứa hẹn. Ngoài ra, celecoxib là một pyrazol kháng viêm điển hình theo cơ chế COX2 và gần đây cũng được biết đến với một số hoạt tính mới đó là ức chế sự tăng sinh của tế bào ung thư không liên quan với COX2 [4-5]. Do đó, việc thiết kế và tổng hợp các hợp chất lai coxib – combretastatin hướng tới mục tiêu tìm ra một phân tử lai
2 mới có sự tích hợp được hoạt tính nổi trội của hai chất gốc ban đầu. Luận án với tiêu đề “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính kháng viêm, kháng ung thƣ các hợp chất lai coxib – combretastatin” góp phần tìm ra các loại thuốc mới chống ung thư đa đích sinh học.
3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Khái niệm hợp chất lai Những đặc điểm nổi trội của sự kết hợp đa đích tác dụng trong điều trị lâm sàng đối với những bệnh nhân không đáp ứng thuốc dẫn đến các hợp chất lai được quan tâm và nghiên cứu [3]. Sự lai hóa phân tử có thể hiểu theo một nghĩa khái quát là một chiến lược thiết kế các phối tử một cách hợp lý để làm xuất hiện các cấu trúc của chất mẫu hoặc dựa trên sự nhận biết các đơn vị dược lý của các chất mẫu phát huy hoặc bảo tồn nguyên bản dẫn đến các hợp chất lai thu được giữ được những đặc tính tiêu biểu của các phiên bản gốc theo mục tiêu thiết kế ban đầu [6]. Đây là một khái niệm mới trong thiết kế và phát triển thuốc nhằm tạo ra một hợp chất lai mới ái lực và hiệu quả hơn so với các thuốc gốc đơn lẻ. Sự lựa chọn các đối tác lai ghép dựa trên các đặc tính cấu trúc và hoạt tính sinh học của chất gốc. Phân tử lai thu được là sự kết hợp của hai dược chất trong một phân tử duy nhất với mục đích khuếch đại tác dụng của nó thông qua sự tác dụng đồng thời lên các mục tiêu đơn lẻ hoặc đối vận các tác dụng phụ của các chất gốc dẫn đến làm giảm tác dụng phụ của phân tử lai [7-8]. 1.2. Tổng quan về các chất lai chống ung thƣ Sự không đồng nhất của khối u và khả năng kháng thuốc dẫn đến những hạn chế trong điều trị hóa xạ trị, do vậy đòi hỏi các phương pháp tiếp cận mới nhằm kích hoạt nhiều mục tiêu để tăng tính hiệu quả của thuốc điều trị. Chiến lược về các hợp chất lai đã bước đầu đáp ứng được những hạn chế này trên mô hình in vitro và thể hiện qua nhiều công trình nghiên cứu. Nhiều cơ chế tác dụng cũng như các cấu trúc mẫu được sử dụng làm chất gốc. Tuy nhiên có thể phân loại các chất lai dựa trên một số nhóm chất tiêu biểu được liệt kê sau đây: 1.2.1. Các hợp chất lai chống ung thư dựa trên chất ức chế tubulin Các hợp chất ức chế tubulin được quan tâm nhiều trong việc thiết kế và tìm kiếm các hợp chất chống ung thư. Điển hình như combretastatin A-4 (1), colchicine (2), podophyllotoxin (3), chalcon (4), taxol (5), vinca alkaloid (6) (hình 1.1) có nhiều
4 nghiên cứu cũng như ứng dụng trong lâm sàng. Tuy nhiên khi hoạt động độc lập chúng vẫn thể hiện nhiều tác dụng phụ. Do vậy, xoay quanh các cấu trúc của các chất ức chế tubulin này, có rất nhiều chất lai được thiết kế và phát triển hướng tới nhiều hơn một đích tác dụng sinh học vốn có của chất gốc. Hình 1.1. Các chất ức chế tubulin sử dụng trong thuốc lai chống ung thư 1.2.2. Các chất lai chống ung thư dựa trên các hợp chất isatin Isatin (7) là các hợp chất khung indol, bản thân isatin và các dẫn xuất của nó có nhiều đặc tính sinh học như kháng u, kháng khuẩn, chống viêm, giảm đau, chống vi khuẩn [9]. Isatin đã được lai hóa với nhiều các chất khác như uracil [10], triazol [11] và thu được các chất lai uracil – isatin (8) [12], isatin – triazol (9) [12] và những hợp chất lai khác có hoạt tính lai của isatin và chất đối tác (Hình 1.2).
5 Hình 1.2. Isatin và một số hợp chất lai 1.2.3. Các chất lai chống ung thư dựa trên nhóm chất coumarin Coumarin (10) lần đầu tiên được phân lập từ đậu tonka và cỏ ba lá vào năm 1820 [13]. Coumarin biết đến với khả năng chống ung thư, kháng viêm, kháng virus [14]. Một số sản phẩm lai của coumarin như coumarin - pyrazolin (11) [15], coumarin- stilben (12) [16] cũng đã thể hiện mạnh khả năng chống ung thư của hoạt chất coumarin đồng thời thu nhận thêm được hoạt tính của đối tác lai. Hình 1.3. Coumarin và một số hợp chất lai 1.2.4. Các chất lai chống ung thư dựa trên nhóm chất steroid Steroid là các hợp chất hữu cơ có nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp. Một số steroid có nguồn gốc thiên nhiên như hợp chất digitalis, và các tiền chất của một số loại vitamine hay cholesterol [17]. Steroid được biết đến với tác dụng chống viêm giảm đau hiệu quả. Một dạng của steroid đó là estradiol (13), một hormon sinh dục nữ chính, một